下丘脑分泌GH释放激素（GHRH）与生长抑素（SS），调节垂体GH的分泌，GH作用于肝脏等组织合成IGF-1和IGFBP-3，并共同作用于靶器官促进生长和代谢，该轴即称为下丘脑-垂体-IGF1轴或生长轴。下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响。生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小。

生长轴功能障碍的病因分类：

1.下丘脑-垂体先天异常

中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏。如全前脑缺乏或无脑、脑裂、视中隔发育不良、视神经发育不良。面部畸形如单门齿脑中线发育不良、视神经伴透明隔发育不良、唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿伴有下丘脑缺陷和／或垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏。空蝶鞍，为蝶鞍膈缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍变形，垂体变平，多伴有生长激素缺乏。中枢神经系统的先天病变影响下丘脑和垂体组织时，绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF1轴功能障碍导致身材矮小，或下丘脑-垂体多种激素分泌障碍。

2.破坏性病变

见于颅底骨折或出血，其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病，颅内肿瘤特别是颅咽管瘤、神经胶质瘤，脑膜炎，颅内结核，弓形虫病，肉芽肿病，颅内血管瘤等。对颅脑、眼及中耳部放射治疗（如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗）可影响生长轴的激素分泌。放射治疗开始的年龄、单次量、总剂量和每次放疗间隔的时间等对下丘脑-垂体的影响不同，对年龄小者危害更大，放射量达到下丘脑-垂体的总剂量＞1 800~2 000cGy时发生GH轴障碍的发病率较高且发病开始时间较早。剂量＜1 800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高。剂量＞2 400cGy时GH自发分泌减少而刺激后仍可正常反应；剂量＞2 700cGy时GH自发分泌和刺激后均受影响。短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴障碍的危险更大。一般在放射治疗时经常联合化疗，化疗药物在颅内或脊髓腔内注射也是导致生长障碍的部分原因。

3.特发性下丘脑-垂体功能减低（idiopathic growth hormone deficiency，IGHD）

多数患儿下丘脑-垂体功能减低而未能发现明显的病变，此类病变多在下丘脑。常是散发的。有些为出生臀位产，与出生时窒息或产钳助产等造成出生后缺血缺氧有关。

4.遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍

遗传性身材矮小可有多种原因。

GH1基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症（IGHD），IGHD按遗传方式分为Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X 连锁）3型。GH1基因可有完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1~2bp的缺失。GH1纯合或复合杂合变异可导致IGHDⅠA型，呈常染色体隐性遗传临床表现为GH完全缺乏。其中，IGHDⅠA型初期对GH治疗反应良好，但易产生抗体。GH1杂合变异可导致IGHDⅡ型，呈常染色体显性遗传。IGHDⅢ型是由于Xq22的BTK基因变异所致，临床除导致IGHD，还可出现免疫球蛋白缺乏。

遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传，有GH、TSH、ACTH、LH和 FSH缺乏，而PRL多正常或升高。若给予各种激素的释放因子试验，垂体常能有反应，说明病变是在下丘脑。垂体PIT-1转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency，MPHD）。PIT-1基因是 GH、PRL 和β-TSH基因的转录因子，该基因突变引起 GH、PRL和TSH减少，表现为GHD和甲状腺功能减退。

生长激素受体基因缺陷称为GH不敏感症（growth hormone insensitivity，GHI）：由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常，GH不能与之结合，因而不能产生IGF-1，GH不能发挥作用，故称为GH不敏感。Laron综合征（Laron syndrome）是由于GHR纯合或复合杂合变异所致，呈常染色体隐性遗传，临床表现为严重生长障碍，常伴有低血糖发生。血中GH浓度增高，而IGF-1非常低，对外源性GH无反应，不能促进生长。本症可用IGF-1治疗。非洲俾格米（Pygmy）侏儒见于中非、中南亚及大西洋一带俾格米族人群中，为IGF-1受体缺陷，属常染色体隐性遗传。患者血清中GH正常或增高，但 IGF-1减少，IGF-2正常，外源性 GH不能改善生长。

5.精神性生长障碍

曾称为精神剥夺性侏儒。由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等，引起下丘脑-垂体生长激素的分泌减低，导致生长减慢。若能改变环境，心情舒畅，GH的分泌可以恢复正常，生长亦随之改善。

1.骨龄

X线腕骨片测骨龄，通常落后于年龄2岁以上。

2.GH激发试验

生理状态下，GH呈脉冲式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，有明显个体差异，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此，对疑诊患儿必须进行GH刺激试验，以判断其垂体分泌GH的功能。

经典的GH刺激试验包括生理性刺激试验（睡眠试验、运动试验）和药物刺激试验。生理性刺激试验要求一定的条件和设备：睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的第三期或第四期采血测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到规定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。因此，生理性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。GH药物激发试验是借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作用机制随药物而不同，GH分泌峰值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试验前30分钟放好留置针头，在上午8~10时进行试验。胰岛素试验，用0.075~0.1U／kg胰岛素静脉推入；精氨酸试验，用10%的精氨酸以0.5g／kg（最大量30g）于30分钟内注入静脉；左旋多巴试验，以10mg／kg顿服或可乐定试验：0.15mg／m²顿服。用药前及后30、60、90和120分钟取血测 GH，峰值≥10μg／L为正常。两种药物刺激试验的GH峰值均＜10μg／L 为生长激素缺乏，其中介于5~10μg／L 为部分缺乏，＜5μg／L 为完全缺乏。

但这种标准是人为制定的，有时并不能完全反映真正的病情。约有4%生长正常的儿童可能出现不正常反应。此外，GH激发试验影响因素众多。激发试验采用的药物、GH的检测方法以及患儿的性发育状态等均可影响GH激发试验的结果。应用不同的药物激发，出现峰值的时间以及峰值的大小不同；不同实验室采用不同的检测方法和试剂，诊断阈值亦不相同。有学者提出，青春发育期前的儿童在GH激发试验前，应进行性激素预激，但对此尚未能形成共识。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，方可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。

如GH刺激试验正常而临床仍怀疑为GH轴障碍时，可于夜间睡眠中每15或20分钟测定（12~24小时）GH分泌节律，如较正常儿童分泌峰减少并峰值减低，可考虑为生长激素神经分泌功能障碍（GHND）。如有GHRH可用于刺激试验，若GH反应正常，说明病变部位是在下丘脑。但该方法烦琐，采血次数多，不易为患者接受。

3.IGF-1和IGFBP-3

IGF-1和 IGFBP-3均为检测GH-IGF轴功能的指标。两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血液循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出生时的水平非常低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著，以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平变动与其相似，但变化较小。目前认为IGF-1、IGFBP-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症筛查检测，但该指标亦有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受多种因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能等，故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。IGF-1水平降低，可考虑GHD可能，但IGF-1水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP-3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助，但对3岁以上矮身材儿童诊断意义不大。

另外，IGF-1测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童GH激发试验中GH峰值正常，而IGF-1低下，但在注射外源性GH后，IGF-1升高，生长速率加快，提示患儿生长激素分子有变异；如IGF-1不升高，生长不加速，则提示可能系生长激素受体缺陷。

4.其他内分泌检查

生长激素缺乏症诊断一旦确立，应检查下丘脑-垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定TSH、T₄或促甲状腺素释放激素（TRH）刺激试验和促性腺激素释放激素（GnRH）刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。用胰岛素、TRH、LHRH联合测定，可以同时了解垂体的多种功能。

5.染色体核型分析

对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染色体核型分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征。

6.头颅MRI检查

已确诊为生长激素缺乏症的患儿，需行头颅MRI检查，以了解下丘脑-垂体有无发育异常或器质性病变，尤其对检测颅内肿瘤有重要意义。

7.基因检测

随着二代测序及全基因组外显子测序等技术的临床应用，基因检测在矮身材的诊断过程中的作用日益重要。可进行与腺垂体发育缺陷相关的基因（HESX1、LHX3、LHX4、PROP1、POU1F1 等）和与GH-IGF-1轴缺陷相关的基因（GH1、GHR、IGF1、IGFR、STAT5b、IGF-ALS 等）分析。

基因重组人生长激素（rhGH）替代治疗已被广泛应用于生长激素缺乏症，目前大都采用0.1U／（kg·d），每晚临睡前皮下注射一次（或每周总剂量分6~7次注射）的方案。GHD早期开始rhGH诊疗效果较好，治疗后生长速度明显增加，第1年约增10~12cm。之后生长速率可有减慢。治疗过程中可根据生长速率、青春发育状况及IGF-1水平等调整剂量，但最大量不宜超过0.2U／（kg·d）。促生长治疗应持续至骨骺闭合为止。通常在患者达成年身高后需再行生长激素分泌状况评估（多种垂体激素缺乏者除外），如仍存在生长激素缺乏，应转至成人内分泌科随访，并给予小剂量生长激素替代以维持心血管及代谢功能。

应用rhGH治疗的患儿应定期在儿科内分泌门诊监测治疗的有效性和安全性。每3个月监测身高、体重、性发育状态、生长速率、身高SDS等生长发育指标，甲状腺功能以及血糖、胰岛素等糖代谢指标，每年监测骨龄，必要时监测肝肾功能、肾上腺皮质功能等。rhGH治疗前应测甲状腺功能，若存在甲状腺功能低下，需及时给予左甲状腺素治疗，待甲状腺功能正常后，才开始rhGH治疗；治疗后前3个月应每月监测甲状腺功能，及时发现异常并在必要时补充甲状腺素。

rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3%。目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性高颅压、对糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道。rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损。但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。绝大多数患者在rhGH治疗中血糖维持在正常范围。因此，在rhGH治疗前及治疗过程中均需定期检查空腹血糖、胰岛素水平，必要时行OGTT试验，排除糖尿病及糖代谢异常。目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生、复发的危险性或导致糖尿病的发生，但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者建议不用rhGH治疗。rhGH治疗前应常规行头颅MRI检查，以排除颅内肿瘤。考虑合并多种垂体激素缺乏者，治疗过程中还需注意监测肾上腺皮质功能。多发垂体功能缺乏如有TSH缺乏产生甲状腺功能减退应给予L-甲状腺素替代治疗。如有ACTH的分泌不足，在无明显肾上腺皮质功能不全症状时一般不用糖皮质激素治疗，如果必须用亦需最小量，防止糖皮质激素拮抗GH的作用。

同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿，骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可用睾酮；女性可用雌激素，由小剂量开始，根据病情进行剂量调整。