流行病学

葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma，UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤。UM可起源于眼球壁的中层葡萄膜（虹膜、睫状体和脉络膜）但其中超过90%的是脉络膜肿瘤［1］。尽管从构成比看眼部黑色素瘤仅占全部黑色素瘤的5%，但它是继皮肤黑色素瘤之后的第二大常见的黑色素瘤［2］。

文献报道UM的发病率为4.3/100万~10.9/100万。美国国立卫生研究所（NIH）所属SEER指出：UM总体平均发病率为4.3/100万，男性（4.9/100万）高于女性（3.7/100万）［3］。据Kivela估计［4］ ，全世界每年有6679~7095例UM新发病例。UM更多地发生于浅肤色的人群中。有研究报道UM发病率分别为（每百万人）：黑种人为0.31，亚洲人为0.38，西班牙人为1.67，非西班牙白种人为6.02［5］。UM在中国人中的发病率目前尚无统计数据。

生物学行为特点

UM与皮肤黑色素瘤在临床特征和生物学行为方面迥然不同［6］。例如，UM主要经血行转移，不同于皮肤黑色素瘤普遍经淋巴管转移。大约一半的UM患者最终发生血行转移，肝脏转移最为常见。发生转移的患者如不治疗大多在短期内（6~8个月）死亡［7］。COMS（眼黑色素瘤协作研究：由北美43个临床眼科中心参与的一项多中心研究）的大样本数据显示：确诊为转移的UM患者中位生存期仅为3.6个月，5年累计生存率仅为1%［8］。

UM较多见的细胞遗传学异常表现为部分染色体缺失或获得，如3号染色体单体缺失，8号染色体获得等［9，10］，UM典型的分子异常是GNAQ/11突变［11-13］，但很少有BRAF和NRAS突变，而皮肤黑色素瘤中最为突出的分子异常是BRAF、CKIT和NRAS突变［14，15］。

诊断与分期

综合运用间接眼底镜、超声、MRI可以对UM做出准确率较高的临床诊断。COMS报道UM临床诊断的准确率高于99%［16］。COMS根据肿瘤的最大基底直径和高度将UM分为小型、中型和大型（图1）［17，18］。

图1　COMS的UM分类标准［18］

1990年12月，中型肿瘤高度标准由3mm降为2.5mm

AJCC（第7版）后部UM的分期详见表1和表2。以AJCCⅠ期UM为基准，Ⅱ期患者转移/死亡率是Ⅰ期的3倍，Ⅲ期是Ⅰ期的9~10倍，Ⅳ期更甚［19-21］。

表1　AJCC（第7版）后部葡萄膜黑色素瘤原发肿瘤大小分类［19］

续表

表2　AJCC（第7版）后部葡萄膜黑色素瘤分期［19］

预后指标

在UM肿瘤组织中检测单体型染色体3和通过基因表达谱（GEP）对肿瘤分型，已经成为国际上较为公认的评价UM预后的方法。

细胞遗传学检测：50%的具有单倍体型染色体3的患者将会在3年内死亡。具有二倍体型染色体3的患者如果伴有染色体8q扩增则预后会很差［9，10］。

分子遗传学检测：GEP分析可以辨别出两类在转移潜能方面显著不同的肿瘤。1类细胞很少发生转移（<5%），2类细胞却有超过90%的转移风险［22-24］。

对于具有高转移风险的患者，需要进行密切的全身查体，以期早期发现微小的转移灶，争取局部切除的机会，甚或可以加入新药的临床试验。对于具有低转移风险的患者，则无需过度频繁体检，从而可以提高患者的生活质量。

治疗

1. 眼局部治疗

COMS研究结果表明：中型UM患者随机接受敷贴放射治疗或眼球摘除，其生存率并没有显著不同，非校正5年生存率分别为81%和82%，并且经组织病理学证实分别有11%和9%的黑色素瘤发生转移［25］。该研究奠定了UM眼局部治疗的重要依据。据此可根据肿瘤大小及部位来选择治疗方法，在不影响生存率的前提下尽量保存眼球甚或有用视力。

（1） 巩膜表面敷贴器放射治疗

国外大多数眼科中心的首选疗法，这属于一种近距离放疗，具体方法是在局部巩膜表面放置一个含125I或106Ru放射性粒子的金属盘。建议小型和中型肿瘤采用敷贴放射治疗。

（2） 眼球摘除

肿瘤局限于眼球内时可考虑采用。建议大型肿瘤、疼痛无视力的或无光感的眼球采用眼球摘除。

（3） 眶内容剜除术

适宜于较大范围的肿瘤穿出眼球扩散至眼眶的病例。

（4） 其他治疗

包括质子束放疗、立体定向放疗、肿瘤局部切除术等。

2. 全身治疗

目前尚无大型随机对照临床研究结果能够证实可以延长转移性UM的总生存期。化学治疗、肝动脉化疗栓塞、免疫治疗、免疫靶向治疗、个体化分子靶向治疗已经对发生转移的UM进行了尝试，但大多数报道为非随机无对照的小样本研究或Ⅰ、Ⅱ期临床试验［26，27］。发生转移的UM患者亟需新的更为有效的治疗方法。入组临床试验是目前治疗转移性UM的首选。

（1） MEK抑制剂

基于UM中较为普遍的GNAQ/11突变以及其直接导致的MAPK通路激活，MEK抑制剂治疗UM被认为很有希望并引起广泛关注。2014年Carvajal等报道一项随机、开放的多中心（美国和加拿大共15个临床肿瘤中心）Ⅱ期临床试验在120例转移的UM患者中比较了Selumetinib（司美替尼）与Dacarbazine（达卡巴嗪）的治疗效果。结果显示：中位PFS在Dacarbazine组为7周，在Selumetinib组为15.9周。中位OS在Dacarbazine组为9.1个月，在Selumetinib组为11.8个月。Dacarbazine组无客观反应，Selumetinib组客观反应率为49%。结论是：Selumetinib与Dacarbazine相比，在提高PFS和反应率方面有一定的作用，但并没有提高OS［28］。进一步评价Selumetinib联合Dacarbazine治疗转移UM的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验正在进行中［29］。

（2） Ipilimumab

2015年DeCOG报道的多中心Ⅱ期临床试验中，转移UM患者以3mg/kg剂量服用4周期Ipilimumab后，中位OS为6.8个月 （95% CI：3.7~8.1），中位PFS为2.8 个月 （95% CI：2.5~2.9）。结论是：Ipilimumab对于转移UM的临床疗效非常有限［30］。

（3） PD-1

目前临床试验尚在进行中，结果值得期待。

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