英文名称 ：chronic granulomatous disease

慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，CGD)是少见的原发性吞噬细胞免疫缺陷病，发病率1/(200 000～250 000)。由于NADPH氧化酶缺陷，患者于儿童早期发生反复致命的细菌和真菌感染，在慢性炎症部位形成肉芽肿。

(1)呼吸暴发和NADPH氧化酶:

中性粒细胞通过呼吸暴发参与非特异杀菌过程，呼吸暴发特征为氧消耗增加和产生过氧阴离子。活化的NADPH氧化酶是参与呼吸暴发的关键酶，作用是在生理刺激下将电子由NADPH传递给氧产生过氧阴离子。NADPH氧化酶由数个蛋白亚单位组成，膜亚单位gp91phox(CYBB)和p22phox(CYBA)组成细胞色素b558，胞浆亚单位包括 p47phox(NCF1)、p67phox (NCF2)、p40phox(NCF4)。NADPH氧化酶的活化是一个复杂的过程，包括多个信号转导事件。在未活化状态，胞浆亚单位通过精确的相互结合在一起。活化后胞浆亚单位作为一个整体转移到浆膜，与细胞色素的亲水区相关联。Rac的活化对NADPH氧化酶的活化亦是至关重要的。细胞色素的NADPH结合位点位于胞浆一侧，NADPH被氧化为NADP⁺，电子沿着还原势能梯度被传递给FAD，然后很可能传递给两个不同的亚铁血红素(heme)组。在空泡内或膜的细胞外侧，氧接受电子被转换为过氧阴离子。

gp91phox是有570个氨基酸的蛋白质，N端对应CYBB基因的5'端，N端包括亚铁血红素(heme)组，碳水化合物糖基化位点和电子传递通道，是疏水性的，由4～6个跨膜α螺旋组成。一个黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合蛋白对于NADPH氧化酶活性是必要的，推测黄素-蛋白结合NADPH，将电子传递到细胞色素，提供还原能量。细胞色素结合heme和FAD为2∶1，heme等电点是热动性的，使之成为电子传递的中间体。2个heme与4个重要的组氨酸残基有关(heme组1:101～209，heme组2:115～222)。N端有花生四烯酸-活化的H⁺通道，补偿膜电位的去极化，避免细胞内pH迅速下降。组氨酸-115对H⁺传导是必要的，而且与 heme之一结合。heme插入gp91phox有助于稳定二聚体。gp91phoxC端结合NADPH和FAD，作为远端电子传递，还包括20个氨基酸(484～504)，是NADPH的结合位点。

p22phox由195个氨基酸组成，未被糖基化，不同于gp91phox的髓系表达，mRNA表达于多种细胞。gp91phox糖基化依赖于与p22phox的相互作用，而且对细胞色素二聚体的稳定起重要作用。p47phox是有390个氨基酸的高碱性蛋白质，有一个富含精氨酸和丝氨酸的C端，是重要的磷酸化位点。p47phox通过调节的序惯的方式在多个位点被磷酸化。P67phox含526个氨基酸，略酸性。二者均有与src相关酪氨酸激酶的非代谢区(SH3)相似的2个片断结构，与富含精氨酸的目标结合。

(2)分子基础:

CYBB基因突变引起X-连锁隐性CGD(X-linked recessive CGD，XLR-CGD)，占所有CGD患者的65%。此外，至少有三种常染色体隐性遗传CGD(autosomal recessive CGD，AR-CGD)已被认识，按频率排列为:NCF1(p47phox)(33%);NCF2 (p67phox)(5%);CYBA(p22phox)(5%)。根据蛋白表达完全缺失(0)、减少(－)或正常水平的缺陷蛋白(+)，又可分为不同亚型，如 X91^0，－，+，A22^0，+，A47⁰，A67^0，－，+。

CYBB、CYBA、NCF2基因突变包括各种突变类型，如错义突变、无义突变、拼接区突变、插入、缺失，分布于所有外显子和外显子与内含子的交界处，无建立者效应。CYBB还包括缺失/插入，全外显子缺失及X染色体连续缺失。CYBB启动子区的错义突变导致嗜酸粒细胞呼吸暴发正常，中性粒细胞呼吸暴发缺陷。完全传递，有体细胞嵌合病例报道。携带者母亲若偏移重可有临床表现，亦有体细胞嵌合病例报道。X染色体连续缺失若累及XK基因可出现McLeod血液表型，禁忌输注普通血。CYBA可出现全外显子缺失。NCF2可出现1～58位氨基酸的缺失。93%的NCF1患者具有相同的突变，为外显子2起始部位的GTGT重复序列的GT缺失，使阅读框偏移，导致蛋白合成在第51位氨基酸处提前中止。如此高的GT缺失出现率与NCF1基因与两个假基因重组事件有关，假基因在GTGT重复序列处缺失GT，与野生型具有99%的一致性。有十余例^△GT/非^△GT及非^△GT/非^△GT NCF1患儿，所有患者p47phox蛋白表达缺失。

男性多见，男女比例6∶1。85% X-CGD患者5岁前获得诊断，5%患者20岁时，1%患者30岁时获得诊断。AR-CGD患者诊断年龄20岁前各个年龄段较平均，各占1/4患者。

（1）吞噬细胞呼吸暴发:

经典筛查筛查方法为四唑氮蓝(NBT)还原试验。NBT是一种黄白色染料，可被超氧阴离子还原为蓝黑色、不溶水的化合物。当低水平的氧化物产生时，随时间的推移，试验也可能变为阳性，因此NBT试验阳性不能除外CGD。过氧化物产生的定量方法包括高铁细胞色素C还原方法和化学发光或荧光探针方法，前者检测细胞外的过氧化物，不能区分X-CGD与AR-CGD。二氢罗丹明(DHR)123流式细胞分析方法较NBT还原方法更精确，DHR123被过氧化氢氧化时增强了荧光，因此检测细胞内氧化剂的产生。大部分X-CGD无DHR移位。p47phox-AR-CGD中度DHR移位，直方图基底宽。若母亲有明显的双峰，可考虑X-CGD诊断。高铁细胞色素C还原方法和DHR123流式细胞方法结果偶尔不一致，可能与二者检测的终产物不同有关。

（2）蛋白表达:

用Western blot免疫印迹方法或流式细胞分析方法可检测 gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox蛋白表达。用Western blot方法检测gp91phox和p22phox，由于分子间作用，二者可相互影响。若蛋白表达减低(p67phox)或正常表达的缺陷(p22phox、p67phox)蛋白，需结合基因突变分析来确诊。P47phox表达缺失可诊断所有p47phox-ARCGD患者。

（3）基因突变分析:

可明确诊断各类型XGD。可用基因扫描方法筛查NCF1最常见的^ΔGT突变，非^ΔGT突变需用基因特异的RT-PCR方法，必要时需基因组特异PCR方法来验证。

针对急性期易感病原进行相应治疗。空腔脏器梗阻对全身激素治疗敏感。复方磺胺甲唑(每日30mg/kg，qd或bid)口服预防革兰阴性菌感染。若有过敏反应，可考虑单独应用甲氧苄啶或双氯青霉素;伊曲康唑(≥13岁，＞50kg，200mg/d;＜13岁，＜50kg，100mg/d，qd)口服预防曲霉菌感染;γ干扰素(每次50μg/m²，3次/周)皮下注射预防感染。

粒细胞输注可应用于有危及生命感染，抗微生物治疗和外科治疗无效患者，副作用可有发热，由于白细胞凝集素出现导致丢失过快，少见肺白细胞淤滞。应与两性霉素B间隔数小时。

若考虑移植，需考虑同种免疫可能。鉴于移植相关的患病率和死亡率，若患者预防无效有反复严重感染及有HLA配型相合的正常同胞，可考虑移植。移植前感染应获得良好控制。有报道部分控制感染亦不影响移植效果。患者禁忌接种卡介苗。有可疑家族史者，新生儿暂缓接种BCG，待排除CGD后再考虑接种。