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已收藏严重先天性中性粒细胞减少症(severe congenital neutrapenia，SCN)是指生后即出现，持续存在的严重中性粒细胞减少(＜500/μl)。SCN是异质性骨髓衰竭综合征，由于髓系成熟障碍，粒细胞发育停滞于早幼髓细胞阶段。ELANE、GFI1、HAX1、G6PC3突变分别引起1～4型SCN。目前认为属于前白血病综合征。
(1)概述:
中性粒细胞形成人体第一道防线，在炎症过程中，中性粒细胞由血循环移入感染部位，通过吞噬、脱颗粒、呼吸暴发活化等活动在吞噬泡内杀灭微生物。活化的中性粒细胞形成的杀菌颗粒中的染色质、DNA、蛋白形成细胞外的纤维性的捕捉网可协助杀菌和限制细菌播散。中性粒细胞严重减少导致危及生命的细菌感染。
(2) 分子基础
50%常染色体显性 SCN由ELANE(以前称为ELA2)突变引起，ELANE编码中性粒细胞弹性蛋白酶，有50余种不同突变(包括前结构域和启动子区)，基因型和表型无明确相关性，除了G185R突变，具有该突变患者中性粒细胞接近零，对G-CSF治疗抵抗，易发展为白血病。15例SCN患者发现有G6PC3突变。ELANE和G6PC3突变与内质网应激信号增强有关。少部分常染色体隐性SCN为HAX1突变所致，其中72%为W44X，线粒体蛋白HAX1缺陷引起髓系前体细胞与线粒体膜势能消散有关的不成熟凋亡。2例常染色体显性SCN由GFI1突变引起，转录抑制子GFI1导致缺陷的中性粒细胞产生。
生后即出现的持续存在的循环中性粒细胞缺乏，绝对计数＜500/μl。GFI1突变者可有单核细胞增多。骨髓细胞学分析显示缺乏成熟中性粒细胞，中性粒细胞发育停滞于早幼粒细胞阶段，早幼粒细胞可有胞浆空泡化和嗜天青颗粒异常。中性粒细胞移动和杀菌功能缺陷，凋亡增加。基因突变分析ELANE和HAX1，若未发现异常，根据家族史及临床特征，考虑其他突变可能。G-CSFR突变分析及用细胞遗传学方法监测染色体核型如7号染色体单体型。
G-CSF是最有效的治疗方法，通常5～20μg/(kg·d)剂量可使中性粒细胞绝对计数达1000/μl以上，剂量可高达120μg/(kg·d)，可能需要多次皮下注射或静脉输注，剂量可低至0.01μg/kg/d。皮下注射后会有骨/肌肉痛和脾大，其他副作用少见如血小板减少，注射部位反应，皮疹，肝大，关节痛，骨质疏松，皮肤血管炎，血尿/蛋白尿，秃头，原先存在的皮肤病加重(鱼鳞病)等。注射前4～10周每周监测中性粒细胞绝对计数，剂量稳定后每月监测。应注射后18小时取血，若注射间隔时间长，于下次注射前取血，监测谷值。
激素促进中性粒细胞离开骨髓进入血循环，但不增加骨髓新中性粒细胞产生，且可降低其他白细胞数目，增加感染风险。通常情况下对SCN患者无效，除非对其他治疗无效的极少数患者可考虑采用。白细胞输注很少应用，通常用于有严重危及生命感染患者。
注意口腔卫生。定期口腔科检查。推荐应用抗微生物漱口水。SCN患者具有完善的适应性免疫系统可产生正常抗体，可根据标准疫苗程序接种所有常规疫苗。
应用G-CSF前常规查CSF3R体细胞突变。每年行骨髓形态学，细胞遗传学和CSF3R(G-CSFR)检测，对有恶性转变的高危患者加强监测。需要高于平均剂量的G-CSF但中性粒细胞反应低下是恶性转变的高危因素。急性髓系白血病最常见，但急性淋巴系白血病、慢性单核细胞白血病、双表型白血病亦有报道。难治患者，或出现血液恶性病，干细胞移植是治愈方法。
