英文名称 ：connective tissue disease-associated interstitial lung disease

结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是一组自身免疫性、累及全身结缔组织的多系统疾病。间质性肺病（ILD）是CTD常见肺部并发症。结缔组织病相关肺间质病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）可见于多种CTD，如系统性硬化症（SSc）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）和系统性红斑狼疮（SLE）等，患病率为3%~70%，且不同CTD的ILD可在临床表现、影像学和病理特征上表现为不同类型，呈现各自不同的发展与转归。肺部表现可与全身疾病同时或先后出现，肺损伤的程度和活动性可以与其他脏器受累不平行，当肺部表现为首发症状时容易误诊。部分ILD可进展为肺间质纤维化，使肺功能受损。CTD-ILD的诊断较为复杂，有时即使已确诊CTD的患者，如出现呼吸系统症状，仍需除外肺部感染和肺水肿等其他呼吸系统疾病才能诊断为CTD-ILD。病情评估需要包括风湿科、呼吸科、放射科、病理科等多个专业的医务人员共同参与，治疗方案的选择个体化差异大。

CTD病因不完全清楚，可能与遗传、感染等有关。其共同发病机制为免疫功能紊乱，免疫复合物沉积于病变部位，通过补体激活导致细胞溶解、抗体依赖细胞介导细胞毒性及致敏淋巴细胞等途径，引起小血管炎和肺损伤。肺部病理改变主要表现为间质炎症和纤维化、血管炎、微血管栓塞、肺泡渗出、肺泡出血和肉芽肿形成等。原发CTD种类不同，病变部位不完全相同。RA以细支气管末梢部位肺间质改变明显；SLE和PM/DM以肺泡间隔炎多见；而结节性多动脉炎则主要累及支气管周围间质。肺部渗出反应的强弱与血管炎程度有关，SLE和PM肺部渗出反应较强，而DM和SSc渗出反应较弱。RA、SS和PM/DM可形成肺部肉芽肿。硬皮病、SLE和混合型结缔组织病是引起肺动脉高压最常见的CTD，抗RNP抗体阳性者更易合并肺动脉高压。显微镜下多血管炎和SLE肺泡出血多见。

CTD-ILD的治疗目标是CTD与ILD的双重达标，延缓患者临床恶化时间，延长生存期，提高生活质量。治疗原则为早期规范个体化治疗。治疗方案的选择应综合考虑CTD活动度、ILD严重程度和进展倾向，决定免疫抑制治疗及抗纤维化治疗的权重和主次关系。

CTD治疗达标：各CTD整体活动度评分达完全缓解或低疾病活动度状态。

ILD治疗达标：可逆性病变目标包括无干咳，无活动后呼吸困难，胸部HRCT活动性病变完全消失或仅遗留少许纤维化病灶，肺功能FVC占预计值百分比恢复至≥70%。不可逆性病变目标包括原有ILD相关症状无加重，胸部HRCT原有不可逆病变范围不扩大，FVC占预计值百分比恶化<10%/年。

针对CTD的免疫抑制治疗，对改善和稳定ILD的病情至关重要。根据CTD的病情是否活动、ILD病变是否可逆或进展及肺功能是否达标来确定治疗方案：①CTD活动而ILD进展时，通常需要积极的诱导缓解治疗，即大剂量糖皮质激素和环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等作用较强的免疫抑制剂，对CTD病程短、ILD进展迅速的患者，甚至可考虑甲泼尼龙冲击治疗，疗效不佳者还可考虑利妥昔单抗；②CTD活动而ILD已达标时，应兼顾CTD其他受累系统的病情，由风湿科医师决定，通常需要适度的诱导巩固缓解治疗，即中至大剂量糖皮质激素，免疫抑制剂可考虑作用较强的药物；③CTD缓解而ILD未达标时，通常在CTD维持缓解治疗的基础上加强针对ILD的治疗（如联合新型抗纤维化药物治疗），如果ILD的影像学特征显示病情可逆，但肺功能仍未改善或进展，需重新评估CTD活动的可能性，并由风湿科和呼吸科医师共同讨论制定个体化治疗方案；④CTD缓解且ILD已达标时，通常仅需维持缓解治疗，即小剂量糖皮质激素和吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等免疫抑制剂或羟氯喹。

目前对进入肺纤维化阶段的CTD-ILD，尚缺乏确切有效的抗纤维化药物。近年来，以吡非尼酮为代表的新型小分子抗纤维化药物治疗特发性肺纤维化（IPF）可以延缓肺功能恶化，延长无疾病进展生存期。目前已有个案报道和队列研究显示，应用吡非尼酮有可能改善SSc相关ILD患者的肺功能，还可能改善临床无肌病皮肌炎伴亚急性间质性肺炎的生存期，耐受性和安全性良好。尼达尼布在硬皮病动物模型中被证实存在抗纤维化作用，其在SSc相关ILD的临床研究发现，尼达尼布减缓SSc-ILD患者FVC年下降率，较对照组改善40.95ml/年（95%CI 2.88~79.02，P=0.035）。在应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗CTD-ILD的同时，可考虑适时试用抗纤维化治疗，以期最大限度地维护肺功能。

CTD-ILD预后不一，部分患者可通过积极免疫抑制治疗，使得ILD影像学改变完全逆转甚至消失；部分患者ILD病变无法逆转，但可长期维持稳定；还有部分患者虽经积极治疗，ILD病变仍持续进展，最终发展为终末期呼吸衰竭。