英文名称 ：idiopathic pulmonary fibrosis

中文别名 ：特发性肺（间质）纤维化

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是原因不明的慢性进行性致纤维化间质性肺炎，主要见于中老年男性，局限于肺，临床上呈渐进性呼吸困难和肺功能恶化，组织病理学和胸部HRCT表现为特征性的寻常型间质性肺炎（UIP）。

近年来关于IPF发病机制研究，最重要的进展是从“慢性炎症驱动说”转向“肺泡上皮细胞微损伤说”（图1）。易感者和老年人肺泡上皮细胞（AECs）因反复微损伤发生凋亡，引发血管外凝血、免疫系统、成纤维细胞和其他细胞激活等一系列创伤-修复反应，而ACEs在原始刺激消失后仍持续激活，局部成纤维细胞迁移和增殖，循环成纤维细胞朝向损伤部位聚集和分化，形成UIP组织学上特征性标志的“肌成纤维细胞灶”，并分泌大量细胞外基质（ECM），后者沉积到间质和肺泡腔，致使肺结构进行性破坏和功能丧失。此种病理级联反应涉及细胞与细胞、细胞与基质之间相互作用，有许多生化介质的参与和调节，其中转化生长因子β（TGF-β）参与多个环节与过程，在IPF形成中是关键性细胞因子。

图1 特发性肺纤维化发病机制模式

注：MUC58.黏蛋白基因；TOLLIP.TOLL样受体基因；SpC.表面活性蛋白 C基因；TERT.端粒酶基因；CTGF.结缔组织生长因子；FⅩa.Ⅹa因子；HGF.肝细胞生长因子；IFN-γ.γ-干扰素；PDGF.血小板生长因子；PGE2.前列腺素 E2；TGF-β.转化生长因子 β；Th.辅助性T细胞；VEGF.血管内皮生长因子。

致ACEs损伤的危险因素包括吸烟、病毒感染、空气污染、职业暴露、微吸入、老年化等。IPF易感性与某些基因变异/突变和转录改变有关，已经发现IPF风险基因变异/突变10余种，主要黏蛋白基因MUC5B、肺表面活性蛋白C和A（SPC和SPA）基因、端粒酶基因（TERT、TERC）等。

IPF在全球均有发生。患病率和年发病率分别为（0.5~27.9）/10万和（0.22~8.8）/10万。中国大陆尚无IPF的流行病学数据。1999—2009年间怀疑间质性肺疾病（ILD）接受外科肺活检共 418例，病理诊断 IPF有 61例，占总病例数的14.8%和病理诊断ILD的35.4%。中国台湾地区1997—2007年根据医保记录回顾性研究提示，IPF年发病率为（0.9~1.6）/10万，患病率自2000—2007年增加超过2倍，中位生存期按广义和狭义（有CT和活检）定义分别为0.9年和0.7年，死因序位仅次于癌症。

IPF的病理改变表现为UIP。IPF炎症轻微，若有大量炎症细胞聚集，则需要考虑其他诊断。UIP虽然是IPF的病理特征，但两者不是同义词，风湿病肺、石棉沉着病和药物性肺病后期病理改变亦呈现UIP。

（一）血液检查

晚期患者血液红细胞和血细胞比容增加。多数患者血沉增高，10%~20%患者循环抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）低滴度阳性。

（二）高分辨率CT（HRCT）

是诊断IPF的必备检查。技术上要求尽快速度扫描以减少呼吸运动对图像的影响，于深吸气末和深呼气仰卧位各采集1次图像，薄层重建（≤1.5mm）。根据HRCT表现分为4型（表1），以界定IPF的影像学诊断术语及其标准。

（三）肺功能测定

IPF的特征性肺功能改变是肺容量减少，用力肺活量（FVC）降低，弥散量（DL_CO）降低，肺泡-动脉氧分压差（P_A-aO₂）增宽，肺顺应性降低，心肺运动试验异常。弥散量降低和P_A-aO₂增宽是 IPF的早期异常。定期、连续用力肺活量（forced vital capacity，FVC）监测，其下降趋势对预测死亡优于其他肺功能参数。FVC下降10%或DL_CO下降15%为有意义；在6分钟步行试验氧饱和度低于88%和IPF合并肺气肿的患者连续DL_CO监测较FVC更敏感；6分钟步行试验对预测肺动脉高压和肺移植时间有参考价值。

表1 UIP的HRCT诊断标准

注：^a病变空间分布存在多样，偶呈弥漫性分布，亦可两肺病变不对称；^b合并其他CT表现：轻微磨玻璃影，网格影及肺骨化。

（四）外科活检、支气管镜检查和组织病理学诊断

与过去主张不同，现在仅在HRCT上UIP不确定时才推荐外科肺活检，或考虑BAL和TBLB。

依据组织病理学所见，并保持HRCT分型一致，分为4型：①UIP型：显示致密纤维化伴肺结构扭曲，纤维化主要位于胸膜下或间隔旁，肺实质受纤维化累及而呈斑片状，成纤维细胞灶，无其他疾病的病理特征；②可能UIP型：具有UIP型的某些特征，但不满足UIP/IPF确诊的全部特征；③不确定型：纤维化伴或不伴结构扭曲，其特征更符合其他非UIP间质病或继发于其他原因的UIP，或者虽然具有UIF型的某些特征，但有提示“其他诊断”的特征；④其他诊断：可见其他肺间质病的特征（如没有肌成纤维细胞灶或疏松纤维化），或具有其他疾病的组织学特征。

（一）药物治疗

1.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcystenine，NAC）

NAC 作为抗氧化剂治疗IPF有争议，但有荟萃分析显示NAC治疗减缓FVC和DL_CO的下降，疾病进展趋缓。NAC可以雾化吸入给药，还可以与抗纤维化药物联合使用。曾经广泛使用NAC、泼尼松和硫唑嘌呤三联治疗IPF，已证明该方案无益，甚至有害。糖皮质激素亦被确定无效，但在急性加重和某些难以控制的症状如顽固性咳嗽，激素仍是经验性治疗的可选药物。

2.吡非尼酮（pirfenidone）

吡非尼酮抑制 TGF-β生成及其下游信号，抑制胶原合成和成纤维增殖。吡非尼酮治疗IPF的疗效体现在FVC下降减缓，全因死亡率和IPF相关死亡率降低。长期服用吡非尼酮患者的问卷调查显示，1年内停药数达37.4%，停药原因以不良反应最常见（41.4%），其次是死亡（32.3%）。治疗2年患者FVC改善率较小，但无恶化，提示吡非尼酮治疗可以维持FVC长期稳定。不良反应多为消化道症状、肝功能损害、皮疹和光敏反应等，发生率及其严重程度报道不一。国产吡非尼酮为胶囊，每粒100mg，推荐用法为成人初始剂量200mg/次、3次/d，餐后服用，希望能在2周内通过每次增加200mg，最终维持在每次600mg/次、3次/d。美国和欧盟吡非尼酮制剂为267mg/胶囊，推荐用法为第1~7天1粒/次、3次/d（801mg/d），第 8~14 天 2 粒/次、3 次/d（1 602mg/d），第15天以后 3粒/次、3次/d（2 403mg/d）。

3.尼达尼布（nintedanib）

本品是酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板源生长因子受体，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的增殖、迁移和转化，并有一定的抗炎作用。临床试验证明，其可延缓IPF患者的FVC下降。尼达尼布减少IPF急性加重的频率，但不降低急性加重的死亡风险。疗效不依赖于年龄、性别、吸烟状况和FVC基线值；白种人和亚洲人的疗效相似。尼达尼布持续治疗可以稳定患者的肺功能直至肺移植，而且不增加术后并发症和病死率。尼布尼达最常见不良反应是腹泻，其他有恶心、呕吐、体重减轻、转氨酶升高等，皮肤不良反应则明显少于吡非尼酮。应用时应警惕出血和血栓形成的风险，避免使用抗凝剂或促血栓形成的药物。推荐减量至150mg/次、2次/d。若有腹泻等不良反应，可减为100mg/次、2次/d。

吡非尼酮和尼布尼达是目前治疗IPF仅有的两个被证明可以获益（延缓肺功能下降）的药物，许多具体实践问题仍待更多研究。倾向于IPF一旦诊断即可用药，早期用药可能更加获益；两药疗效相近，药物选择取决于临床医师经验、药物不良反应和患者可耐受性的评估；疗程无统一规定，长期治疗可以保持持续有效；两药联合理论上有协同作用，目前缺少临床证据，而且可能增加不良反应；当一种药物疗效不佳时，更换另一药物仍可以有效。

4.抗酸剂

质子泵抑制剂或组胺拮抗剂适用于合并胃食管反流病的患者。

（二）非药物治疗

1.肺移植

肺纤维化肺移植的指征是：①组织病理学诊断UIP或非特异性间质性肺炎（NSIP）；②FVC<80%预计值或DL_CO<40%预计值；③气急和肺功能受限确定由肺部病疾病所致；④需要氧疗，即使仅在活动时需要；⑤其他治疗无效。

等候肺移植的指征是：①6个月随访肺功能 FVC下降>10%；②6个月随访DL_CO下降>15%；③6个月随访6分钟步行试验显示氧饱和度<88%、距离<250m或减少>50m；④肺动脉高压；⑤由于病情恶化、气胸或急性加重住院。

肺移植可以使IPF患者生存期延长，部分患者生活质量改善。目前IPF患者肺移植术后5年生存率约50%，而IPF患者诊断后的3~5年生存率仅为30%~35%。年轻特别是肺动脉压较高的患者可以优先考虑双肺移植。

2.长期氧疗

根据长期氧疗在其他慢性低氧血症肺部疾病患者的治疗获益，IPF国际指南推荐在静息状态下存在临床明显缺氧的患者应用长期氧疗。

3.肺康复

在包括IPF在内慢性致残性肺部疾病治疗中，肺康复内容主要是通过训练提高运动耐力、改善营养状况、心理社会支持和患者教育。肺康复改善IPF患者运动耐力、症状及其对活动能力的影响，使健康相关生活质量评分增加。