英文名称 ：epidemic cerebrospinal meningitis

中文别名 ：流脑

流行性脑脊髓膜炎（epidemic cerebrospinal meningitis），简称流脑，是由脑膜炎球菌引起的化脓性脑膜炎（purulent meningitis）。致病菌由鼻咽部侵入血液循环，形成败血症，最后局限于脑膜及脊髓膜，形成化脓性脑脊髓膜病变。主要临床表现有发热、头痛、呕吐、皮肤瘀点及颈项强直等脑膜刺激征。脑脊液呈化脓性改变。

脑膜炎球菌归属奈瑟菌属（Neisseria meningococcus），为革兰阴性球菌，成双排列，呈肾状。新分离的脑膜炎球菌含有菌毛（pili），这对其附着在人类鼻咽部柱状细胞上有重要作用。该菌仅存在于人体，可从带菌者鼻咽部，患者的血液、脑脊液和皮肤瘀点中检出。脑脊液中的细菌多见于中性粒细胞内，仅少数在细胞外。普通培养基上不易生长。但在含有血液、血清、渗出液及卵黄液培养基上生长良好，一般于5%～10%的二氧化碳环境中生长更好。本菌对寒冷、干燥及消毒剂极为敏感。在体外极易死亡，病菌含自身溶解酶，故采集标本后必须立即送检接种。脑膜炎球菌可用血清凝集试验加以分群，可分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L等13个血清群。脑膜炎球菌在不同地区存在型的差异，在多数发达国家以血清B和C群为主，而在中国和非洲撒哈拉周边国家以A群占优势。国内除A、B、C、D与国外相同外，另列了1889、1890、1892、319、1916、1486、1811血清群，相当于国外的Y、H、29E、W135、X、I、K血清群。但90%以上病例由A、B、C三群引起，以往大流行均由A群引起，B群和C群仅引起散发和小流行，但随着A群多糖疫苗的广泛接种，近年来我国大陆地区的流行虽仍以A群为主，但C群检出增多；健康人群带菌以B群为主，C群抗体阳性率明显低于A群。2006年重点监测省报告病例中检出A群脑膜炎球菌占44.83%，C群占41.38%；健康人群中检出A群占17.76%，B群占48.68%，C群占17.11%；健康人群A群抗体阳性率平均为78.36%，C群为58.67%。国外流脑的主要血清群为：B群占50%~55%，C群占20%~25%，W135为15%，Y群占10%，A群仅占1%~2%。

本病流行或散发于世界各国，平均年发病率为2.5/10万，以非洲中部流行地带为最高。我国曾于1938年、1949年、1959年、1967年和1977年先后发生5次全国性流脑大流行，其中以1967年春季最为严重，发病率高达403/10万，病死率为5.49%，流行范围波及全国城乡。但自1985年开展大规模流脑A群疫苗接种之后，流脑的发病率持续下降，2000年以来一直稳定在0.2/10万左右，未再出现全国性大流行。2006年则降至＜0.2/10万。2011年全国发病数降至228例，死亡25例。目前的问题是病原菌对常用抗菌药物的耐药性有上升的趋势。20世纪80年代以来，欧美和非洲一些国家均有脑膜炎球菌对青霉素、磺胺类和氟喹诺酮类耐药的报道，目前已经不推荐磺胺类和喹诺酮类药物作为流脑的预防性药物。

（一）传染源

人为本病唯一的传染源，病原菌存在于带菌者或患者的鼻咽部。在流行期间人群带菌率可高达50%，人群带菌率如超过20%时提示有发生流行的可能。非流行期的带菌菌群以B群为主，流行期间则以A群和C群所占百分比较高。病后带菌者约占10%~20%，其排菌时间可达数周至2年。带菌时间超过3个月以上者，称慢性带菌者，所带多为耐药菌株，常存在于带菌者鼻咽部深层淋巴组织内。

（二）传染途径

病原菌借飞沫由空气传播。因病原菌在体外的抵抗力极弱，故通过日常用品间接传播的机会极少。密切接触对2岁以下婴儿的发病有重要意义。无论散发或流行，一般从11月份开始上升，至2~4月份为高峰，5月起下降。室内空气流通不畅、人口流动、居住拥挤及上呼吸道病毒感染，均有利于疾病的传播。

（三）人群易感性

新生儿出生时有来自母体的抗体，故很少发病，在6~24个月时抗体水平下降至最低点其发病率最高，以后又逐渐增高，人群的易感性与抗体水平密切相关。大城市发病分散，以2岁以下发病率最高；中小城市则以2~4岁或5~9岁的最高；根据全国大陆地区2009-2010年流脑监测省数据显示，病例相对集中的5个省发病数占全国病例总数的45.10%，0~14岁病例占病例总数的62.61%，以2岁婴幼儿发病率最高，故应加强2岁儿童的流脑基础免疫工作。而在免疫接种存在盲区的偏僻山区，一旦有传染源介入，常导致暴发流行，15岁以上发病者可占总发病率的一半以上。男女发病率大致相等。平均每隔10年左右有一次流行高峰，这是由于人群免疫力下降，易感者逐渐累加之故。

如人体免疫力强，病原菌在鼻咽部则可被迅速杀灭，或呈带菌状态；若体内缺乏特异性杀菌抗体，或细菌毒力较强时，则病菌可从鼻咽部黏膜进入血液，发展为败血症，继而累及脑脊髓膜，形成化脓性脑脊髓膜炎。近年研究发现，从患者脑脊液中分离到的细菌与带菌者中分离到的细菌有基因序列上的差异。病原菌侵入后，在细菌本身或其毒素作用下炎性细胞浸润，并释放多种细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α等）和趋化蛋白，促使神经细胞释放多种活性氨基酸，进一步刺激神经细胞产生一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）和毒性氮氧化物（ONOO^-），最终导致神经细胞的损伤。该菌还可产一种酶，能切断局部IgA重链。加之菌毛与鼻咽部上皮细胞的微绒毛结合，利于细菌寄生和繁殖。先天性或获得性IgM缺乏或减少，补体C5~C8中的单个补体或备解素的先天性缺乏等均是引起临床发病，甚至是反复发作或致暴发型流脑的原因。

在败血症期，细菌侵袭皮肤血管内壁引起栓塞、坏死、出血及细胞浸润，从而出现瘀点或瘀斑。由于血栓形成，血小板减少及内毒素作用，内脏有不同程度的出血。暴发型败血症是一种特殊类型，过去称为华-弗综合征。现已证明患者的肾上腺皮质功能多数并未衰竭，而脑膜炎球菌的内毒素引起微循环障碍和内毒素性休克，继而导致播散性血管内凝血（DIC）才是其主要病理生理基础。

败血症期的主要病变为血管内皮损害，同时血管周围有出血，皮下、黏膜及浆膜也可有局灶性出血。暴发型败血症的皮肤及心、肺、胃肠道和肾上腺等内脏均有广泛出血。心肌炎和肺水肿亦颇为常见。

脑膜炎期的病变以软脑膜为主，早期有充血，少量浆液性渗出及局灶性小出血点，后期则有大量纤维蛋白，中性粒细胞及细菌出现。病变累及大脑半球表面及颅底。颅底部由于脓性粘连压迫及化脓性改变的直接侵袭，可引起视神经、展神经、动眼神经、面神经、听神经等脑神经损害，甚至为永久性。脑组织表层由于毒素影响而有退行性变。此外，炎症可沿着血管侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。

暴发型脑膜脑炎的脑组织病变严重，有明显充血和水肿，颅内压明显增高，部分患者有天幕裂孔疝及枕骨大孔疝，少数慢性患者由于脑室孔阻塞和脑脊液循环障碍而发生脑积水。

（一）血象

白细胞总数明显增加，一般在20×10⁹/L左右，高者达40×10⁹/L或以上，中性粒细胞占80%~90%。

（二）脑脊液检查

病程初期仅有压力增高，外观正常。典型脑膜炎期，压力高达200mmH₂O以上，外观呈混浊或脓样。白细胞数可达10000/ml以上，以中性粒细胞为主。蛋白含量显著增高，而糖含量明显减少，有时可完全测不出，氯化物降低。若临床有脑膜炎症状及体征而早期脑脊液检查正常，应于12~24小时后复验。流脑经抗菌药物治疗后，脑脊液可呈不典型的改变。

（三）细菌学检查

1.涂片检查

用针尖刺破皮肤瘀点，挤出少许血液及组织液，涂片染色后镜检，阳性率高达80%以上。脑脊液沉淀涂片的阳性率为60%~70%，脑脊液不宜搁置太久，否则病原菌易自溶而影响检出。

2.细菌培养

血培养阳性率为50%~75%。但血培养对普通型流脑败血症期、暴发型败血症及慢性脑膜炎球菌败血症的诊断甚为重要，故必须注意在应用抗菌药物前采血作细菌培养，并宜多次采血送验。脑脊液应于无菌试管内离心，取沉渣直接接种于巧克力琼脂上，同时注入葡萄糖肉汤中，在含5%~10%二氧化碳环境中培养。无论血或脑脊液培养，如得阳性结果，应进一步作生化和血清凝集分群分型以鉴定菌株。

（四）免疫学试验

近年来开展了流脑快速诊断方法。脑脊液中抗原的检测有利于早期诊断，其敏感性高，特异性强。目前临床常用的有对流免疫电泳、乳胶凝集、反向间接血凝试验、菌体协同凝集试验、放射免疫法等。对流免疫电泳快速检测脑膜炎奈瑟球菌（血清型A、C、Y 和W135）的灵敏度达50%~90%，特异性亦高。乳胶凝集试验阳性率为85%~93%，协同凝集试验的阳性率亦较高。反向间接血凝试验的阳性率为94.2%（脑脊液）及78.8%（血液）。采用对流免疫电泳法、放射免疫测定法、间接血凝试验，如恢复期血清效价大于急性期4倍以上，则有诊断价值。

（五）分子诊断

分子诊断方法近年来发展较快，具有迅速，简便，准确的特点。利用PCR方法或实时PCR方法在对标本中脑膜炎球菌特异性的序列（如IS1006，ctrA等）进行扩增并进行测序，可以较为快速和准确地检出脑膜炎球菌，特别是在患者已接受抗生素治疗后。通过PCR方法对多个位点序列进行分析，可以对脑膜炎球菌进行分型，有益于对流行和传播进行监测。此外，脉冲场凝胶电泳、MALDI-TOF质谱、基因芯片等方法也被应用于脑膜炎球菌的检测。

（六）影像学检查

CT、MRI等对细菌性脑膜炎的诊断价值并不大，需要排除肿瘤、脓肿形成、脑血管意外等疾病时可酌情采用。

中枢神经系统是人体免疫防御功能的薄弱区域，因此，抗菌药物的选用原则是早期选用易透过血脑屏障的杀菌剂、联合用药。应大剂量静脉给药，间断或持续静滴，务使脑脊液中药物浓度保持在超过药物对感染菌的MBC，这是治疗成功的关键。

（一）普通型流脑的治疗

1.抗菌治疗

（1）青霉素

青霉素的脑脊液浓度一般为血浓度的10%~30%，因此必须投予较大剂量才能达到治疗作用，成人剂量为20万~40万U/（kg·d），儿童为10万~30万U/（kg·d），分次静脉滴注。注意过大剂量可致青霉素脑病，不能误为病情加重。也可选用氨苄西林，透入脑脊液中的浓度会更高。

（2）头孢菌素类

第一代头孢菌素因不易透过血脑屏障，故不宜应用。第三代头孢菌素如头孢噻肟和头孢曲松疗效良好。这类药物毒性低，抗菌谱广，且脑脊液内浓度较高。头孢噻肟成人剂量为每日4~6g，儿童剂量为每日150mg/kg，分3~4次静脉快速滴注。头孢曲松成人剂量为每日2~4g，儿童为每日100mg/kg，分1~2次静滴。

（3）氯霉素

氯霉素的脑脊液一般为血浓度的35%~65%，因此对青霉素过敏者或为耐青霉素菌株所致时可改用氯霉素，成人剂量每日50mg/kg，儿童剂量为每日50~75mg/kg，根据病情分次肌注或静脉滴注，但应密切注意其副作用，尤其对骨髓的抑制，一般作为二线用药。

（4）磺胺药

由于我国流行的A群菌株对磺胺药大多敏感，成人宜采用复方磺胺甲 唑针剂或片剂，每次3支或3片，每日2次，儿童按SMZ每日50mg/kg分2次静滴或口服，亦可采用磺胺嘧啶，每日50mg/kg，分4次静注或口服，同时补等量硫酸氢钠及足量水分，有肝、肾功能损害，对磺胺药过敏者均不宜使用。

（5）其他

脑膜炎球菌对碳青霉烯类美罗培南、环丙沙星以及新喹诺酮类的莫西沙星或加替沙星大多敏感，但通常不选用。

2.对症治疗

高热时可用酒精擦浴，安乃近滴鼻或小剂量安乃近肌内注射。头痛可酌情用可待因、阿司匹林，或用高渗葡萄糖液静注。惊厥时可用副醛0.2ml/kg肌注，或用10%水合氯醛灌肠，成人每次10~15ml。镇静剂剂量不宜过大，以免影响病情的观察。

（二）暴发型脑膜炎球菌败血症的治疗

1.抗菌治疗

以青霉素为主，每日剂量为20万~40 万U/kg，成人每日2000万U，分次静滴。

2.抗休克治疗

（1）扩充血容量及纠正酸中毒

（2）血管活性药物的应用

在扩充血容量和纠正酸中毒后，如休克仍未纠正，可应用血管活性药物。凡患者面色苍灰，皮肤呈花斑及眼底动脉痉挛者，应选用血管扩张药物，首选副作用较小的山莨菪碱（654-2），因其有抗交感胺，直接舒张血管的作用；此外，尚有稳定神经细胞膜、解除支气管痉挛、减少支气管分泌等作用，而极少引起中枢兴奋。山莨菪碱的每次剂量为0.3~0.5mg/kg，重症患儿可增至1~2mg/kg，静脉注射，每10~20分钟1次。如无山莨菪碱，也可用东莨菪碱代替（剂量每次0.3~0.6mg），一般经数次注射后，如面色红润、微循环改善、尿量增多、血压回升，即可延长给药时间，减少剂量并逐渐停用。如应用山莨菪碱无效，可改用异丙肾上腺素、间羟胺与多巴胺联合或酚妥拉明与去甲肾上腺素联合。

3.强心药及肾上腺皮质激素的应用

详见“感染性休克”。

4.抗DIC的治疗

若休克经综合治疗后不见好转，出血点即使未见增加，也应考虑有DIC存在，应作有关凝血及纤溶的检查，并开始肝素治疗。若皮肤瘀点不断增多，且有融合成瘀斑的趋势，不论有无休克，均可应用肝素。目前采用低分子量肝素。

（三）暴发型脑膜脑炎的治疗

1.抗生素的选用

同暴发型败血症。

2.脱水剂的应用

以20%甘露醇为主，每次1~2g/ kg。酌情每4~6小时或8小时静脉快速滴注或推注1次，宜至呼吸、血压恢复正常，瞳孔等大及其他颅内高压症状好转为止。脱水时应适当补充液体、钾盐等，以保持轻度脱水状态为宜。甘露醇可与呋塞米40~100mg合用，亦可与50%葡萄糖液交替使用，每次40~60ml。

3.呼吸衰竭的处理

须加强脱水治疗，给予吸氧、吸痰、头部降温以防治脑水肿、防止脑疝及呼吸衰竭的发生。如已发生，可给予洛贝林（山梗菜碱）、尼可刹米、二甲弗林（回苏灵）、哌甲酯（利他林）等呼吸中枢兴奋剂，大剂量山莨菪碱（每次2~3mg/kg）静注可改善微循环，减轻脑水肿，肾上腺皮质激素也有降低颅内压的作用，疗程不宜超过3日。高热和频繁惊厥者可用亚冬眠疗法。氯丙嗪和异丙嗪各1~2mg/kg，肌注或静注。安静后放冰袋于枕后、颈部、腋下及腹股沟，使体温迅速下降至36℃左右。第一次注射后，隔4~6小时再肌注1次，共3~4次。呼吸停止时应立即作气管插管或气管切开，进行间歇正压呼吸。

1.早期发现患者，就地隔离治疗。

2.流行期间做好卫生宣传，应尽量避免大型集会及集体活动，不要携带儿童到公共场所，外出应戴口罩。

3.药物预防

流脑暴发流行时国外主张对密切接触者予以预防性治疗，并且应当尽快进行。用于预防性治疗的药物包括利福平、环丙沙星或头孢曲松等，以迅速杀灭鼻咽部携带的脑膜炎球菌。鉴于国内细菌敏感情况与国外有差异，国内仍采用复方磺胺甲 唑，成人2次/日，每次2片；或环丙沙星，成人单剂750mg；或利福平成人每次400~600mg，儿童每次10mg/kg，每12小时一次，共服4次。流脑流行时，凡具有：①发热伴头痛；②精神委靡；③急性咽炎；④皮肤、口腔黏膜出血等四项中两项者，可给予足量全程的磺胺药治疗，能有效地降低发病率和防止流行。

4.菌苗预防

国内外已广泛应用A群和C群荚膜多糖菌苗，保护率高达90%以上。我国已研制成功并推广应用A群多糖菌苗，接种后保护率达90%左右，副作用亦极小，注射后2周左右大多数可测出杀菌抗体，且持续2年以上。剂量为30μg。我国研究认为最佳免疫方案是在预测流行到来之前，对易感人群进行一次普种，要求覆盖率达85%~90%以上，以后对6个月~2岁的婴幼儿每年基础免疫1针，共2针，间隔1年，可以降低低年龄组的发病率，提高人群的免疫反应性，起到延长流行间歇期的作用。