英文名称 ：typhoid fever

伤寒（typhoid fever）是由伤寒沙门菌引起的急性传染病，以持续菌血症、单核巨噬细胞系统受累、回肠远端微小脓肿及小溃疡形成为基本病理特征。典型的临床表现包括持续高热、表情淡漠、腹部不适、肝脾大和外周血白细胞低下，部分患者有玫瑰疹和相对缓脉。肠出血和肠穿孔为其严重并发症。

伤寒沙门菌（Salmonella typhi），属沙门菌属D组。革兰氏染色阴性兼性胞内菌，长1.0~3.5μm，宽0.5~0.8μm，呈短杆状，周有鞭毛和菌毛，能活动，不产生芽孢，无荚膜。在普通培养基上能生长，在含有胆汁的培养基中生长更好。

伤寒沙门菌在自然界中的生命力较强，在水中可存活2~3周，在粪便中能维持1~2个月，在牛奶中不仅能生存，且可繁殖。耐低温，在冰冻环境中可存活数月，但对光、热、干燥及消毒剂的抵抗能力较弱，日光直射数小时即死，加热至60℃后30分钟或煮沸后立即死亡，消毒饮水余氯达0.2~0.4mg/L可迅速致死。

伤寒沙门菌只感染人类，在自然条件下不感染动物。伤寒沙门菌具有菌体“O”抗原、鞭毛“H”抗原和表面“Vi”抗原，均能产生相应的抗体，但这些并非保护性抗体。由于“O”和“H”抗原性较强，故常用于血清凝集试验以辅助临床诊断。“Vi”抗原是伤寒沙门菌的重要毒力因子，也是用于制备伤寒疫苗的主要成分。在2000年，首例多重耐药（multidrug resistant，MDR）伤寒菌株CT18的基因组图谱测序工作已经完成，发现其携带可传递性R质粒（命名为PHCM1），编码常用抗菌药物的耐药基因，包括 dhfr1b（甲氧苄啶）、sul2（磺胺）、cat1（氯霉素）、bla（TEM-1酶；氨苄西林）、tetA/tetC（四环素）和 strAB（链霉素）。近年应用二代测序技术对全球不同地区数千株伤寒分离株进行全基因组序列分析，结果显示50%以上的分离株属于一种高度克隆的MDR伤寒沙门菌（单倍型H58），广泛存在于亚洲和非洲地区，正逐渐成为最流行的伤寒沙门菌类型。另有发现H58亚系泛耐药克隆株，同时携带了染色体和质粒介导的耐药基因，主要有氟喹诺酮耐药决定区，包括DNA旋转酶基因gyrA、gyrB和拓扑异构酶Ⅳ基因parC、parE；质粒介导的喹诺酮耐药基因，包括 qnr、oqxAB 和 aac（6’）Ib-cr等。 还产生质粒介导，编码bla_CTX-M-15的超广谱β-内酰胺酶，对头孢菌素广泛耐药。

（一）传染源

为患者及带菌者。患者从潜伏期开始即可从粪便排菌，从病程第1周末开始经尿排菌，故整个病程中均有传染性，尤以病程的2~4周内传染性最强。慢性带菌者是本病不断传播或流行的主要传染源。原有慢性肝胆疾病的伤寒患者易成为慢性带菌者，2%~5%患者在肠道和胆囊中隐藏伤寒沙门菌达数月或数年之久。

（二）传播途径

伤寒沙门菌随患者或带菌者的粪、尿排出后，通过污染的水或食物、日常生活接触、苍蝇和蟑螂等传播。其中，水源污染是本病传播的重要途径，亦是暴发流行的主要原因。食物污染也可引起本病的流行，而散发病例一般以日常生活接触传播为多。

（三）易感人群

人对伤寒普遍易感。病后可获得持久性免疫，再次患病者极少。

（四）流行特征

世界各地均有本病发生，以热带、亚热带地区多见，可呈散发、地方性流行或暴发流行。本病终年可见，但以夏秋季最多。年龄分布以儿童和青壮年居多，职业分布以农民、学生为主，疫情多集中在农村和学校。近10年来，整体疫情呈平缓下降趋势，但伤寒耐药菌株有所增加，耐药谱也在逐渐扩大。除耐氯霉素、复方磺胺甲𫫇唑、氨苄西林外，少数菌株对头孢菌素及喹诺酮类抗菌药物也产生耐药性。

伤寒沙门菌随污染的水或食物进入消化道后，一般可被胃酸杀灭，若入侵病菌数量较多，或胃酸缺乏时，致病菌可进入小肠，侵入肠黏膜，此时部分病原菌即被吞噬细胞吞噬，并在其胞质内繁殖，部分再经淋巴管进入回肠集合淋巴结、孤立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结，不断生长繁殖，并经胸导管进入血流而引起短暂的菌血症，即原发菌血症期。此阶段患者并无症状，相当于临床上的潜伏期。

伤寒沙门菌随血流进入肝、脾、胆囊、肾和骨髓及回肠末端的孤立淋巴结，并继续在吞噬细胞内大量增殖，再次进入血流，引起第二次严重菌血症，并释放强烈的内毒素，导致显著的毒血症，表现为发热、全身不适等临床症状，以及皮肤玫瑰疹和肝脾大等体征。此时相当于病程的第1~2周，毒血症状逐渐加重。血液中细菌量平均为每毫升1个细菌（约66%在细胞内），血培养常为阳性；骨髓中伤寒沙门菌最多，每毫升约10个细菌，且持续时间较长，故培养阳性率最高。到病程第2~3周，伤寒沙门菌继续随血流播散至全身各脏器与皮肤等处，并经胆管进入肠道随粪便排出，经肾脏随尿液排出，此时粪便、尿液培养可分离到致病菌。部分经胆管进入肠道的伤寒沙门菌，穿过小肠黏膜再度侵入肠壁淋巴组织，在原已致敏的肠壁淋巴组织中产生严重的炎症反应和单核细胞浸润、增生和局灶性坏死。局灶性单核细胞聚集成伤寒结节，进一步可引起组织坏死、脱落而形成溃疡，若波及病变部位血管可引起肠出血，若侵及肌层与浆膜层则可引起肠穿孔。此外，伤寒沙门菌也可在其他组织引起化脓性炎症如骨髓炎、肾脓肿、胆囊炎、脑膜炎、心包炎等。

病程第4周开始，人体产生的免疫力逐渐加强，表现为体液免疫和细胞免疫功能增强，在血流及脏器中的伤寒沙门菌逐渐消失，肠壁溃疡逐渐愈合，疾病最终获得痊愈。少数病例可能由于免疫功能不足等原因，潜伏在体内的伤寒沙门菌可再度繁殖，并侵入血流引起复发。

伤寒的主要病理特点是全身单核巨噬细胞系统中大单核细胞的增生反应，以肠道最为显著。病程第7~10日，肠道淋巴组织增生肿胀呈纽扣样突起，尤以回肠末段的集合淋巴结和孤立淋巴结最为显著，少数病例的结肠起始段亦有同样变化。肠系膜淋巴结也显著增生与肿大。其他部位的淋巴结，脾脏、骨髓、肝窦星形细胞亦增生。继而肠道淋巴组织的病变加剧，使局部发生营养障碍而出现坏死，形成黄色结痂。病程第3周，结痂脱落形成溃疡，可引起出血和肠穿孔。因回肠末段的淋巴结较大且多，病变最严重，故穿孔多见于此部位。溃疡常呈椭圆形或圆形，沿肠纵轴排列，周围肠黏膜充血。病程第4~5周，溃疡愈合，不留瘢痕，也不引起肠道狭窄。肠道病变不一定与临床症状的严重程度成正比，伴有严重毒血症者，尤其是婴儿，其肠道病变可能不明显；反之，毒血症状轻微或缺如的患者却可突然发生肠出血与肠穿孔。

镜下检查，上述病变的显著特征是炎症细胞的增生和浸润，以吞噬细胞为主而无中性粒细胞，此种吞噬细胞具有强大的吞噬能力，胞质内含被吞噬的淋巴细胞、红细胞、伤寒沙门菌及坏死组织碎屑，是本病相对特征性的病变，故又称“伤寒细胞”。若伤寒细胞大量聚集在小肠溃疡的底部及周围，可形成伤寒肉芽肿或伤寒小结。其他脏器中，脾和肝的病变最为显著。脾大，常重达500g以上，有充血、吞噬细胞增生及伤寒肉芽肿形成。肝的最常见病变是肝细胞局灶性坏死伴有单核细胞浸润。有人认为此种病变属于“肝脏非特异性炎症反应”，也可见于溃疡性结肠炎、局限性肠炎及肠阿米巴病等患者。胆囊可呈轻度炎症，急性炎症少见。极少发生心内膜炎和心包炎。偶见血栓性静脉炎，多发生于左股静脉。膀胱炎和肾盂炎并不常见，睾丸炎罕见。骨膜炎和骨髓炎（胫骨多见）及脊椎炎偶可发生。神经系统无特殊病变，伤寒沙门菌脑膜炎仅偶见。呼吸系统以支气管炎为常见，但亦有继发的支气管肺炎和大叶性肺炎。斑丘疹即玫瑰疹的镜下检查显示毛细血管扩张和单核细胞浸润，有时可见伤寒沙门菌。

（一）常规检查

血白细胞总数大多为（3~4）×10⁹/L，部分患者可出现白细胞总数正常，甚至增高。同时伴有中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞减少乃至消失，后者随病情的好转逐渐回升。高热、全身毒血症明显，但嗜酸性粒细胞>2%，绝对计数超过4×10⁹/L者可基本除外伤寒。高热时可有轻度蛋白尿，有消化道出血患者粪便隐血试验阳性。儿童伤寒白细胞数升高相对多见，病症初期白细胞升高较极期为多，合并其他细菌感染者常有白细胞升高，血嗜酸性粒细胞的减少或消失对婴幼儿伤寒的诊断意义不如成人或学龄儿童。

（二）细菌学检查

1.血培养

是确诊的依据。病程早期即可阳性，第7~10日阳性率可达90%，第3周降为30%~40%，第4周时常阴性。为提高阳性率，应在抗菌药物应用之前采血，10分钟内在不同部位采集2~3次，每次分送需氧菌和厌氧菌培养。成人每瓶采血量至少为培养基的1/10（5~10ml），已用抗菌药物者可取血凝块培养。

2.骨髓涂片与培养

骨髓涂片找到伤寒细胞有助于伤寒的早期诊断。骨髓培养较血培养阳性率高，第7~10日阳性率可达80%~95%，尤其适合于已用抗菌药物治疗而血培养阴性者。

3.粪便培养

从潜伏期起即可获阳性，第3~4周可高达80%，病后6周阳性率迅速下降，3%的患者排菌可超过1年（因粪便间歇性排菌，故应留取多份标本）。

4.尿培养

病程后期阳性率可达25%，采集时应避免粪便污染。

5.玫瑰疹

玫瑰疹的刮取物或活检切片也可获阳性培养结果。

（三）免疫学检查

1.肥达反应

即伤寒血清凝集试验，对伤寒、副伤寒有辅助诊断价值。传统采用试管法检测，现已采用微量凝集法。将伤寒沙门菌菌体“O”抗原，鞭毛“H”抗原，副伤寒甲、乙、丙鞭毛抗原共5种标准抗原，分别与稀释的待测血清反应，测定患者血清中各种抗体的凝集效价。病程第1周阳性反应不多，一般从第2周开始阳性率逐渐增高，至第4周可达90%，病愈后阳性反应可持续数月之久。肥达反应方法简便快速，但值得注意的是该法存在假阳性和假阴性，部分患者抗体很迟才升高，甚至整个病程中抗体效价均很低或阴性，可能与过早应用抗生素、机体的免疫状态及病情的轻重有关，故不能据此排除本病。有些非伤寒发热性疾病，如各种急性感染、肿瘤、风湿性疾病、慢性溃疡性结肠炎等，可出现假阳性结果。因此对肥达反应结果的判定宜审慎，必须密切结合临床资料，还应强调与恢复期血清前后抗体效价的对比。

2.其他免疫学检查

近年采用被动血凝试验、对流免疫电泳、协同凝集试验、免疫荧光试验、酶联免疫吸附试验等方法，大大提高其特异性，有待临床广泛应用。

（四）核酸检测方法

目前主要为实时聚合酶链反应扩增伤寒基因组特异性靶序列，具有特异性高、敏感性好及快速、简便等优点，有助于早期快速诊断，但目前尚未正式应用于临床。

（一）一般治疗与对症治疗

患者入院后，即按消化道传染病隔离，临床症状消失后每隔5~7日送检粪便培养，连续2次阴性可解除隔离。发热期间患者必须卧床休息，热退后2~3日可在床上稍坐，热退后2周可轻度活动。

应给予高热量、高营养、易消化的食物，包括足量碳水化合物、蛋白质及各种维生素，以补充发热期的消耗，促进恢复。发热期间宜进流质或细软无渣饮食，少量多餐，腹胀、腹泻时忌食豆、奶制品。热退后，食欲增加，可逐渐进食稀饭、软饭，忌吃坚硬多渣食物，以免发生肠穿孔和肠出血，一般热退后2周才恢复正常饮食。

有严重毒血症者，可在足量有效抗菌药物治疗下使用糖皮质激素。常用氢化可的松25~50mg或地塞米松1~2mg，每日1次静脉缓慢滴注，或口服泼尼松5mg，每日3~4次，疗程不超过3日。对兼有毒血症状和明显鼓肠及腹胀的患者，糖皮质激素的使用宜慎重，以免发生肠出血和肠穿孔。

（二）抗菌药物的选择

1.氟喹诺酮类药物

氟喹诺酮类药物对伤寒沙门菌（包括耐氯霉素、多重耐药菌株）有较强的抗菌作用，体内分布广，组织渗透性强，体液及细胞内药物浓度高，可达有效抑菌和杀菌浓度，有利于彻底消灭患者吞噬细胞和胆囊内的伤寒沙门菌，减少复发和降低病后带菌率，从而达到治愈的目的。同时，该类药物还可降低肠出血、肠穿孔等严重并发症的发生率，是治疗伤寒的首选药物，但因其有可能影响骨骼发育，孕妇、儿童和哺乳期妇女不宜选用。此外，近年部分地区对喹诺酮类耐药率明显增高，应根据药敏试验来选择用药。新近国外研究也特别指出，现有药敏试验对环丙沙星的可靠性不够，要求同时作萘啶酸药敏试验，如果对萘啶酸耐药的话，尽管菌株对部分氟喹诺酮类敏感，但疗效也有可能降低，此时环丙沙星、左氧氟沙星不宜作为首选，可选用第三代头孢菌素、阿奇霉素等。目前常用的有左氧氟沙星500mg，每日1次口服或静脉滴注，疗程10~14日；环丙沙星500mg/次，每日2次，或每8小时1次口服，或每日400~600mg分次静脉滴注，疗程10~14日。

2.第三代头孢菌素

因其抗菌活性强，在胆道内药物浓度高，不良反应小，尤其适用于孕妇、儿童、哺乳期妇女及氯霉素耐药菌所致伤寒。常用有头孢曲松，成人1~2g/次，每12小时静脉滴注1次，儿童100mg/（kg•d），疗程14日；头孢噻肟，成人1~2g/次，每8~12小时静脉滴注1次，儿童100~150mg/（kg•d），疗程14 日。

3.氨苄西林（或阿莫西林）

该药毒性反应小，在肝胆系统浓度高，价格便宜，孕妇、婴幼儿、白细胞总数过低及肝肾损害者仍可选用。但治疗效果不太理想，故疗程宜长，以减少复发和慢性排菌。此外，一旦出现药疹，应立即停药。氨苄西林，成人 4~8g/d，儿童 100~150mg/（kg•d），分 3~4次口服或静脉滴注。阿莫西林，成人2~4g/d，分3~4次口服，疗程14日。

4.复方磺胺甲𫫇唑

口服吸收完全，价格低廉，但与氯霉素相似，对其耐药现象比较严重，且胃肠道反应和皮肤过敏反应较为明显，影响其在伤寒治疗中的广泛应用。常用剂量为成人每日磺胺甲𫫇唑（SMZ）800mg，甲氧苄啶（TMP）160mg，每日2次口服，儿童每日磺胺甲𫫇唑（SMZ）40~50mg/kg，甲氧苄啶（TMP）10mg/kg，分 2 次口服，疗程 1 4日。

（三）带菌者的治疗

首选抗菌药物治疗，对于有胆结石等疾病的患者，若抗菌药物治疗无效，可考虑原发病的手术处理。

1.氨苄西林（或阿莫西林）

成人氨苄西林4~6g/d或阿莫西林4g/d，或加丙磺舒2g/d，分3~4次口服，疗程6周。

2.左氧氟沙星或环丙沙星

成人左氧氟沙星500mg，每日1次口服，环丙沙星500~750mg，每日2次口服，疗程6周。

（四）并发症的治疗

1.肠出血

绝对卧床休息，严密观察血压、脉搏、神志和便血情况；暂禁食，或进少量流质；静脉滴注葡萄糖生理盐水，注意电解质平衡，并加用维生素K、卡巴克洛（安络血）、抗血纤溶芳酸或止血粉等止血药；根据出血情况，酌量输血；如患者烦躁不安，可注射镇静剂，如地西泮、苯巴比妥钠，禁用泻剂及灌肠；经积极治疗仍出血不止者，应考虑手术治疗。

2.肠穿孔

除局限者，肠穿孔并发腹膜炎者应及早手术治疗，同时加强有效抗菌药物的联合应用。

3.中毒性心肌炎

严格卧床休息，加用糖皮质激素、维生素B₁、ATP，静脉注射高渗葡萄糖液。如出现心力衰竭，应积极处理，可使用洋地黄和呋塞米，并维持至临床症状好转。但患者对洋地黄耐受性差，故用药时宜谨慎。

4.中毒性肝炎

除护肝治疗外，可加用糖皮质激素。

5.胆囊炎

按一般内科治疗。

6.溶血性尿毒综合征

控制伤寒沙门菌的原发感染，可用氨苄西林或阿莫西林；输血、补液；使用糖皮质激素如地塞米松、泼尼松龙等，使用后可迅速缓解病情，尤其是儿童患者；抗凝疗法，可用小剂量肝素每日0.05~0.1mg/kg，分次静脉注射或静脉滴注；必要时行腹膜或血液透析，以及时清除氮质血症，促进肾功能恢复。

7.DIC

给予抗凝治疗，酌情输血，并应积极控制原发感染。

广泛开展卫生宣传教育，提高群众卫生水平和自我保健意识。改善饮食、饮水卫生和加强粪便管理，防蝇、灭蝇，消灭苍蝇滋生地，做好疫情监测。

（一）控制传染源

1.及时发现患者和带菌者，给予肠道传染病隔离，直至正规治疗后临床症状完全消失后2周，或临床症状消失及停药1周后，尿、粪培养连续2次阴性（2次间隔为2~3日），方可解除隔离。大小便等排泄物用等量20%含氯石灰（漂白粉）混合消毒2小时，便器用3%含氯石灰浸泡1小时，食具可煮沸消毒。

2.伤寒恢复期患者，在病后1个月和3个月，各粪检3次，每次间隔1~2日，以及时发现带菌者；历年的伤寒患者，可定期进行带菌检查，每年粪检3次，以便发现慢性带菌者。查出带菌者要及时调离岗位并予以彻底治疗。

（二）切断传播途径

切断传播途径是本病预防措施的重点。应加强饮食、饮水卫生，保护水源，做好粪便、污水、垃圾的管理和处理，养成良好卫生与饮食习惯，如注意饭前便后洗手，不饮生水、不吃不洁食物等。

（三）保护易感人群

1.预防接种

流行区居民及流行区旅行者、清洁工人、细菌实验室工作人员及医务工作者、带菌者家属等可进行预防接种。

伤寒结合疫苗（typhoid conjugate vaccine，TCV）由 Vi多糖与适宜的载体蛋白结合制备而成，通过改变Vi多糖的免疫原性，使之转变为T细胞依赖型抗原，并诱导免疫记忆，可增强2岁以下婴幼儿的保护性抗体应答。主要的载体蛋白有：破伤风类毒素（TT）、铜绿假单胞菌外毒素 A（rEPA）、白喉类毒素（DT）和白喉毒素无毒突变体（CRM₁₉₇）。目前，最先进的TCV是Vi-TT结合疫苗Typbar-TCV，这也是唯一通过世界卫生组织资格预审的TCV，其对伤寒的有效保护率可达87%，且安全度高，免疫原性强，免疫效果较持久，适用于6个月的婴儿至45岁的成人。

提高TCV接种覆盖率不仅降低了伤寒总体发病率，也大大减少了耐药伤寒菌株的出现。伤寒确定性传播动力学模型分析发现，80%的TCV接种率可降低10年内44%的耐药伤寒病例数。除此之外，耐药伤寒慢性携带者的数量也得到了有效控制。

2.预防治疗

与患者密切接触者或实验室内口腔误食菌液后，应紧急预防服药，可予复方磺胺甲𫫇唑2片，每日2次，服用3~5日。

（四）疫情监测

做好疫情报告和流行病学调查，追踪传染源和确定可疑暴露因素。一旦出现暴发流行，应立即向当地卫生防疫站报告疫情。

1.对密切接触者应行医学观察，一旦确诊，立即在定点医院隔离治疗。

2.对流行期间出现原因不明发热3日以上的患者和伤寒疑似者，应采集血或粪便标本进行培养和血清学检查，以便早期发现伤寒患者。

3.加强渔民、船民及流动人口的卫生管理，加强学校、餐饮业、建筑工地饮食卫生和环境卫生管理。对来自伤寒疫区的民工进行医学观察，早期发现患者，防止传播。对幼托机构、食堂、饮食行业人员、粪管人员、清洁工人等应定期作粪培养，必要时采用血清学方法进行监测。

4.对疫源周围及有关的水源应重点监测；对其他易受污染的食品、水源也应加强监测。

5.监测区内伤寒沙门菌的噬菌体分型、质粒分析和药物敏感试验，观察其动态变化。