英文名称 ：whooping cough;pertussis

百日咳（pertussis，whooping cough）是百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）引起的急性呼吸道传染病。其临床特征为阵发性痉挛性咳嗽，可伴有深长的鸡鸣样吸气性吼声（俗称“回勾”）。如未得到及时有效的治疗，病程可迁延数月，故称“百日咳”。本病传染性很强，常引起流行。通常认为百日咳主要发生于婴幼儿，当前流行病学调查显示大年龄儿童、青少年和成人也常感染百日咳，成为公共健康威胁。

百日咳鲍特菌通常又称为百日咳杆菌，为革兰氏阴性的短小卵圆形杆菌，无芽孢，无鞭毛，长约1.0~1.5μm，宽0.3~0.5μm，有嗜血性，为严格需氧菌，营养要求高。依其菌落形态、毒力、侵袭力的不同可分为Ⅰ~Ⅳ四相，新从患者标本分离到的百日咳鲍特菌，在用马铃薯、甘油、新鲜血液制成的特殊培养基上生长出的菌落光滑、细小、呈不透明露滴状，称光滑型（S型）。S型菌株有荚膜有菌毛，毒力强、相当于Ⅰ相菌。Ⅰ相菌经多次传代即能在普通培养基上生长，细菌的毒力及抗原性发生改变，菌落逐渐变得粗糙，称粗糙型（R型）。此时细菌相当于Ⅱ相、Ⅲ相和Ⅳ相菌，其荚膜消失，菌毛减少毒力亦随之减弱或消失。只有具有感染力的Ⅰ相菌适于制作百日咳菌苗。

百日咳鲍特菌所在的鲍特菌属主要产生凝集原、血凝素和毒素等抗原。

1.凝集原（agglutinogen）

鲍特菌属凝集原共有14种。百日咳鲍特菌具有1~7和13凝集原。具有不同凝集原的百日咳鲍特菌可分为不同血清型，常见的对人致病的百日咳鲍特菌具有1、2凝集原型，1、3凝集原型，1、2、3型凝集原型3种血清型。

2.丝状血凝素（filamentous hemagglutinin，FHA）

FHA是百日咳鲍特菌外膜蛋白的一种组成成分，电镜下是丝状结构，可以增强百日咳毒素的活性。

3.毒素

百日咳鲍特菌可产生多种毒素，百日咳毒素（pertussis toxin，PT）、不耐热毒素（heat-labile toxin，HLT）、气管细胞毒素（tracheal cytotoxin，TCT）、脂多糖（lipooligosaccharide，LOS）内毒素及腺嘌呤环化酶毒素（adenylate cyclase toxin，ACT），其中PT在百日咳发病机制中起主要作用。仅百日咳鲍特菌产生由ptx基因编码的PT，副百日咳鲍特菌和支气管脓毒鲍特菌虽然携带ptx基因，但正常情况下缺失启动子，无法表达PT。PT具有二磷酸腺苷核糖转移酶活性，使G（i）蛋白核糖基化，从而抑制趋化作用、氧化反应及中性粒细胞和巨噬细胞的整体活性。

百日咳鲍特菌有严格的宿主寄生性，只感染人类，而副百日咳鲍特菌等其他鲍特菌属还可分离自绵羊等动物和环境。百日咳鲍特菌对外界抵抗力差，离开人体后很快死亡，不能耐受干燥，加热60℃、15分钟即死亡，对紫外线及常用消毒剂亦十分敏感。

1.传染源

目前认为患百日咳的年长儿和成人是婴儿的主要传染源，与他们症状不典型易致误诊有关。从潜伏期末1~2天，至发病后6周内都有传染性，病初1~3周最强。虽然以核酸检测等方法从自认为无症状者的标本中可检出阳性，在流行期间的密切接触者更容易发现，但并没有充分的证据证明在人群中存在长期健康携带，传播疾病的状况。

2.传播途径

咳嗽时病原菌随飞沫传播，易感者吸入带菌的飞沫而被感染。由于该菌在体外生存力弱，间接传播可能性小。

3.易感人群

自然人群对百日咳普遍易感，新生儿也不例外。现在新生儿通常不能通过胎盘获得足够的保护性抗体。百日咳自然感染者和免疫接种者都不能获得终身免疫力，均可能再次感染。

4.发病情况

1974年全球开始实施扩大免疫规划，婴儿普遍接种百白破联合疫苗（pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids，DTP），使世界范围内百日咳的发病得到了有效控制，发病率和死亡率大幅度下降近。近二十年，疫苗接种率很高的国家和地区报告了百日咳发病率升高。近期流行病学评估显示亚洲地区对成人百日咳的认识明显不足。因为疫苗使用后，长期处于低水平发病，典型病例减少，缺少实验室诊断条件等原因，国内临床很少诊断百日咳，对青少年和成人百日咳的认识更少，不典型患者很难获得及时诊断。我国百日咳上报数据显示，20世纪60~70年代百日咳的年发病率为100/10万~200/10万，1978年计划免疫实施，百日咳的发病率和死亡率大幅度下降，20世纪90年代末已降至1/10万以下，死亡率0.001/10万左右。2006-2013年，全国百日咳上报病例数保持在3 000例以下，2014年明显上升，2017年已突破万例（10 390例），2018年22 057例，2019年上报病例累计约3万例。从全国范围来看，百日咳上报数据没有反映百日咳真实发生状况。国内的血清学流行病学调查也提示百日咳发病在我国并不少见。 

5.流行特征

本病分布遍及全世界，多见于寒带及温带，全年均可发病。夏秋季报告病例较多。平常为散发，在幼儿园等集体机构、居住条件差的地区可发生局部流行。百日咳流行周期为2~5年，随着儿童计划免疫的实施，流行周期不再明显。比较疫苗推广应用前后，百日咳流行病学和临床表现等数据，可发现疫苗使用后婴儿、青少年和成人发病增多，不典型临床表现者增多，致病菌株所含的疫苗抗原基因型变异，红霉素耐药菌株增多，给临床诊治百日咳带来更多困难。

虽然病原学早已确认，但至今为止，百日咳鲍特菌引起百日咳典型咳嗽及其长病程的机制仍不完全清楚。百日咳通过呼吸道感染宿主后，细菌产生的丝状血凝素等黏附分子作用于呼吸系统的纤毛细胞上，使细菌黏附于细胞表面。百日咳感染极少发生系统性扩散，即使发生扩散，一般仅是从上呼吸道扩散至下呼吸道。因此，百日咳的局部及系统病理改变可能由细菌产生的毒力因子所致。尽管大量研究揭示了百日咳鲍特菌毒力因子的分子信息，但到底是哪种毒力因子，又是如何导致典型咳嗽的发生尚不清楚。研究该问题的最大障碍是缺少人类百日咳感染的动物模型，常用的实验动物感染后并不发生咳嗽。新建立的狒狒百日咳模型将为致病机制的研究提供重要基础。

百日咳鲍特菌引起的病理改变主要在气管、支气管黏膜，但鼻咽部也可以看到病变，主要表现为上皮细胞坏死、胞质出现空泡，胞核碎裂、溶解，细胞死亡、脱落。上皮的中层和基底层有多核细胞和单核细胞浸润。支气管及肺泡周围粒细胞和淋巴细胞聚集，形成间质炎症。并发脑病时脑组织充血水肿，神经细胞变性，并有多处小出血灶。

1.血常规检查

无免疫接种史的患儿发病早期外周血白细胞计数升高，痉咳期最为明显，淋巴细胞增多，且以成熟的小淋巴细胞为主。严重的小婴儿病例通常具有明显的白细胞增多，总数达30 000~60 000/μl。已经免疫接种的病例白细胞总数及淋巴细胞往往正常。

2.细菌学检查

（1）细菌培养：

百日咳鲍特菌难以培养，培养周期长，可能需要7~12天，培养的敏感度受标本种类、标本质量、采样时机、转运培养基等因素的影响，阳性率常仅约15%，假阴性率高，但影响百日咳实验室诊断最为重要的是从发病到采样的时间间隔。一般来说，咳嗽出现3周内是进行细菌分离培养的最佳时间。如果没有使用抗菌药物，典型儿童病例在咳嗽出现2周内采样进行细菌培养，阳性率可达80%。

（2）分子生物学方法：

采用聚合酶链反应（PCR）检测百日咳鲍特菌的特异基因序列，该方法较灵敏，且耗时短。PCR分析灵敏度可达94%，特异度97%。美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐诊断百日咳时应早期进行鼻咽部标本细菌培养和PCR检测。最好在发病3周内采集标本，但即使超过4周，也可能获得阳性结果。需要注意的是，PCR阳性的结果并非总是与临床表现相关，因为PCR不能区分有无活的细菌生长。有资料证实抗菌药物有效治疗21天后仍可检出百日咳鲍特菌DNA。

（3）荧光抗体法：

用鼻咽分泌物涂片或鼻腔黏膜压片，以荧光抗体染色检测特异抗原。检测受检测人员技术水平影响很大，现在多不推荐临床使用。

3.血清学检查

部分患者，尤其是年长儿和成人患者就诊时常常已经错过培养和PCR检查的时间窗，而此时抗体水平常已升高，应该考虑血清学诊断方法。PT是目前已知的百日咳鲍特菌唯一特异的抗原，大量研究表明，酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测抗PT-IgG是百日咳血清学检查中最为敏感的方法。双份血清抗体检测提示抗体滴度4倍升高诊断百日咳的假阳性率低，但实际工作中采集双份血清较为困难，单次血清学诊断百日咳越来越被重视。但由于疫苗接种品种和免疫程序的差异，导致血清抗体本底的明显差异，不同国家和地区采用的诊断界值有所不同。

1.一般治疗

疑诊或诊断百日咳时应按照呼吸道传染病进行隔离治疗，呼吸道隔离至有效抗菌药物治疗5天，若没有进行抗菌药物治疗，呼吸道隔离至起病后21天。保持室内空气新鲜，保证充足的液体和营养供给，对危重病人加强护理及支持疗法，做好对症处理。应尽量减少对患儿的刺激，避免咳嗽发作。咳嗽发作剧烈、频繁者可考虑给予镇静剂，如异丙嗪每次1mg/kg，或苯巴比妥等。小婴儿百日咳病例应该有专人守护，及时吸痰、吸氧等，以免发生窒息。

2.抗菌治疗

卡他期开始抗菌治疗可以减轻甚至不发生痉挛性咳嗽，进入痉挛性咳嗽期后才开始抗菌治疗，则不能缩短百日咳的临床过程，但可以缩短排菌期及预防继发感染。百日咳鲍特菌既往对红霉素普遍敏感，临床治疗效果最好，每日40~50mg/kg（最大量2g），分4次口服或静脉滴注，推荐标准疗程为14天。有研究显示，红霉素7天疗程与14天一样有效。红霉素可能导致胃肠道副作用，也可能增加2月龄以下婴儿患幽门狭窄的危险。新型的大环内酯类药物具有相似的治疗效果，并且副作用少，易于坚持治疗。阿奇霉素：第一天10mg/kg（最大量 500mg），第 2~5 天用 5mg/kg（最大量250mg）。克拉霉素每日15~20mg/kg（最大量 1g），分2次口服，用7天。

尽管百日咳鲍特菌耐药株最早报告出现在美国，但欧美发达国家未出现耐药百日咳鲍特菌流行报告。近年来，国内调查研究发现，临床百日咳鲍特菌分离株对红霉素等大环内酯类耐药现象普遍存在，不同城市或地区分离株的耐药率有一些差异，如深圳分离株红霉素耐药率为48.6%，上海57.5%，西安87.5%，杭州75.4%，北京91.1%。耐药菌导致的百日咳，可选用磺胺甲基异𫫇唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP）可以用于不能耐受大环内酯类或耐药菌株感染的病人，每日SMZ/TMP（40mg/8mg）/kg（最大量 1 600mg/320mg），分 2 次，用14天。体外试验显示临床分离株对喹诺酮类药物普遍敏感，成人百日咳患者可选用喹诺酮类抗菌药物治疗。

3.并发症和重症治疗

合并肺炎时可合理给予抗菌药物治疗，单纯肺不张可采取体位引流、吸痰、肺部理疗等，必要时可采用纤维支气管镜排除局部分泌物。合并脑病可用复方异丙嗪或苯巴比妥抗惊厥，合并脑水肿可用20%甘露醇，每次1g/kg，静脉注射，必要时可给予地塞米松。百日咳脑病时积极进行脱水治疗等，以免发生脑疝。婴儿重症者可能需要机械通气，但存在呼吸和循环功能衰竭的肺动脉高压患者对治疗的反应很差。重症患者可能需要换血疗法、白细胞置换术等治疗，因为换血可同时减少白细胞和PT，可能更优。研究提示，出现器官功能障碍前及时进行换血治疗通常效果更好。

4.中医治疗

我国传统中医学的“顿咳”“顿嗽”“疫咳”“鹭鸶咳”“鸡咳”“天哮呛”等名称与百日咳有关。应按中医学辨证施治法则进行诊断和治疗，中医治疗可望改善症状。

1.管理传染源

发现患者应立即作疫情报告，并对患儿进行隔离和治疗，这是防止本病传播的关键，隔离自发病之日起40日或发作性咳嗽出现后30日。有本病接触史的易感儿童和成人应予以隔离检疫21日，或进行预防性治疗。

2.保护易感人群

（1）主动免疫：

目前已用于预防接种的百日咳菌苗有两种，全细胞疫苗和无细胞疫苗。全细胞疫苗除了具有较强的免疫原性外，还有较强的反应原性，偶可引起局部红肿、疼痛及注射部位形成硬结等，还可引起一些罕见的全身反应：如发热、烦躁、持续性哭闹和嗜睡等，极个别人注射后48小时内出现休克，特别是接种后是否会引起脑病令人关注。无细胞疫苗具有1~5种不同的百日咳鲍特菌成分。全细胞疫苗和无细胞疫苗之间的大量比较研究提示，两者具有相似的免疫原性，但后者反应原性较弱，人群接受度高。过去我国一直普遍使用白喉-破伤风-全细胞百日咳联合疫苗（diphtheriatetanus-whole cell pertussis combined vaccine，DTwP），2007年后已普遍使用自主研发的含PT和FHA的无细胞百日咳-白喉-破伤风疫苗（diphtheria-tetanus-acellular pertussis combined vaccine，DTaP）。 2012 年以后全国只使用DTaP。研究表明DTaP的免疫效应减弱和细胞免疫诱导缺陷可能是百日咳再现的重要原因之一。

如今大多数国家使用WHO推荐的免疫接种程序：基础免疫3剂次，第一剂在6周龄时接种，后续剂次应间隔4~8周，基础免疫最后一剂应在6月龄前完成；建议对1~6岁的儿童加强接种一剂次，最好是在出生后第二年，以提高基础免疫后的保护力（加强剂次应在完成基础免疫最后一剂后至少6个月接种）。各国接种程序有些许不同，我国的接种程序为3、4、5月龄进行初次免疫，18月龄进行加强免疫。有研究结果显示，中国3月龄左右未接种DTaP的健康婴儿体内多不存在来自母体的抗百日咳特异性抗体，罹患百日咳的危险性较高，有研究者建议将我国免疫程序中的DPaT初次免疫月龄由3月龄提前到6周至2月龄，与WHO建议的基础免疫第一针年龄一致。WHO提示，在完成基础免疫和加强剂次后，预计预防百日咳的保护期至少可达6年。无论是全细胞疫苗和无细胞疫苗都没有终身保护作用，数年后加强注射对减少发病率非常重要，一些发达国家已经开始实施青少年、成人期百日咳疫苗免疫接种。为了保护小婴儿免于百日咳的威胁，也已经开始推广孕期免疫接种和“茧”策略措施（“cocoon”strategy，即对新生儿母亲、家庭成员和新生儿密切接触者进行接种）。

（2）被动免疫：

未接受过预防注射的体弱婴儿接触百日咳病例后，可注射含抗毒素的免疫球蛋白进行预防。

3.药物预防

对没有免疫力而有明确百日咳接触史的儿童和成人可进行药物预防，服用红霉素或复方磺胺甲𫫇唑等有效抗菌药物7~10日。