英文名称 ：anal canal cancer

肛管癌（anal canal cancer）在临床上比较少见，自20世纪80年代以来有所增加。其发病与人类乳头状病毒（human papilloma virus，HPV）感染有关，因此，有学者认为随着性传播疾病的流行，肛管癌的发病率有所增加。同时也有学者提出这种来源于鳞状上皮的癌从理论上讲是可以预防的。在过去的二十余年中，应用放射治疗和化学治疗相结合的综合治疗已经使肛管鳞状上皮癌患者的5年生存率达80%，且大多数患者的肛门括约肌得以保留。外科手术—腹会阴联合切除术（abdominal perineal resection，APR）仅适用于局部治疗失败的少数患者。

肛管癌的发病因素并不清楚，其中人类乳头瘤病毒（HPV）的感染是肛管癌最重要的发病因素。其他的可能原因包括患者的免疫功能低下、局部刺激、慢性感染等。

1.HPV感染与肛管癌密切相关：HPV感染是最重要的致病原因。在HPV的众多亚型中，HPV-16与肛管癌的关系最为密切。在肛管的鳞癌癌中HPV-16的阳性率有文献报告可以达到56%，应用分子技术，相当多的肛管癌可以检测到HPV的DNA。

2.患者的免疫功能与肛管癌有明显的相关性：AIDS患者的肛管癌发病率明显增加，在同性恋男性中相对危险度是13.9，而男性同性恋AIDS患者的相对危险度是84.1。患者危险度的增加一般认为可能是因为患者免疫功能低下的原因，在这种情况下增加了HPV的易感性，同样在进行肾移植的患者肛管癌的危险明显增加，是普通人群的100倍。此外放射治疗是肛管癌的危险因素，可能是因为免疫抑制的原因。

3.肛门周围的慢性疾病、局部刺激和损伤人群中肛管癌的危险度较普通人群明显增加。有研究显示41%的患者在出现肛管癌之前存在肛瘘和其他良性疾病，但是这些疾病与肛管癌的直接关系还存在争论。

4.多数的研究认为吸烟是肛管癌的危险因素。

肛管癌约占全部大肠癌的1%~3%，占肛门直肠癌的3%~9%。在肛管癌中，75%~80%的患者是鳞状细胞癌，约15%有腺癌。有资料表明，1998年美国有3300例新发的肛管癌患者，包括1400男性、1900名女性。据估计每年将有约500人死于本病。来自美国国家癌症数据库（U.S. NATIONAL CANCER DATABASE）的资料表明：在1988年和 1993年统计的总计2339例肛管癌的患者中，发病年龄和5年生存率均无明显差异。在新近诊断的病例中，2/3的患者是妇女。白人更为多见。 

明确的解剖学概念对了解肛管癌的发病及治疗有重要意义。对肛管（anal canal）及肛周（anal margin）的定义不同的教科书及文献有所不同。

在国内，多数的资料是将肛管与肛周疾病一起介绍，实际上从肿瘤学的角度分析，它们存在很大的差别，肛周是指肛门周围半径6cm以内的范围区域。这种区分是非常重要的，因为肛周的鳞状细胞癌和基底细胞癌属皮肤癌范畴，应该按照皮肤癌的治疗原则进行治疗。

肛管的定义本身也存在争议，有外科肛管和病理学肛管之分。外科肛管的上界是以内括约肌为标志，包括远侧的直肠并一直延伸到肛缘；病理学的肛管是指从肛管上皮移行区（transional zone）开始至肛缘的范围。国内学者对于肛管的定义多数是以病理学肛管为标准。因为在外科肛管的范围中包括了直肠远端的腺癌，其治疗应该按照直肠癌的规范进行，这里肛管按照病理学肛管的范围定义。

肛管以齿状线（dentate line）为界可以分为肛管移行区和肛梳，齿状线上方的肛管移行区有肛柱（anal columns），肛柱近齿状线处有肛乳头和肛窦。肛管移行区包括齿状线区，由范围不同的移行上皮和鳞状上皮覆盖，在此区域内可以见到内分泌细胞和黑色素细胞。肛梳由非角化的鳞状上皮所覆盖（图1）。

图1 肛管的解剖

在病理组织学上肛管癌（图2）最常见的类型是鳞癌和一穴肛原癌（cloacogenic carcinoma），少见的类型包括恶性黑色素瘤、腺癌。

1.鳞癌

鳞癌是最常见的肛管癌，占全部肛管癌的70%左右，大体病理学与直肠癌差别不大，可以呈现不同的大体类型，在组织学上常常有角化现象（图3），可以发生在齿状线以上，也可以出现在齿状线以下。

2.一穴肛原癌

一穴肛原癌在肛管癌中相对常见，占全部肛管癌的20%~25%，是一种特殊起源的肿瘤，齿状线上方狭窄的环行区是内胚层泄殖腔与外胚层肛道的遗迹，在此区域内含有柱状上皮、鳞状上皮和移行上皮，由此部位发生的癌称为一穴肛原癌，在形态学上与鳞癌是不同的。分化良好的一穴肛原癌与基底细胞癌形似，分化差的肿瘤与移性上皮癌相似，一些肿瘤呈现为腺癌的形态。

图2 肛管癌

肿瘤从肛管生长至肛门外口

图3 肛管鳞癌

Ker表示为角化层；Str为呈层状的鳞状细胞

肛管癌的发展过程包括局部浸润，进而转移至局部淋巴结，病程较晚时出现远处转移。病变的局部浸润可能累及阴道、直肠、前列腺、尿道和周围的软组织。最首要的淋巴转移途径是腹股沟淋巴结，侧方转移至盆壁淋巴结，向上方可以转移到直肠上血管周围和肠系膜下血管周围淋巴结。在肛管癌的远处转移中肝、肺是最常见的转移部位，其次是脑、骨骼。

3.恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤在肛管区相当少见，占全部肛管癌的1%~3%，多数起源于肛管的移行区，女性略多于男性，平均的发病年龄为60岁左右，以出血为主要症状，查体可以发现肛管的肿物，有时凸出于肛门外。肿瘤的特点是恶性程度高，肿瘤进展快。有手术切除资料显示：20%的患者存在腹股沟淋巴结转移、65%的患者存在肠系膜淋巴结转移、29%的患者在诊断时存在血行转移，远处转移最常见的部位是肺、肝、骨。肛腺癌通过免疫组化颜色发现CK7染色阳性（图4）。

图4 肛管腺癌

免疫组化染色发现CK7染色阳性

4.腺癌

起源于肛腺的腺癌罕见，大多数的腺癌是直肠癌向下方侵犯肛管，其治疗应该按照低位直肠癌的规范进行。  

一、治疗原则

目前肛管癌的治疗方式是以放射疗和化学治疗为主的综合治疗；手术治疗适用于疾病的组织病理活检确诊或者在综合治疗效果不佳的情况下的补救措施；单纯放疗在有明显的化疗禁忌证的情况下采用；一般不将化疗单独作为肛管癌的治疗方法。以上是鳞癌和一穴肛原癌的治疗原则，恶性黑色素瘤的治疗将在后文单独论述。

二、手术治疗

在20世纪70年代以前，肛管癌的最主要的治疗是广泛的腹会阴联合切除术（APR），在进行手术时要进行肛门周围皮肤的更加广泛的切除，在女性因为直肠阴道隔常常受到侵犯，因此常常进行阴道后壁的切除，对于高危患者，需要进行广泛的淋巴结切除，甚至腹主动脉旁淋巴结的切除，这种手术后的并发症和死亡率明显增加，年龄<70岁的患者死亡率为1.7%，而>70岁的患者为8.5%；在进行根治性手术切除以后，肛管癌的5年生存率为55%~71%，生存时间与肿瘤的大小呈负相关。美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心对直径< 5cm的肿瘤肛管癌行手术治疗后，其5年生存率为60%，超过5cm的肿瘤5年生存率为40%。肛管癌单纯进行APR手术以后，局部复发率达40%，平均复发时间为12~15个月，局部复发的规律是：大多数复发在盆腔内，少数是因为腹股沟和盆腔淋巴结的转移，远处转移相对少见。在出现盆腔局部复发以后平均生存10个月，脏器转移平均生存时间是6个月左右。

应当指出，在肛管癌的治疗过程中，自从Nigro报告对于肛管鳞癌进行术前放疗同时行化疗的综合治疗方法后，肛管癌的治疗在观念上发生了根本性的变化，肛管癌的治疗从以手术为主转变为放化结合的综合治疗。其优势在于可以保留肛门，提高患者的生活质量，而疗效与手术治疗是相似的。

手术治疗目前在适用于以下情况：①作为综合治疗效果不佳或者治疗后局部复发病例的补救措施，此时应该进行根治性手术；②早期病变的局部切除，这种情况限于分化程度高、肿瘤直径<2cm仅仅侵犯黏膜下层的肿瘤；③作为存在放疗或者化疗禁忌证患者的治疗手段；④作为疾病诊断或者随访的病理活检的必要手段。

三、综合治疗

自从Nigro报告对于肛管鳞癌进行在手术前行30Gy的放疗同时进行5-FU和MMC进行化疗，手术切除标本在病理学检查上呈阴性结果以后，肛管癌的治疗发生了根本性变化，从此放疗和化疗相结合的综合治疗成为肛管癌最主要的治疗方法，而手术只用作补救性治疗措施。综合治疗可以获得满意的无病生存和总体生存率，被认为是肛管癌的标准治疗方案。目前在欧美，综合治疗作为肛管癌的治疗措施已经得到公认。

（一）放射治疗与化疗结合的方案

目前在美国被广泛接受的综合治疗方案是患者接受持续的盆部放疗，总剂量达到45Gy（其中30Gy为全盆照射，15Gy为真骨盆）并且同时进行2个周期（第1周和第5周）持续的5-FU输注（1000mg/m²，D1-4），和单次的MMC（10mg/m²，D1）给药；如果在治疗结束6周以后没有达到完全缓解，患者接受为期1周的补充治疗，具体包括一个周期的化疗（持续的5-FU输注，1000mg/m²，D1-4；单次给予CDDP 10mg/m²，D2），同时进行9Gy的原发肿瘤的照射，在经过补充治疗后6周如果进行活检仍然存在残余病灶，则进行补救性手术。手术方式为腹会阴联合切除。

综合治疗的顺序可以是同时进行，也可以是顺序进行。在同时进行组，放疗和化疗同时开始；在顺序治疗组，化疗于放疗前开始。有人曾经报告在顺序治疗组的效果不及同时进行组，因此对于肛管癌的综合治疗多数是同时进行。需要强调的是尽管在同时进行组进行补救性手术的机会低，但是在这方面有随机性的前瞻性研究资料，对于某些存在高危因素患者（如T4期肿瘤）首先进行诱导化疗，然后同时进行放疗和化疗可能效果更好，这方面需要更加深入的研究。

（二）化疗药物的选择：MMC与CDDP

为了进一步提高治疗效果，特别是对于T3、T4期的患者，需要进行探索的方面包括提高放疗的剂量、化疗中应用CDDP。一方面CDDP是一个有效的放疗增敏剂，另一方面，在MMC治疗失败的病例应用CDDP仍然有一定的效率。

有关应用CDDP的研究资料显示：CDDP方案在完全缓解率方面平均为85%（80%~96%）、平均局部控制率为87%（80%~94%）、无造口生存为71%（56%~86%）、5年生存率为89%（84%~94%）。因为这些研究的病例数较少，而且没有直接与MMC方案对比的资料，同时考虑到可能存在病例选择方面的差异，因此对于CDDP与MMC之间的比较不能进行结论性的判断，但是总体看来在病变的局部控制、保肛、5年生存方面较MMC方案可能有一定的优势。

（三）外照射的剂量强度

有关这方面的资料少，而且多数是回顾性的研究资料，病例数有限，从现有的资料看来，放疗强度的增加对于提高病变的局部控制效果并不明显（研究中多数是存在高危因素的患者）。但是严重毒性反应的发生率明显增加，结肠造口率明显增加。因此对于增加综合治疗中外照射的剂量应该持慎重态度。

（四）内照射的剂量强度

在理论上，内照射是一种理想的治疗方法，因为其他器官的照射剂量很小。因为无法解决淋巴结的问题，因此除非是早期病变，否则很少将这种方法单独或者在综合治疗中单独采用这种放疗方法，多数的情况是在综合治疗中结合外照射进行。

在多数的研究中患者进行综合治疗时外照射的剂量为30~55Gy，同时进行后装（AFTER LOADING）Ir内照射，剂量为15~25Gy。综合各项研究资料，在进行内照射的综合治疗中，完全缓解率为83%（73%~91%）、局部控制率为81%（73%~89%）、5年生存率为70%（60%~84%）。以上资料与在进行综合治疗中采用外照射的方法基本是相似的。这种治疗方法的严重并发症是肛管坏死，发生率12%~76%不等。

因为严重并发症的发生率高，因此在肛管癌的综合治疗中不推荐进行内照射。

（五）单纯放疗

尽管综合治疗已经成为肛管癌治疗的标准的方案，但是对于某些存在放疗禁忌证的患者，可能在治疗时采用单纯的放疗。

（六）单纯外照射

在单纯采用外照射的治疗中，平均的结果为局部控制率74%（61%~100%）、5年生存率63%（50%~94%）。放疗的剂量为55~65GY。总体说来这种方法与综合治疗相比在疗效方面有一定的差距，但并非很大。一个非常重要的问题是采用单纯外照射治疗时需要手术治疗的并发症发生率在10%左右（3%~17%）。因此除非存在明显的禁忌证，应该采用标准的综合治疗方案。

（七）单纯内照射或者结合外照射

单纯内照射仅仅用于不存在淋巴结转移的早期病变。因为单纯采用内照射无法解决腹股沟淋巴结的问题，因此有研究将外照射和内照射结合起来，这样可以获得良好的局部控制率，但是需要手术治疗的并发症的发生率仍然相当高，甚至有后导致死亡的病例。

总之，放疗的单纯应用不论采用外照射还是结合内照射，都可以到达略低于综合治疗的效果，但是并发症的发生率明显增加，与综合治疗相比较，综合治疗中的并发症主要是急性并发症，如腹泻、骨髓抑制、发热；而放疗的并发症主要是肛管坏死，常常需要手术治疗。

（八）疗效评价

原则上，对于治疗后临床效果的客观评价是十分必要的。但是从放射治疗与化疗后的放射生物学、临床药代动力学，化疗后的生物学效应的综合评估是一个复杂的过程。专家们对是否在初始治疗完成后的6周进行病理活检存在争议，有资料显示治疗后鳞癌的消退比较缓慢，有时在综合治疗结束后3~12个月仍然可以看到病变的消退。基于此，越来越多的研究者推荐更加保守的方法，而不推荐治疗后病理活检。

在某些医院，在治疗后6周进行判断时如果存在残余病灶，在经6周进行复查，如果病变持续消退，则不必进行补充治疗。如果复查是病变进展或者没有反应则进行APR手术。在进行随访时腔内超声可能是比较好的方法。

UKCCCR（United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research）的研究进行了综合治疗组与单纯放疗对照组的比较，病例数为585例，综合治疗组采用的方法是给予盆部的外照射，剂量45Gy，同时给予持续的5-FU和单次的MMC静脉给药，其中51%是T3期，20%淋巴结阳性，23%为肛缘癌；对照组则进行单纯的放疗。在治疗结束6周评价疗效，肿瘤缩小>50%的患者进行放射治疗的追加剂量，<50%的患者进行补救性手术切除，尽管4年生存率在综合治疗组与对照组比较没有统计学上的显著性差异（65% vs 58%），但是3年的总体的生存率（64% vs 41%）和3年的局部病变控制率（61% vs 39%）比较具有显著性差异。在不良反应中，达到4级的明显增加（48% vs 39%），晚期毒性的发生率是相似的（42% vs 38%）。

欧洲EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer）的前瞻性研究进行了综合治疗与放疗的比较，110例患者中85%是T3期肿瘤，48%的患者淋巴结阳性，在治疗后6周对于部分或者完全缓解的患者进行放疗剂量的追加，没有达到部分缓解的患者进行补救性手术，进行综合治疗的患者完全缓解率（80%）和5年的局部控制率（72%）明显高于对照组（分别为54% vs 50%）。保肛率两组分别为72%和40%，两组的5年生存率差异没有显著性，分别为57%和52%。综合治疗组的患者溃疡的发生率高于对照组。

尽管以上资料没有直接显示综合治疗有助于总体生存率的提高，但是在病变的局部控制和保肛方面两组有显著性的差异，综合治疗组有明显的优势。

另一个重要的随机的前瞻性研究由RTOG和ECOG合作进行，其目的在于研究MMC在肛管癌综合治疗中的作用。研究组与对照组的治疗差别在于是否使用MMC。总的病例数为291例，47%的患者为T3期肿瘤，17%淋巴结阳性，随机接受45Gy的放疗和持续的5-FU静脉注射。在治疗结束6周以后，没有达到完全缓解的患者对于原发肿瘤追加9Gy的放疗，同时进行持续5-FU和DDP的静脉注射。如果在追加治疗后6周仍然没有完全缓解，则进行补救性手术。在接受MMC治疗组中完全缓解率高（92%）、结肠造口率低（9%），相应的保肛生存明显增加（71%）；在对照组，以上数值分别为85%、22%和59%。4年的总体生存率在两组没有显著性的差异（75% vs 70%）。在应用MMC治疗组中早期的4级毒性反应明显增加，高于对照组，两者分别为23%和7%。虽然没有总体生存率的优势，但是含有MMC的治疗组与对照组比较，在疾病的完全缓解和造口方面有明显的优势，因此MMC在肛管癌的综合治疗中被认为是必要的。

1.腹股沟淋巴结

腹股沟淋巴结的处理是肛管癌治疗的一个重要的方面。淋巴结的清扫不应该作为初始治疗的措施，但是对于单独的淋巴结复发，可以作为一项治疗措施。对于淋巴结可疑阳性的患者推荐的治疗方法是首先进行病理活检，然后进行综合治疗，转移淋巴结的区域给予45~50.4Gy的放疗剂量。髂外淋巴结应该包括在照射野以内，因此推荐四野放疗技术。淋巴结的清扫不应该作为初始治疗的措施，但是对于单独的淋巴结的复发，可以作为一项治疗措施。

综合治疗后出现的异时性孤立淋巴结转移治疗应包括淋巴结的清扫，然后进行化疗，此时是否进行放疗应该参照综合治疗时的剂量和设野的情况进行综合考虑。

腹股沟淋巴结的状态是判断综合治疗的一个预后指标，相对于淋巴结阴性的患者，阳性患者的局部复发率、结肠造口率较高，而5年生存率下降。

2.恶性黑色素瘤的治疗

肛管直肠恶性黑色素瘤的经典治疗方法是腹会阴联合切除手术，同时进行广泛的盆腔和腹股沟淋巴结清扫。因为血行转移非常普遍，因此有作者对这种治疗方法提出疑问，并且开始倡导广泛局部切除，就两种方法对比说来，APR手术对于病变的局部控制具有良好的作用，但是所有这方面的研究都是非随机的报告，现有的文献资料似乎证实广泛的局部切除与APR手术的远期疗效是相近的，但是需要指出的是进行广泛切除的病例，病变往往是相对较小的。广泛局部切除的范围要求至少超过肿瘤的组织学边缘3mm，因为APR手术可以有效地控制局部复发，因此APR仍然是治疗恶性黑色素瘤的重要方法。对于肛管恶性黑色素瘤的治疗需要对各种方法进行系统的评判。