肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration， HLD），又称Wilson病（WD），是由于铜代谢障碍所致的常染色体隐性遗传的单基因病。主要特征为胆汁排铜过少和肝脏中活性铜蓝蛋白合成减少，过量的铜沉积于脏器和组织而引起。铜的堆积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显，过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。该病占活产婴儿的1/100 000～1/30 000，占总人口的15/100万～30/100万，致病基因携带率为0.3%～0.7%。1993年，WD致病基因ATP7B被克隆并定位于13q14.3，该基因含有21个外显子，编码1411个氨基酸。到目前为止，对其外显子序列、功能区域、突变位点等进行深入研究，已有380种突变类型被发现，且国内外的热点突变区存在明显不同，其中第8外显子Arg778Leu为中国人的高频突变位点，已被众多学者所证实和公认。Arg778Leu作为高频突变位点在患儿中进行检测可快速、准确诊断WD。采用该位点的Mspl酶切方法筛选和进行症状前诊断、产前诊断具有重要的临床应用价值。

本病已有较明确的诊断标准，但是儿科HLD病例，特别是肝型不能得到及时确诊者为数不少，多被误诊为急、慢性肝炎。为便于诊断、鉴别诊断，目前国内杨任民提出较为全面系统的分型，分为潜伏型和临床表现型。潜伏型系指来诊时无任何症状而铜代谢检查异常者。临床表现型即患儿表现以锥体外系统为主的脑症状，肝、肾、骨关节、肌肉等各脏器损害的症状，并经裂隙灯查K-F角膜色素环阳性和铜代谢测定证实者。

肝是铜的主要沉积部位，故肝症状亦是HLD主要的基本临床表现。一般生后3～5年内患儿多不出现肝症状，为无症状期；6～7岁以后，随着肝细胞中铜量的增多逐渐出现肝脏受损害症状。肝症状可为首发症状，亦可与神经、精神症状同时或先后出现。本病常见的消化道症状有食欲缺乏、腹胀、上腹不适、恶心、呕吐、蜘蛛痣、黄疸、肝区痛、肝及脾大、腹水、水肿等。可以急性肝炎、慢性肝炎、急性重型肝炎、肝性脑病、肝硬化、门脉高压等各种形式起病。有的迅速发生肝功能衰竭并伴非免疫性溶血性贫血。误诊为肝病者为数不少。有的无肝症状，只是体检时发现肝脏轻度大或伴脾大，伴或不伴肝功损害。总之，肝型HLD起病首发症状多样，临床表现极其复杂。根据症状并进一步结合辅助检查确诊。血清铜蓝蛋白（CP）降低（＜200mg/L），24小时尿铜定量＞100μg/L，K-F角膜色素环阳性，都是容易检查的HLD的重要确诊条件。但肝型HLD患儿的K-F环不一定阳性，个别CP不降低。因此，为早期确诊HLD可行肝穿，肝组织铜升高。放射性铜试验也很有必要。本病应综合治疗，应用铜离子络合剂、限制铜的摄入、减少铜的吸收、保肝以及对症、心理康复等治疗。近年有报告肝移植治疗本病。随着人们对ATP7B基因研究的不断深入，基因治疗也将成为可能，应用基因置换、基因敲除等分子生物学技术将会从根本上治愈WD。

1.病例1

患儿，女，13岁，反复食欲缺乏、乏力，肝大10年。曾多次因血清转氨酶（ALT）76～100U/L诊断为肝炎，每次按肝炎治疗1个月左右症状消失。近2个月又食欲缺乏、乏力、注意力不集中，ALT 100U/L，胆红素增高，颜面及下肢水肿10天并伴有腹胀、尿少、面部及肢体肌肉痛，经保肝治疗无效入院治疗。来月经已2年，近4个月闭经。其二姐于12岁时患“肝炎”，病后9个月死亡。其祖母、叔父、堂妹均患“肝炎”治愈。父母非近亲结婚。

体格检查：发育营养良，精神好，眼睑、颜面轻度水肿，心肺正常，腹稍膨，无腹壁静脉曲张，肝脾未触及，腹部有移动浊音，四肢活动及肌力正常，双下肢指压凹陷轻度，肝掌明显，神经系统无异常，可见角膜K-F环。

辅助检查：铜氧化酶11.72U（正常35～652U），24小时尿铜493.2μg/L，血清铜33.7mg/dl，血浆总蛋白44.98g/L，白蛋白22.1g/L，球蛋白22.8g/L，血清锌46.2μg/dl，肾功能正常，肝病毒抗原抗体阴性。B超：肝表面不平，内部回声粗。

入院诊断：肝豆状核变性（肝型）。

2.病例2

患儿，女，10岁。眼睑、下肢水肿10余天，伴膝关节痛、恶心、食欲差，时有腹痛。2个月前曾患“甲肝”。

体格检查：发育营养中等，心肺正常，肝脾未触及，眼睑、双下肢轻度水肿。

辅助检查：甲、乙、丙肝炎各项检查均阴性。血浆总蛋白65g/L，白蛋白26g/L，血清铜23.1μg/dl，CP 0.51g/L，24小时尿铜480μg/24h，K-F环（+），血清锌59.1μg/dl。B超：肝大小正常，肝内回声粗糙。

入院诊断：肝豆状核变性（肝型）。

1.积极驱铜是治疗本病的关键。本组HLD患儿均有明显肝功受累，特别是例1，肝功失代偿，故确诊后积极治疗，用D-青霉胺（D-PCA）铜络合剂驱铜。D-PCA有明显驱铜作用，但其副作用发生率亦较高，用药1个月内（特别1～2周内）易发生早期副作用。另外，开始用量较大时甚至使症状加重。因此，治疗从小量开始，每天125mg，在两餐之间服用，如无不良反应，隔4～5天增加125mg/d，逐渐递增至20～30mg/（kg·d）（不超过成人量，成人轻症1000mg/d，重症增至2000mg/d）。用药后应使24小时尿铜超过1000μg。逐渐增加D-PCA用量，一般经2周左右达到20mg/（kg·d），此时24小时尿铜均在2000μg左右，有的达3000～4000μg。

2.严格控制饮食 限制铜的摄入是治疗HLD的关键之一。禁食贝壳类、坚果类、动物内脏、脂肪、鱼、虾、海鲜等。应食用白面、精米、淡色蔬菜、水果、瘦肉、禽蛋类等，可饮用牛奶（应参照食物含铜量表）。保证每天食物中含铜量不超过1mg。

3.限制铜的吸收 口服硫酸锌、醋酸锌或葡萄糖酸锌均可，餐前0.5～1小时服用锌吸收较好。而硫酸锌与胃酸发生反应产生氯化锌损伤胃黏膜，以餐后服用为宜。与D-PCA应间隔1.5～2小时服用。服锌过程中测血锌浓度使其不超过2mg/L。

4.保肝输白蛋白及对症治疗。