王辉、贾红艳、梁祎、郭瑞、王丹、常青林、肖永芳、景筠、鲜军舫、焦永红

先天性颅神经异常支配疾病 （congenital cranial dysinnervation disorders，CCDDs） 是一组散发或家族性遗传、先天性非进行性的眼球运动障碍疾病，是由一条或多条颅神经（脑神经）发育异常，从而引起肌肉的异常神经支配，人群中发病率为1%。主要特征为眼球、眼睑和/或面部肌肉运动异常。CCDDs包括先天性眼外肌纤维化（CFEOM）、Duane综合征、Moebius综合征、水平注视麻痹、先天性上睑下垂和先天性面神经麻痹等疾病，疾病间存在重叠的临床表现。当病例散发出现时，由于没有家族预测性，临床上可能误诊或漏诊。既往文献报道，此类疾病具有明确的基因突变，MRI也有对应的影像学表现。因此我们自主研发了涉及CCDDs、先天性肌营养不良、先天性肢体发育不良等疾病的115种候选基因试剂盒，其中包括已发现的11种CCDDs致病基因（KIF21A、PHOX2A、TUBB3、TUBB2B、CHN1、SALL4、HOXA1、HOXB1、ROBO3、COL25A1和ECEL1等），进行候选基因靶向捕获高通量测序，将基因型与表型相结合对疾病进行诊断。本研究收集了3例具有相似面容的CCDDs患者，现报告如下。

先天性颅神经异常支配性疾病（CCDDs）是一组遗传性、非进行性颅神经（脑神经）肌肉疾病。本文回顾了3例有相似面容的先天性限制性斜视病例，收集了临床检查、MRI、基因测序结果。其中2例患者携带TUBB3基因突变，表现为外斜视、面瘫、颅脑异常发育等，诊断为先天性眼外肌纤维化（CFEOM）。另一患者表现为内斜视、外展受限、面瘫，基因测序未见突变，诊断为Moebius综合征。将基因型与表型结合，可对CCDDs疾病进行精确诊断。

先天性颅神经异常支配性疾病；Moebius综合征；TUBB3基因突变；MRI

病例1

患者1，男，11岁（图1E）。出生史：足月难产，脐带绕颈，有产后吸氧史。家族中无类似病史。眼科检查：视力右眼0.3，左眼0.5。代偿头位：抬上颌位。眼位：左眼固定于外斜位。眼球运动：右眼上下转不能，内转、外转不到位，左眼上下转不能，内转不过中线，内转时眼球后退；左眼睑闭合不全；轻度双眼上睑下垂。内科检查：双侧面瘫，反颌，口唇闭合不良，齿列不齐，隐睾，智力发育欠佳。

病例2

患者2，女，19岁（图1F）。因自幼上睑下垂、斜视来我院就诊。出生史：足月顺产，有吸氧史。家族中无类似病史。眼科检查：视力右眼0.6，左眼0.5。代偿头位：头向右侧倾，抬上颌位。眼位：右眼固定于外下斜位，左眼外斜位。眼球运动：右眼内、上、下转不能；左眼内转不过中线，上转受限、下转可；双眼上睑下垂；眼睑闭合不全；Bell征阳性。内科检查：双侧面瘫，反颌，高腭弓，高足弓；MMSE量表提示认知功能障碍。

病例3

患者3，男，10岁（图2D）。出生史：足月剖宫产。家族中无类似病史。眼科检查：视力右眼0.4，左眼0.6。代偿头位：抬上颌位。眼位：双内下斜视。眼球运动：双眼外转受限；双眼轻度上睑下垂，双眼不对称眨眼，Marcus-Gunn征阳性。内科检查：严重龋齿，反颌（已手术矫正），高腭弓；双侧面瘫，智力发育正常。

神经影像学

所有患者均进行常规MRI扫描（扫描顺序是眼眶、全脑、脑干）与3D-FIESTA序列扫描。重点观察眼运动神经的脑干段结构及毗邻关系，眼外肌形态及颅脑结构。神经影像学证据显示患者1、2均存在双侧动眼神经发育不良（图1A），双侧面神经缺失（图1D），而双侧展神经正常显示（图1B）。颅脑核磁显示存在胼胝体体部局部变细，脑回呈放射状排列（图1C），双侧侧脑室扩大等颅脑发育不良。患者3 MRI结果提示其双侧动眼神经发育正常（图2A），双侧展神经未见显示（图2B），双侧面神经纤细（图2C），眼外肌形态正常。颅脑核磁未见发育异常。

基因测序

3例先证者与核心家庭成员均进行了靶向捕获高通量测序分析。患者1，2发现TUBB3基因的错义突变：c.1228G>A，导致产物蛋白氨基酸序列发生改变p.E410K（图1G）。患者3未检测出突变基因。

图1 携带TUBB3-E410K患者神经影像学表现、正位照及测序结果

A.双侧动眼神经纤细；B.双侧展神经正常显示；C.箭头：胼胝体体部变薄；圆圈：脑回呈放射状排列；D.双侧面神经未见显示；E.患者1正位照；F.患者2正位照；G.TUBB3基因的错义突变：c.1228G>A，p.E410K。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

图2 患者3神经影像学表现及正位照

A.双侧动眼神经正常显示；B.双侧展神经未见显示；C.双侧面神经纤细；D.患者3正位照。

引自：主编：魏文斌 周海英 佘海澄.同仁眼科疑难病例精析：同仁眼科临床病例讨论会1.第1版.ISBN：978-7-117-33030-5

临床表现

CFEOM是一种遗传性、非进行性神经肌肉病，病因为眼运动神经和/或神经核发育异常，主要表现为限制性眼球运动伴上睑下垂，属于CCDDs中的一种疾病。编码β-微管蛋白Ⅲ型的TUBB3基因杂合突变是其发病原因之一。Chew及其团队报道了TUBB3-E410K综合征，主要临床表现包括先天性眼球运动异常、Kallmann综合征（性腺激素减退和嗅觉障碍）、特征性的面中部发育不良（面瘫、反颌畸形）、智力障碍和周期性呕吐。本研究中，患者1，2均有外斜视、眼球运动受限、面瘫，智力障碍、肢体发育异常等表现；MRI提示动眼神经及面神经发育不良，胼胝体前连合等颅脑结构发育不良；基因测序为TUBB3基因E410K位点突变。诊断为先天性眼外肌纤维化TUBB3-E410K综合征。

Moebius综合征也是一种以先天性面神经麻痹伴外展受限为主要表现的CCDDs类疾病，主要病因为展神经、面神经发育不良。Moebius综合征常为散发，可伴有舌咽功能异常及颅面部与四肢畸形。患者3表现为内斜视、外展受限、面瘫、智力正常，MRI结果显示展神经、面神经发育不良，未见颅脑发育异常，靶向基因测序未见异常突变，诊断为Moebius综合征。

鉴别诊断

Moebius综合征与TUBB3-E410K综合征均可出现限制性眼球运动、面瘫、颅面部及肢体发育畸形等临床表现，临床工作中仅依据患者眼部及全身体格检查结果往往不易诊断。CCDDs疾病大部分具有明确的基因突变，MRI也有对应的影像学表现。将临床表现、影像学表现与基因型三者结合，可对CCDDs疾病进行精确诊断与分析。

展望与总结

综上，建立基因测序、影像学检查相结合的临床诊断流程能够为CCDDs疾病精确诊断提供有力帮助，从而为患者提供及时、必要和全面的临床检查及治疗。未来通过建立基因型、表型关系谱可为脑神经发育的研究拓宽思路。