患者女性，50岁。因“四肢相继疼痛、麻木、无力5个月”入院。

现病史

患者5个月前无明显诱因出现左上臂外侧持续性刀割样疼痛，可以忍受，伴左前臂外侧及左手拇指、示指和中指麻木，否认肢体无力，自行服用“止痛片”后疼痛可缓解，但左上肢疼痛进行性加重，外院行颈椎MRI检查显示C_3~4椎间盘轻度突出，C_4~5椎间盘膨出，硬脊膜囊轻度受压，口服镇痛药和中药（具体方案不详），症状无明显好转，并出现左手无名指和小指麻木。3个月前出现左上肢无力，渐进性加重，约1周左上臂抬举不能、左手持物不能，并出现右侧臀部、右大腿后侧、右小腿外侧放射性疼痛，伴右侧足底麻木、右下肢轻微无力，外院行腰椎MRI显示，L_4~5和L₅~S₁椎间盘膨出，椎管囊肿，于外院住院，腰椎穿刺脑脊液检查蛋白定量350mg/L，血清抗神经节苷脂抗体和抗莱姆抗体阴性。肌电图显示右侧胫前肌神经源性损伤；神经传导速度（NCV）显示左侧正中神经运动和感觉传导波幅降低，右侧腓总神经运动波幅降低。胸椎MRI显示T_3~6水平脊髓纤细。临床诊断“臂丛神经炎”，予甲泼尼龙静脉滴注1g/d，连续3天后减至0.50g/d，连续3天后减至240mg/d，连续3天，左上肢疼痛缓解［视觉模拟评分（VAS）评分3~4分］，麻木、无力症状有所好转，左上肢可抬起。出院后继续服用泼尼松50mg/d，缓慢减量。1个月前出现双侧小腿和大腿内侧疼痛并进行性加重（VAS评分10分），伴双下肢无力，尤以右下肢显著；20天前症状明显加重，3天后无法独立行走，伴双侧大腿肉跳感，并出现左侧额纹消失、左眼闭目不能、左侧鼻唇沟变浅、口角向右侧歪斜，否认吞咽困难、饮水呛咳和呼吸困难，再次至外院住院治疗。复查腰椎穿刺脑脊液常规和生化未见明显异常，血清和脑脊液抗莱姆抗体、抗神经节苷脂GM1抗体均阴性。PET/CT显示C_4-5和C_5-6左侧椎间孔片状代谢增高［标准化摄取值（SUV）5.90］，右侧颈后软组织片状摄取增高（SUV 3.60），临床诊断“免疫介导性周围神经病可能性大，副肿瘤性周围神经病不除外”，予静脉滴注甲强龙500mg/d，连续5天后减至240mg/d，连续3天后减至120mg/d，连续2天，改为口服甲泼尼龙40mg/d维持治疗。激素冲击治疗后疼痛有所缓解，但无力症状无明显好转，并出现右上肢疼痛、麻木、无力，伴肉跳。为求进一步诊断与治疗，至我院就诊。患者服用激素以来，口干、肢体疼痛时伴关节疼痛，不伴红、肿、热，无发热、皮疹、脱发、光过敏、眼干、口腔溃疡、雷诺现象，精神尚可，夜间因疼痛睡眠质量较差，进食量减至正常1/2，小便正常，近1个月便秘，每3天排便一次，自述排便无力感，近半年体重下降5kg。

既往史、个人史及家族史

患者子宫肌瘤病史30年，未予手术治疗；1年前曾出现左侧面瘫，予针灸治疗后痊愈。否认森林旅游史、疫区、疫水接触史，否认特殊化学品和毒物接触史。个人史、婚育史和月经史无特殊。其兄患结肠癌，家族中无类似疾病病史。

入院查体

体温36.3℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压124/96mmHg。发育正常，体型中等。心、肺、腹部检查未见明显异常。神志清楚，语言流利，高级智能粗测无明显异常。左侧周围性面瘫，余脑神经检查未见异常。双上肢腱反射减弱至消失，尤以右侧显著；左上肢肌力2级、右上肢肌力4级，肌张力正常。双侧膝反射、右侧跟腱反射未引出，左侧跟腱反射活跃；右下肢近端肌力3级、远端4+级，左下肢近端肌力4级、足背伸3级，肌张力正常。双侧病理征阴性。双Lasegue征阳性。左上肢C_6~7分布区针刺觉减退；右下肢踝关节以下针刺觉减退；左上肢音叉振动觉减退，双侧膝关节及以下音叉振动觉减退至消失。脑膜刺激征阴性。

诊断和治疗经过

入院后完善实验室检查，血、尿、粪便常规和便潜血均于正常值范围。肝肾功能试验，乳酸脱氢酶（LDH）444U/L（参考值范围0~250U/L）。凝血功能试验，活化部分凝血活酶时间（APTT）20.60s。代谢与内分泌相关指标，血清叶酸和维生素B₁₂均于正常值范围，血清同型半胱氨酸（Hcy）10μmol/L，血清乳酸于正常值范围。甲状腺功能试验于正常值范围。尿胆原定量阴性，（血红蛋白）游离原卟啉（FEP）0.097μmol/L（参考值范围0~0.085μmol/L）。免疫相关指标，红细胞沉降率（ESR）13mm/h；超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）1.24mg/L；IgM 2.74g/L（参考值范围 0.40~2.30g/L），类风湿因子（RF）92.70IU/ml（参考值范围0~20IU/ml）；24小时尿蛋白0.18g（参考值范围 0~0.20g）；抗核抗体（ANA）谱3项、抗可提取性核抗原（ENA）抗体和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）均呈阴性。高凝相关指标蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、抗原呈递细胞（APC）抵抗、狼疮抗凝物（LA）、β₂糖蛋白Ⅰ抗体（β₂-GPⅠ）和抗心磷脂抗体（ACA）均阴性。感染相关指标，布鲁氏菌凝集试验阴性；EB病毒（EBV）DNA于正常值范围。肿瘤相关指标，血管紧张素转化酶（ACE）<12U/L（12~68U/L）；免疫固定电泳阴性。血液涂片，晚幼粒细胞比例2%。骨髓涂片和骨髓组织活检未见明显异常。腰椎穿刺脑脊液检查外观清亮透明，压力190mmH₂O，白细胞计数6×10⁶/L，单个核细胞计数4×10⁶/L、多核细胞计数2×10⁶/L，蛋白定量1.07g/L、葡萄糖3.80mmol/L、氯化物117mmol/L、乳酸3.82mmol/L；EB病毒DNA 2500拷贝/ml（<500拷贝 /ml）；抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体和抗Hu、Yo、Ri抗体阴性；脑脊液细胞学（采用自然沉淀法，侯氏脑脊液细胞沉淀器）：可见较多异型淋巴细胞，考虑淋巴瘤可能性大；脑脊液细胞学免疫细胞化学染色：淋巴瘤细胞CD79a胞膜阳性，CD20阳性，CD4阴性，Ki-67抗原标记指数约为60%，符合B细胞来源淋巴瘤（图1）；免疫分型：CD19、CD20、CD22、CD25、FMC7、sIgM均阳性，λ轻链阳性，免疫表型为异常B细胞，考虑边缘区淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤。影像学和电生理学检查：头部MRI增强扫描显示左侧额叶皮质下白质片状长T₂异常信号；颈椎MRI增强扫描显示双侧颈神经根、臂丛神经增粗，呈明显强化，尤以左侧显著（图2）；腰椎MRI增强扫描显示马尾、腰骶神经根和腰丛神经增粗，呈明显强化，尤以右侧显著。脑电图呈现轻度异常，表现为背景活动稍慢，左侧颞区慢波并可疑尖波。肌电图提示四肢周围神经源性损害（以运动神经为主，不排除神经根性合并左侧臂丛神经损伤）；四肢皮肤交感反应（SSR）未引出；节段性运动神经传导速度未见传导阻滞。神经超声显示左侧臂丛上中下干、右侧臂丛中干和左侧正中神经增粗；腹部超声未见异常；子宫和双附件超声显示多发性子宫肌瘤，宫颈囊肿；双侧腋窝淋巴结超声未见明显异常肿大淋巴结；双侧颈部和锁骨上窝淋巴结超声可见双侧颈部淋巴结。左侧腓浅神经活检术未见明显异常；左侧腓骨短肌活检是可见部分肌纤维明显萎缩，神经源性改变可能性大。

图1 光学显微镜观察所见×400

a.淋巴瘤细胞体积增大，胞核异型性明显，可见核仁，可见双核淋巴瘤细胞（箭头所示），MGG染色；b.免疫组织化学染色显示淋巴瘤细胞CD79a阳性，符合B细胞来源淋巴瘤，脑脊液细胞学采用自然沉淀法制片

图2 患者颈椎MRI增强扫描

冠状位增强T₁WI显示双侧臂丛神经增粗，呈明显强化，尤以左侧显著

入院后四肢无力症状进行性加重，并出现声音嘶哑，时有嗜睡，存在部分右侧Horner征。静脉注射免疫球蛋白（总剂量2.0g/kg，分5天），病情无明显改善。入院第5天血压升高（150~160/110~115mmHg）、心率增快（100~110次 /min）；复查心电图可见Ⅱ、Ⅲ、avF 和V4~6导联T波倒置、ST-T段压低；复查心肌肌钙蛋白 I（cTnI）0.097~0.141μg/L（参考值范围0~0.056μg/L）；冠状动脉CT血管造影（CTA）未见明确狭窄；心脏彩色多普勒超声提示左心室松弛功能降低。予阿司匹林0.1g/d、硝苯地平口服和阿托伐他汀20mg每晚顿服，硝酸甘油静脉持续泵入，血压和心率恢复正常。经脑脊液细胞学检测和免疫分型，淋巴瘤诊断明确，遂转入血液内科，予利妥昔单抗（美罗华）联合大剂量甲氨蝶呤药物化疗，以及鞘内注射阿糖胞苷治疗，每个疗程2天。药物化疗5个疗程后随访，声音嘶哑、嗜睡、肢体疼痛明显好转，肌力有所改善，左上肢肌力3级。

神经科主治医师

患者中年女性，临床主要表现为不对称性四肢疼痛、麻木、无力，进展顺序依次为左上肢、右下肢、左下肢、右上肢，病情逐渐进展，外院激素治疗后症状短暂性缓解，后又进行性加重，并出现构音障碍、周围性面瘫；心脏受累，血清心肌酶谱升高、血压升高、心率增快。既往有左侧周围性面瘫病史。定位诊断：不对称性四肢疼痛、麻木、无力，Lasegue征阳性，结合肌电图、脊髓MRI、神经超声，考虑定位于神经根、神经丛为主，合并多发性单神经受累，以轴索损害为主；后组脑神经和面神经受累；入院后出现嗜睡，脑电图可见慢波并见可疑尖波，提示大脑皮层受累；心脏受累。定性诊断：脑脊液细胞学和免疫组织化学染色、免疫分型提示B细胞淋巴瘤。该例患者自发病至明确诊断经历较为复杂的病程，脑、神经根、心脏广泛受累，首先考虑免疫介导性和肿瘤性疾病，应注意与特殊感染性疾病如莱姆病、麻风病、布鲁氏菌病（NB）、EB病毒感染等相鉴别。该例患者周围神经损害呈不对称性，ANCA相关血管炎、干燥综合征（SS）、系统性红斑狼疮（SLE）等血管炎性疾病累及周围神经系统，可以表现为多发性单神经病。外院曾按“臂丛神经炎”“免疫介导性周围神经病”予激素冲击治疗，但该例患者病情进展较快、一般情况较差，激素治疗效果不佳，病情仍进行性加重，血清ANA、抗ENA抗体和ANCA阴性，故不支持血管炎或其他免疫介导性周围神经病。肌电图提示轴索损害为主，故不支持Lewis-Sumner综合征。该例患者病情进展较快、一般情况较差、血清乳酸脱氢酶水平升高，外院PET/CT显示左侧椎间孔片状代谢增高，激素治疗部分有效，考虑血液系统肿瘤，特别是淋巴瘤。但外院腰椎穿刺脑脊液检查未见异常，入院后骨髓涂片和骨髓组织活检未见异常，左侧腓浅神经和腓骨短肌组织活检术亦无特异性。复查腰椎穿刺脑脊液检查并行细胞学检查，可见异型淋巴细胞，淋巴瘤诊断明确，考虑原发性神经系统淋巴瘤；神经丛、周围神经受累，考虑神经淋巴瘤病。此外，患者脑脊液EB病毒DNA阳性，应注意与EB病毒感染致脑脊髓神经根炎相鉴别，脑脊液细胞学形态及免疫组织化学染色、免疫分型可资鉴别。

血液科医师：

结合患者脑脊液细胞学和免疫组织化学染色、免疫分型，原发病考虑非霍奇金淋巴瘤（NHL）。该例患者为原发性中枢神经系统受累，预后较差，治疗方面予利妥昔单抗（美罗华）联合大剂量甲氨蝶呤药物化疗，同时鞘内注射阿糖胞苷。及时向患者及其家属交代病情和预后较差。

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）

神经淋巴瘤病（neurolymphomatosis）

原发神经系统淋巴瘤（PNSL）是非霍奇金淋巴瘤的少见类型，肿瘤细胞局限于神经系统。原发性神经系统淋巴瘤包括原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和神经淋巴瘤病（NL）。前者累及脑实质、脑膜、眼部和脊髓等中枢神经系统；后者累及周围神经系统，包括周围神经、神经根、神经丛或脑神经。该例患者颈部和腰骶部神经根、神经丛及周围神经受累，故考虑神经淋巴瘤病。但考虑到脑脊膜和脊神经根受累明显且脑脊液细胞学可见异型淋巴细胞，也应考虑原发中枢神经系统淋巴瘤脑膜型或脑脊膜神经根型。

神经淋巴瘤病发病率较低，Grisariu等对来自多个医疗中心的50例神经淋巴瘤病患者进行研究，90%为非霍奇金淋巴瘤，10%为急性白血病，其中26%的患者以神经淋巴瘤病为最初表现，而更常见来自于淋巴瘤细胞从全身其他部位或中枢神经系统的播散。受累部位包括周围神经（60%）、脊神经根（48%）、脑神经（46%）、神经丛（40%），其中 48% 为多部位受累。临床表现方面，神经淋巴瘤病主要为痛性多发性神经病（PPN）、多发性神经根神经病（CTDP）、脑神经病、无痛性多发性神经病或多发性单神经病；诊断方法：约77%患者MRI有阳性发现，84%PET/CT有阳性发现，40%脑脊液细胞学检查阳性，40%神经组织活检阳性。病理学改变：NL的特点是肿瘤细胞浸润神经内膜和外膜，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见；部分可见淋巴瘤浸润脑膜。

由于神经淋巴瘤病可以累及蛛网膜，故单纯鞘内注射化疗药物和脑脊髓放射治疗尚不充分，系统性药物化疗是治疗多部位受累的关键。Grisariu等的多中心研究显示，46%患者系统性药物化疗、鞘内注射或放射治疗有效，中位生存期10个月，12个月和36个月生存率分别为46%和24%。

该例患者脑脊液EB病毒DNA阳性。EBV感染也可以表现为脑（膜）炎、脊髓炎、脑神经病变和周围神经病变、神经根病变，腰椎穿刺脑脊液检查淋巴细胞计数增加，以单个核细胞为主，伴蛋白定量升高。故应注意与EB病毒感染相鉴别，脑脊液细胞学在鉴别诊断中起关键作用。炎症反应中淋巴细胞呈现一定程度的异型性，也可见核分裂象。重要的脑脊液细胞学鉴别诊断依据是：淋巴细胞性炎症反应一般呈现小淋巴细胞向中等和大淋巴细胞逐渐过渡和渐变的趋势，即不同激活阶段的淋巴细胞同时存在；而原发神经系统淋巴瘤常呈现两种不同类型淋巴细胞相分离的现象，即在异型淋巴瘤细胞与正常淋巴细胞之间缺少过渡形态的淋巴细胞。免疫细胞化学染色、淋巴细胞流式分析和基因重排检测可以为原发神经系统淋巴瘤提供更客观的依据。中枢神经系统感染性疾病脑脊液细胞学以T细胞反应为主，B细胞明显增多或占优势则提示恶性淋巴瘤。该例患者脑脊液细胞学免疫组织化学染色CD20阳性、CD79a阳性、CD4阴性，提示B细胞为主，流式细胞分析可见异常单克隆淋巴细胞群，故支持淋巴瘤的诊断。EB病毒感染是否与淋巴瘤之间存在因果关系，目前研究显示，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中，EB病毒感染与原发中枢神经系统淋巴瘤的发生之间密切相关；而在免疫功能正常的患者中，EB病毒感染是否与原发中枢神经系统淋巴瘤相关尚无定论。

综上所述，该例患者以不对称性四肢疼痛、麻木、无力起病，临床表现为神经丛、脊神经根和周围神经受累为主，免疫治疗部分有效，病情进行性加重，最终经脑脊液细胞学检查及免疫组织化学染色、免疫分型明确诊断为淋巴瘤。淋巴瘤临床表现复杂多样，累及神经系统可以表现为神经丛、脊神经根病变，脑脊液细胞学检查在疾病的诊断中发挥关键作用。