患者男性，46岁。因“睡眠增多、四肢乏力8个月，加重1个月”于2013年11月22日入院。

现病史

8个月前患者出现睡眠增多，往往在谈话过程中即入睡但易叫醒，并伴双下肢发沉；1个月后出现睡眠程度加深且时间延长，每日睡眠时间17~18小时，不易被叫醒，但可自行苏醒，醒后反应迟钝、四肢乏力。当地医院头部CT显示右侧顶叶低密度影、肌电图呈四肢肌源性损害，遂予以活血化瘀、营养神经对症治疗，但其症状仍逐渐加重并日常生活不能完全自理；头部增强扫描显示脑实质内多发异常信号，但无明显强化征象。腰椎穿刺脑脊液压力检测不详，白细胞总数12×10⁶/L、蛋白定量0.73g/L。予营养神经、改善循环治疗，病情如前，予地塞米松治疗约15天，症状有所改善，睡眠时间明显减少，可从事日常活动，但四肢乏力症状无明显改善，遂停用激素。入院前1个月无明显诱因突发四肢抖动、呼之不应伴大小便失禁，持续时间不详。复查头部MRI病灶范围扩大，自此每天睡眠时间约20小时，但可自行苏醒，醒后反应迟钝、缄默伴进食缓慢、行走不稳，偶尔出现饮水呛咳，清醒30分钟后复进入睡眠状态。为求进一步诊断与治疗入我院。

患者自发病以来精神差、食欲尚可，嗜睡，偶有大小便失禁，体重无明显减轻。

既往史

幼时曾罹患黄疸型肝炎，25岁时行“阑尾炎”手术。否认其他重大疾病病史、传染病病史、药物过敏史，否认有毒、有害物质接触史。长期吸烟、饮酒。

个人史及家族史

无特殊。

入院查体

神清，精神差，反应迟钝，注意力涣散。时间、人物定向力减退，地点定向力尚可，记忆力、计算力减退。脑神经检查无异常。双侧上肢肌力5级、双下肢肌力5-级，四肢肌张力正常，腱反射对称引出。双侧Chaddock征、左侧Babinski征阳性。双侧指鼻、跟-膝-胫正常、轮替试验差，偶见左手静止性震颤。行走缓慢，转身有分解，Romberg征可疑阳性，后拉试验阳性。深浅感觉对称引出，脑膜刺激征阴性。

辅助检查

入院后辅助检查，①实验室检查，血、尿、粪便常规，以及肝肾功能试验、血清脂质、凝血功能试验、C反应蛋白（CRP）、乳酸、叶酸、维生素B₁₂、同型半胱氨酸（Hcy）等项指标均于正常值范围。临床感染免疫检测、肿瘤标志物、免疫学指标阴性。血清乳酸脱氢酶（LD）254U/L（参考值范围0~250U/L）、肌酸肌酶（CK）744U/L、红细胞沉降率（ESR）18mm/h。腰椎穿刺脑脊液检测压力正常，寡克隆区带、免疫学指标、病原学指标阴性；白细胞总数36×10⁶/L、单核细胞数35×10⁶/L，蛋白定量1.00g/L、乳酸2.47mmol/L；脑脊液细胞学（自然沉淀法）提示淋巴细胞性炎症，可见异型淋巴细胞。②影像学检查，头部MRI可见脑内多发点片状稍长T₁、长T₂信号影，FLAIR序列呈高信号影，DWI呈稍高信号；增强后双侧侧脑室周围组织呈多发点片状强化（图1）。磁共振波谱（MRS）分析，左侧额叶、右侧顶叶和右侧基底节区病变谱线显示N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰值略降低，胆碱（Cho）、肌酸（Cr）峰值略升高，肌醇（MI）峰值略增高。磁共振动脉成像（MRA）和静脉成像（MRV）均未见明显异常。胸腹盆腔CT扫描未见占位性表现。③神经电生理检查，肌电图未见神经源性或肌源性损害。

图1 发病8个月时头部MRI检查所见

a.横断面T₂WI显示双侧额叶、侧脑室旁、尾状核头、豆状核、胼胝体内高信号；b.冠状位T₂WI显示双侧额叶、侧脑室旁、尾状核头、豆状核、胼胝体内高信号；c.矢状位T₂WI显示双侧额叶、侧脑室旁、尾状核头、豆状核、胼胝体内高信号；d.矢状位增强T₁WI显示侧脑室周围病变呈点状强化

神经科主治医师

患者为中年男性，隐袭发病，病情逐渐进展，表现为嗜睡、双下肢无力。曾于外院行糖皮质激素治疗2周，症状略有好转。既往无特殊病史。体格检查神清、精神差，反应迟钝，高级智能减退；双侧病理征阳性；双侧轮替差，行走缓慢，转身有分解，Romberg征可疑阳性，后拉试验阳性。MRI显示双侧额叶、侧脑室旁、小脑、延髓多发异常信号，多次复查病灶范围逐渐扩大。定位诊断：睡眠增多、高级智能减退、运动障碍，定位于广泛脑部病变，大脑皮层、锥体束、睡眠中枢及锥体外系受累。双下肢无力，肌酶谱水平升高、外院肌电图肌源性损害，我院复查未见明显异常，可进一步核实是否存在肌源性及神经源性损害。定性诊断：该例患者自发病至明确诊断过程中，鉴于临床症状和影像学表现，考虑的诊断有：①肿瘤性病变，颅内肿瘤首先考虑胶质瘤，弥漫性生长可见于高级别胶质瘤和大脑胶质瘤病，前者水肿和占位效应明显，常有增强效应；后者广泛浸润大脑半球，可累及3个或3个以上脑叶，病灶无强化或仅轻微片状结节状强化，邻近脑膜可见强化伴轻度水肿。其次考虑中枢神经系统淋巴瘤，临床表现和影像学表现缺乏特征性，病灶以中线部位为主，增强后病灶呈均匀强化。明确诊断需行脑组织活检。同时可疑肌源性损害，需考虑全身其他肿瘤转移，典型的颅内转移瘤可见占位和肿瘤瘤周围水肿带，伴结节样或花边样强化改变。肿瘤标志物和胸腹盆腔CT检查未发现明确肿瘤占位表现，可排除诊断。②非肿瘤性疾病，感染、免疫、营养筛查和血管筛查可初步排除感染、自身免疫性疾病、营养代谢性疾病、血管性疾病。线粒体脑肌病、肌营养不良造成的脑白质病变均可出现颅内或肌肉病变，但患者生长发育史及影像学改变与这两种病变不相符。

神经科教授

该患者慢性病程，临床表现无特异性，结合MRI幕上、幕下多发病灶，范围逐渐扩大，激素治疗病情改善不明显，应首先考虑肿瘤性疾病。综合其既往史及其他实验室检查，可疑胶质瘤病或淋巴瘤病，脑脊液细胞学检测可见异型的淋巴细胞，初步诊断为淋巴瘤，建议进一步活检。

神经外科医师

同意进行脑组织活检。

诊治经过

入院后睡眠明显增加，予以甘油果糖250ml（1次/12h）治疗。临床疑似颅内恶性病变。入院后12天（2013年12月3日）于立体定向辅助下施行左侧额叶病变脑组织活检术。术后病理检查结果：原发中枢神经系统淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）。组织活检术后加用地塞米松5mg静脉滴注（1次/d），连续1周后改为1.50mg口服（1次/d），嗜睡症状有所改善，住院20天后出院转回当地医院。

原发中枢神经系统淋巴瘤——弥漫大B细胞型（primary central nervous system lymphoma，PCNSL；diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）

原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）为非霍奇金淋巴瘤的结外表现，缺乏系统性淋巴瘤证据。该病为少见的中枢神经系统肿瘤，占颅内肿瘤的1%~3%，好发于免疫系统障碍人群，亦可见于免疫正常人群，发病高峰年龄为45~70岁，男女发病率无明显差异。PCNSL发病率于20世纪60年代至90年代逐渐上升，1995年达高峰，1998年后趋于稳定，归因于此段时间艾滋病的发病率及管理变化。发病率变化主要位于中青年男性，>65岁男性发病率仍稳步上升。PCNSL除获得性免疫缺陷和长期应用免疫抑制剂的患者与EBV密切相关外，免疫系统正常的人群尚无明确的病因。目前具有共识的假说为：①机体免疫系统清除其余部位肿瘤细胞后，因免疫豁免作用，允许其在大脑内增殖；②炎性过程吸引外周淋巴组织通过血-脑屏障，经历单克隆增殖后形成恶性转变；③特异性细胞黏附分子使淋巴细胞和脑组织内皮产生亲和性。

PCNSL的临床表现无特异性，与病灶浸润部位及程度相关。根据病变部位，可分为4种类型：①实质肿块型最为常见；②多发室管膜下病灶，本例患者即属于此型；③原发性脑膜淋巴瘤型；④眼型，但极少有全身受累表现。经典的PCNSL影像学表现病灶位于中线结构，以单灶多见、边缘清楚，T₁WI呈等或低信号、T₂WI为等或稍高信号、DWI可见高信号，增强后病灶以均匀强化表现为主，强化病灶可呈“缺口征”“尖角征”“握拳征”等；PCNSL影像学表现多样，非典型影像结果不能排除淋巴瘤。MRS可见N-乙酰天冬氨酸（NAA）峰下降、胆碱（Cho）峰升高，肌酸（Cr）峰降低、脂质（Lip）峰高耸。该例患者的影像学表现与之相符。

脑脊液细胞学对PCNSL诊断具有重要价值，肿瘤细胞质/核质比增加，淋巴瘤细胞与正常淋巴细胞间缺少过度形态的淋巴细胞，免疫细胞化学染色、淋巴细胞流式分析和基因重排检查为诊断的重要依据。脑组织活检为确诊之“金标准”，PCNSL组织学分类以弥漫大B细胞淋巴瘤为主。光学显微镜下可见网状纤维围绕肿瘤细胞呈放射状排列，肿瘤细胞弥漫分布、构成紧密，细胞外间隙小，围绕血管呈“袖套”样浸润，瘤体中新生血管数量少。病理学表现可解释患者影像学相关表现。免疫组织化学检测表达B细胞标志物和细胞增殖活性标记。胶质纤维酸性蛋白与肿瘤分化程度有关，高分化者以胶质纤维酸性蛋白表达阳性为佳；Ki-67抗原标记指数为细胞增殖活性标记，其比例越高，肿瘤增殖越活跃；神经丝蛋白主要存在于神经细胞内，为神经内分泌肿瘤的标志物；AE1/AE3用于标记上皮和上皮来源的肿瘤，鉴别和判断颅内转移肿瘤。本例患者免疫组织化学染色胶质纤维酸性蛋白、Ki-67抗原标记指数、神经丝蛋白阳性，AE1/AE3表达阴性，考虑为增殖活跃的原位肿瘤。根据Hans的肿瘤分型方法，以及肿瘤细胞表达CDl0、bcl-6、Mum-1、CDl38的情况将原发中枢神经系统淋巴瘤分为生发中心来源的B细胞型（germinal centre B-cell-like，GCB）和活化的外周B细胞型（activated B-cell-like，ABC），GCB型表达CD10或bcl-6，ABC型表达Mum-1或CD138，GCB型预后较ABC型好。根据本例患者免疫组织化学染色结果，考虑为ABC型，提示预后不良。

PCNSL具有高度侵袭性，未经治疗生存期短，中位生存期约为1.5个月，单纯外科手术治疗效果欠佳，一般以获取组织学标本协助诊断为原则。目前主要采用大剂量甲氨蝶呤为基础化疗方案，一般可提高PCNSL患者生存期至71个月。多中心研究表明，年龄>60岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分>1分、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、脑脊液蛋白定量升高、深部脑实质受累，为患者预后不良的5项因素。