患者男，61岁。因“四肢麻木、乏力10个月”于2016年4月28日入院。

现病史

患者于2016年7月时无明显诱因出现双下肢瘙痒，每次用力揉搓缓解，患者自认为“血吸虫病”反应，因此自行口服“吡喹酮”数日。10日后开始出现双手、双足麻木，呈持续性，无加重缓解因素。9月患者开始出现双下肢乏力感，行走稍感困难，先后于多家医院行颈椎、胸椎及腰椎MRI均未见明显异常。肌电图示左上肢周围神经源性损害（具体不清）；胸片提示双肺纹理增强，左肺门影增浓。外院以“周围神经病”予以营养神经、改善微循环及抗焦虑抑郁治疗2个月，症状无改善，患者肢体麻木及无力进行性加重，渐出现行走不稳感，行走时需拄拐，双腿自觉类似“木头”，双手精细活动明显减退，写字不能，因此自行口服中药治疗7个月（具体不详），症状仍持续加重至今。起病后体重减轻10kg。

既往史

近几年间断有视物黑影发作，未诊治；近1年咳嗽，痰中带血。

个人史

饮白酒30余年，100~150ml/d，吸烟30余年，20支/d。

家族史

无特殊。

入院体格检查

体形消瘦，心肺腹未见异常。神清语利，对答切题，计算力下降，双侧瞳孔直接、间接对光反射迟钝，双瞳孔不等大，左：右=5mm：3.5mm，口角对称，伸舌不偏，软腭上抬有力，双上肢肌力5级，精细动作差，平举可见双手细颤，双下肢近端肌力5级，远端5-级。上肢双腕以下针刺觉减退，下肢双膝以下针刺觉减退，关节位置觉、复合觉均明显减退，右侧重于左侧。上肢腱反射减低，下肢膝腱反射和跟腱反射均未引出，病理征未引出，指鼻、跟-膝-胫试验均欠稳准，Romberg征阳性，共济失调步态，步基宽，直线行走不能。

入院后辅助检查

血、尿、粪便常规、肝、肾功能、血脂、叶酸、维生素B₁₂及凝血、HIV与梅毒血清学等结果正常。糖化血红蛋白及甲状腺功能检查正常。抗核抗体（+）1：80，内因子抗体、狼疮抗凝物、抗谷氨酸脱羧酶抗体、自身抗体、抗磷脂抗体谱、抗可溶性核抗原抗体均未见异常，血沉：5mm/h，血清免疫固定电泳（IgA+IgG+IgM）均为阴性。肿瘤标志物：胃泌素释放肽前体（ProGRP）332.1pg/ml（0~50），神经元特异性烯醇化酶（NSE）24.4ng/ml（0~16.3），组织多肽特异性抗原（TPS）117.68U/L（0~80）。腰穿：压力130mmH₂O，常规正常，生化：CSF-Pro 0.51g/L，墨汁染色、抗酸染色及快速血浆反应素试验（RPR）均正常。脑脊液与血清副肿瘤综合征相关抗体检测：抗Hu抗体阳性，抗CV2/CRMP5、Ma2、Yo、Ri及双载蛋白抗体等均阴性。胸、腹、盆增强CT结果：左肺门团块影，左肺下叶支气管及左下肺静脉受侵，恶性可能性大，左肺下叶结节，双肺多发结节，纵隔肿大淋巴结，左肾上腺增粗伴结节，转移不除外；肝内多发囊肿。盆底少量积液。肌电图：上下肢周围神经源性损害（感觉纤维），其中正中神经、尺神经感觉动作电位（SAP）明显下降（下降83%~94%），传导速度基本正常，下肢未见肯定波形，SAP测不出；运动神经传导速度未见异常，F波出现率100%；上下肢SSR未见异常，重复神经刺激（RNS）未见异常。

诊断及治疗经过

眼科会诊，诊断“双玻璃体混浊”，双侧瞳孔不等大考虑与原发病有关。胸外科会诊、呼吸科会诊，联系行纤维支气管镜检查。支气管镜可见左下肺新生物，支气管镜刷片找到瘤细胞，小细胞癌；取左肺下叶新生物6份送检病理活检：免疫组化结果显示：AE1/AE3（+），CD56（+），CgA（散在+），Ki-67（index约70%），Syn（+），TTF1（+），CD20（-），CD3（-）；支气管黏膜下见异型细胞浸润。结合免疫组化染色结果考虑为小细胞癌。明确诊断小细胞肺癌；神经系统考虑副肿瘤感觉神经元病。入院后予B族维生素营养周围神经治疗；明确诊断后转呼吸科进一步治疗小细胞肺癌。

神经科主治医师

患者老年男性，慢性病程，总病程10个月，以四肢远端感觉及运动障碍起病，感觉症状相对突出，病情进行性加重无缓解，病程中双侧症状不对称，右侧重，患病以来体重下降明显，且近1年有咳嗽和痰中带血。否认偏食、毒物、前驱感染史及免疫色彩；长期大量吸烟、饮酒史。查体：一般情况及高级智能可，双侧瞳孔不等大，光反射迟钝，余脑神经未见异常，双上肢精细动作略差，双下肢远端肌力略减退。末梢型感觉减退，深浅感觉、复合觉均受累，右侧著。腱反射减低至消失，病理征未引出，感觉性共济失调，共济失调步态。辅助检查：血和脑脊液抗Hu抗体均阳性，血抗核抗体阳性（1：80），血NSE和TPS升高，肌电图检查提示SAP广泛下降，甚至消失，胸部影像学检查考虑肺部恶性占位（肺内及肺外多发转移可能），病理提示小细胞肺癌，脑脊液检查未见肿瘤细胞。定位诊断：手套、袜套样感觉障碍，深感觉障碍突出，非传导束性，定位于周围神经，但患者肌力尚可，肌电图无运动受累，考虑后根神经节-感觉神经元病变，大纤维受累为主。有眼前视物黑影病史，瞳孔不等大、光反射迟钝（呈阿迪瞳孔），定位副交感神经。定性诊断：老年男性，隐匿起病，进展迅速，体重减轻，临床以深感觉障碍为主，抗Hu抗体阳性，影像学提示肺部占位，多发转移可能，病理提示小细胞肺癌。定性首先考虑副肿瘤综合征，感觉神经元病；本例患者存在呼吸系统肿瘤，肺内外多发转移，神经系统未见转移瘤证据，临床表现以深感觉损害突出，肌电图支持诊断；入院时尚需鉴别营养障碍相关、免疫介导、感染或中毒等因素等。营养障碍，如亚急性联合变性，是由于维生素B₁₂缺乏导致中枢和周围神经变性，病变累及后索，侧索及周围神经导致深感觉缺失，感觉性共济失调，痉挛性瘫痪及周围神经病变；本患者虽然深感觉受累突出，有长期饮酒史，但无锥体束损害，无明显贫血，院外曾经口服B族维生素未见明显改善，患者无偏食，内因子抗体、胃壁细胞抗体均阴性，不支持。免疫介导相关周围神经病，如干燥综合征、狼疮等，可引起中枢及周围神经病变，该患者免疫色彩不突出，相关免疫指标筛查未见异常，不支持。部分特殊感染，如梅毒引起脊髓痨可导致后索病变，该患者血及脑脊液梅毒抗体检测未见异常。中毒相关，该患者起病前口服吡喹酮，目前尚未见吡喹酮引起周围神经损害的报道，且停药后症状仍进行性加重，不支持诊断，该患者同时否认其他毒物接触史，暂不考虑。

神经科教授

患者老年男性，慢性进展性病程，以四肢远端感觉及运动障碍起病，深感觉症状突出，双侧不对称，体重下降明显，查体存在副交感纤维受损的瞳孔改变、深感觉为著的感觉障碍并轻度下运动神经元损害的运动障碍，共济失调步态。血和脑脊液抗Hu抗体均阳性，肌电图检查提示感觉纤维受累，影像学及病理诊断小细胞肺癌。诊断为“小细胞肺癌，左肺下叶、左肾上腺转移不除外，副肿瘤综合征，感觉神经元病”。获得性感觉神经元神经病的鉴别需考虑副肿瘤、免疫介导、感染性、医源性、营养障碍性及特发性因素。特发性常为慢性迁延病程，且为除外性诊断，目前暂不予考虑；亚急性或相对慢性病程者，目前病史及实验室检查方面暂不支持干燥综合征、未分类结缔组织病、自身免疫性肝炎或意义未名的单克隆丙种球蛋白病等免疫病因，无HIV病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、麻疹及人类嗜T细胞病毒前驱感染史及相关证据，无化疗药物、青霉素类药物等药物应用等医源性及铊中毒可能，无吡哆醇中毒或其他维生素缺乏证据，同时存在血和脑脊液抗Hu抗体阳性和肺部小细胞肺癌，诊断副肿瘤病因明确。治疗方面，感觉神经病目前尚缺乏特效治疗手段，部分患者对免疫治疗（如IVIg/激素等）有效，家属不同意免疫治疗，转至当地医院呼吸科进行小细胞肺癌进一步治疗。

1.副肿瘤性感觉神经元病（paraneoplastic sensory neuron disease，PSN）

2.小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）

感觉神经元病（sensory neuron disease，SND）又称感觉神经节病，是一组由后根神经节（dorsal root ganglion，DRG）及三叉神经节感觉神经元的原发变性导致的周围神经病变。SND病因方面具有明显异质性，近半数患者不能明确病因（特发性），其余可分为遗传性及获得性；获得性病因包括：副肿瘤性、自身免疫相关、感染性、中毒及医源性等。副肿瘤性感觉神经元病（paraneo-plastic sensory neuronopathy，PSN）认识较早，1948年，Denny Brown首次报道尸检证实DRG选择性受累的多发性感觉神经病，其研究资料即来源于两例支气管肺癌患者；但PSN临床罕见；近年，随着影像学及实验室检测手段的进步，其诊断越来越引起临床医师的重视。

感觉性假单极神经元胞体位于后根神经节及三叉神经节，于椎间孔及三叉神经压迹处分别发出周围突和中枢突，负责感觉信息的收集和传导；由胞体起病后其周围突轴索损害常自近端向远端进展。从纤维类型区分，此处包含两类神经元，大神经元发出髓鞘发达的A型β和δ纤维，小神经元发出无髓C纤维，分别传递深感觉、精细触觉和痛温觉。DRG处毛细血管密集、血供丰富，血-神经屏障结构疏松，使其具有抗体或毒素易感性。

尽管PSN的具体发病机制尚不完全明确，但免疫因素具有重要作用；关于该病的发病机制研究主要集中于抗Hu抗体综合征；在该类由肿瘤的远隔效应所致的神经综合征中，肿瘤细胞表达的神经元抗体或免疫介导的交叉免疫反应作用于神经元细胞，诱发神经元或轴突损害；而包括肿瘤本身及其转移、相关的代谢营养障碍等在内的众多其他因素均与发病无直接相关。抗Hu抗体与细胞内抗原间的具体作用途径目前尚不清楚，尸检病理研究发现DRG感觉神经元细胞内IgG沉积物和抗Hu抗体阳性，提示可能是存活神经元摄取抗体后胞内结合导致其神经元凋亡。其免疫机制由细胞毒性T细胞介导：与抗Hu抗体作用的蛋白分子（HuD、HuC及HuB）仅表达于神经元细胞，且与信使RNA（mRNA）结合；MHCⅠ类分子则仅在抗Hu抗体相关的肿瘤表达；当神经细胞和肿瘤表达同类分子时，CD8细胞毒性T细胞可通过识别主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子迁移至神经元。比如，HuD分子在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）细胞高表达，可能是启动副肿瘤神经系统病变交叉免疫的始动环节。

SND患者多中年起病，性别差异不明显；临床表现因受累神经元不同而异：大纤维病变引起本体感觉障碍、感觉性共济失调；可出现眼震，可能与眼外肌或前庭系统本体觉传入障碍相关；严重时可出现假性手足徐动症。中、小纤维受累则表现不对称性刺激性症状，如烧灼样疼痛、感觉过敏等，有时呈多灶性表现。PSN作为SND常见类型，具有以下特点：如，最常见于抗Hu抗体综合征（对潜在肿瘤诊断，特异性99%，敏感性82%），部分可合并抗核抗体阳性；小细胞肺癌是最常伴发的肿瘤，也见于乳腺癌、卵巢癌、Hodgkin淋巴瘤、膀胱移行细胞癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤、恶性混合性Müllerian肿瘤及肉瘤；以感觉性共济失调为主要表现，但可合并小纤维受累的疼痛；或可同时存在运动系统、小脑、脑干及边缘叶症状；可伴神经-肌肉接头突触前膜病变致Lambert-Eaton综合征。自主神经受累可出现阿迪瞳孔、直立性体位性低血压、肠麻痹、干燥及性功能障碍。

近半数患者常规影像学不能发现潜在恶性病变，此时推荐¹⁸F脱氧葡萄糖-正电子断层扫描（¹⁸FDG-PET）；对高度怀疑副肿瘤性SND患者，即便上述检查均未见异常，仍建议3~6个月后复查，之后每半年复查一次，监测4年；脑脊液常规检查可见细胞数增多和蛋白含量升高，有时可见寡克隆区带。电生理检查可见感觉神经动作电位减低，甚至消失，而传导速度正常或仅轻度下降；一般不伴运动受累；部分患者，上肢症状重于下肢，可作为本病的特征性表现。

获得性SND诊断主要依据Camdessanche等于2009年提出的标准（表1）。在该项建立诊断标准的长期病例对照研究中，研究者同时纳入了临床表现、神经电生理检查及脊髓影像学检查等指标进行评价，具有较高灵敏度（90.3%）和特异度（85.2%），临床可操作性比较强。既往曾有研究将运动神经受累作为SND的排除性指标，目前标准不做要求。鉴别方面，需考虑感觉神经病的鉴别，其往往呈对称性，慢性进展，多为营养障碍或代谢相关，电生理可见长度依赖性改变。由Graus等于2004年提出的副肿瘤性神经综合征诊断标准目前仍广为应用（表2）。

表1 感觉神经元病诊断标准

SAP：感觉神经动作电位

A  可能的（possible）感觉神经元病：临床表现为纯感觉神经受累  是  分值 1. 起病或病情完全进展时上肢/下肢感觉性共济失调  □ +3.1 2. 起病或病情完全进展时出现非对称分布的感觉障碍  □ +1.7 3. 病情完全进展时，感觉障碍不局限于下肢  □ +2.0 4. 至少1个SAP消失或3个SAP<上肢SAP正常下限的30%，排除嵌压性神经病  □ +2.8 5. 下肢可出现运动神经传导异常，但需少于2条神经  □ +3.1 如果各项目总分>6.5，考虑：可能的感觉神经元病  总分 ____ B  很可能的（probable）感觉神经元病：项目总分>6.5，且同时存在以下特点 1. 初始检查未显示生物干扰或肌电图结果不排除感觉神经元病，且 2. 患者具有以下情况之一：神经元抗体阳性或5年内发现癌症；顺铂化疗；干燥综合征 3. 或MRI发现脊髓后索高信号 C  确诊（definite）感觉神经元病：病理学研究发现后根神经节变性（不推荐常规活检）

A  可能的（possible）感觉神经元病：临床表现为纯感觉神经受累  是  分值1. 起病或病情完全进展时上肢/下肢感觉性共济失调  □ +3.1 2. 起病或病情完全进展时出现非对称分布的感觉障碍  □ +1.7 3. 病情完全进展时，感觉障碍不局限于下肢  □ +2.0 4. 至少1个SAP消失或3个SAP<上肢SAP正常下限的30%，排除嵌压性神经病  □ +2.8 5. 下肢可出现运动神经传导异常，但需少于2条神经  □ +3.1如果各项目总分>6.5，考虑：可能的感觉神经元病  总分 ____B  很可能的（probable）感觉神经元病：项目总分>6.5，且同时存在以下特点1. 初始检查未显示生物干扰或肌电图结果不排除感觉神经元病，且2. 患者具有以下情况之一：神经元抗体阳性或5年内发现癌症；顺铂化疗；干燥综合征3. 或MRI发现脊髓后索高信号C  确诊（definite）感觉神经元病：病理学研究发现后根神经节变性（不推荐常规活检）

表2 副肿瘤神经综合征诊断标准

经典综合征：脑脊髓炎、边缘叶脑炎、亚急性小脑变性、眼球阵挛-肌阵挛综合征、亚急性感觉神经元病、慢性假性肠梗阻综合征、Lambert-Eaton肌无力综合征及皮肌炎

确诊（definite）副肿瘤神经综合征： 1. 神经症状发病5年之内发生的经典综合征和癌症 2. 若并无自发缓解倾向的非经典综合征，症状在癌症治疗后缓解或明显改善，同时未实施免疫治疗 3. 非经典综合征伴神经元抗体阳性（特异性无需考虑），且神经症状发病5年之内罹患癌症 4. 神经综合征（经典与否无需考虑）伴特异性神经元抗体阳性（抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2及双载蛋白抗 体），无癌症 可能的（possible）副肿瘤神经综合征： 1. 经典综合征，不伴神经元抗体，且未患癌症；但存在潜在肿瘤的高风险 2. 神经综合征（经典与否无需考虑），伴部分特异性神经元抗体，且未患癌症 3. 非经典综合征，不伴神经元抗体，2年之内罹患癌症

确诊（definite）副肿瘤神经综合征：1. 神经症状发病5年之内发生的经典综合征和癌症2. 若并无自发缓解倾向的非经典综合征，症状在癌症治疗后缓解或明显改善，同时未实施免疫治疗3. 非经典综合征伴神经元抗体阳性（特异性无需考虑），且神经症状发病5年之内罹患癌症4. 神经综合征（经典与否无需考虑）伴特异性神经元抗体阳性（抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2及双载蛋白抗体），无癌症可能的（possible）副肿瘤神经综合征：1. 经典综合征，不伴神经元抗体，且未患癌症；但存在潜在肿瘤的高风险2. 神经综合征（经典与否无需考虑），伴部分特异性神经元抗体，且未患癌症3. 非经典综合征，不伴神经元抗体，2年之内罹患癌症

由于本病较罕见，尚缺乏随机对照试验指导临床治疗；即便是将来技术条件成熟，大宗病例的随机对照前瞻性研究仍存在一定困难。以下是根据有限的文献报告和专家共识整理的治疗选择。一般包括3部分，即：肿瘤治疗、免疫调节（激素、静脉用丙种球蛋白、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗及西罗莫司等）及对症处理。尽管早期及轻症患者用药后症状有所改善，但具体疗效尚无定论。若患者未发现肿瘤，而抗Hu抗体或抗CV2/CRMP-5抗体阳性，应尽早启用大剂量激素冲击和/或静脉用丙种球蛋白治疗，之后序贯环磷酰胺。一项纳入200例抗Hu抗体相关多发性神经病患者的研究显示，肿瘤的治疗可能会使病情稳定或偶尔能有所改善；但其总体效果不佳，患者中位生存时间小于1年，而3年存活率仅20%；其中，对于60岁以上，入组时Rankin评分更差、未作治疗且存在1个以上神经系统受累部位的患者，预后更差。

综上所述，该病例表现深感觉为主的感觉神经病变，进行性加重，右侧为著，临床尚合并自主神经受累表现，电生理检查明确感觉神经受累，感觉神经动作电位明显下降甚至消失；血清和脑脊液抗Hu抗体阳性，影像学提示肺部占位及可疑肺内外转移，病理证实为小细胞肺癌。患者存在经典的神经综合征，且伴发相关肿瘤及特异性抗神经元抗体，确诊PSN。回顾临床病程，患者神经系统症状出现以前曾有咳嗽及痰中带血表现，病程早期外院曾有胸片提示肺门处阴影，如能尽早进一步完善相关检查，或可提前明确诊断，争取早期治疗的机会。