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已收藏作 者：樊力红（主任医师 广州医科大学附属第一医院消化内科）
指导者：陈学清（主任医师 广州医科大学附属第一医院消化内科）
肝小静脉闭塞病（HVOD）是由各种原因所致肝小叶中央静脉和（或）小叶下静脉非血栓性闭塞或狭窄的一种肝内窦后性门脉高压的肝血管性疾病。
1.病因
①放射诱导的肝病；②急性髓细胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）化疗；③肝移植；④草药的使用；⑤静脉闭塞病伴免疫缺陷（hepatic veno occlusive disease with immunodeficiency，VODI）；⑥转移性肝脏肿瘤辅助化疗或新辅助化疗伴肝切除。
2.基本病理生理改变
肝窦内皮细胞损害致肝窦流出道阻塞，小叶中央静脉和肝小静脉内皮肿胀或发生纤维化，从而导致管腔狭窄直至闭塞，进而发生肝细胞萎缩、弥漫性肝纤维化，产生门静脉高压症。
3.临床表现
由于病因不同，伴发疾病不同，疾病严重程度不同，临床表现呈多样化，但主要表现为黄疸、肝大、腹水、右上腹肝区疼痛等。
4.内科治疗方法
主要有：①肝素或低分子量肝素抗凝；②前列腺素E1（Prostaglandin E1，PGE1）改善微循环；③熊去氧胆酸减轻胆汁淤积；④谷氨酰胺；⑤去纤苷抗血栓，抗局部缺血，抗炎性反应和促纤维蛋白溶解；⑥组织纤溶酶原激活物（t-PA）溶栓，但其可引发致死性出血，且对多脏器衰竭者无效，多不主张使用；⑦糖皮质激素抗纤维化，但其使用存在争议。
5.外科手术治疗方法
主要包括：①经颈静脉肝内门体分流术；②肠-腔分流术；③原位肝移植。
1.患者基本情况
患者：男性，47岁，铲车司机。
入院时间：2017年10月30日。
主诉：腹胀、尿少1个月余。
现病史：入院前1个月余，患者因连续饮中药（自行上山采挖的中药）1个月，开始出现腹胀，并逐渐出现尿少（约100mL/d），伴眼黄、尿黄及下肢轻度水肿，以左下肢明显，无皮肤瘙痒，无恶心、呕吐，无发热，无眼睑水肿，于当地医院就诊，诊断“腹水查因”，予放腹水、补白蛋白、利尿等处理，症状无好转。自发病以来，患者精神一般，食欲缺乏，睡眠差，排大便1次/d，成形，黄色，小便如上诉，体重1个月内下降6kg。
既往史：脑梗死病史2年，遗留左侧肢体偏瘫，长期口服硫酸氢氯吡格雷片（波立维）75mg qd；糖尿病病史2年，服用阿卡波糖（拜糖平）100mg tid，血糖控制一般。
个人史：否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史；否认饮酒史，否认滥用药物史；否认其他手术史，否认输血史。
家族史：否认高血压、糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。
2.入院查体
生命体征平稳，无肝掌，无蜘蛛痣，皮肤、巩膜轻度黄染。四肢：右侧肌力、肌张力正常。左侧下肢轻度凹陷性水肿，左侧上肢肌力0级，肌张力增高，左下肢肌力4级，肌张力正常。右侧病理反射（-），左下肢巴氏征（+）。腹部：腹壁未见静脉曲张，左下腹可见穿刺口瘢痕，腹部膨隆，腹软，无肌紧张，无压痛，无反跳痛，肝、脾肋下未及，无包块，移动性浊音（+），肠鸣音正常，无肾区叩击痛，无输尿管行程压痛。
3.入院辅助检查
（1）一般检查
阳性结果：凝血功能：PT 19.5s，INR 1.64，血浆 D- 二聚体 6091ng/mL（↑），APTT 39.9s；肺肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶17.17ng/mL（↑），CA125 684.70U/mL（↑）；肝功能：ALT 97.2U/L，AlB 36.5g/L（外院输白蛋白50mL qd×7d），GGT 170.3U/L，总胆汁酸（total bile acid，TBA）50.9μmol/L，TBIL 37.2µmol/L，DBIL 13.6µmol/L。
阴性结果：血常规、尿常规、粪常规、肾功能、甲状腺功能、电解质、血脂、尿酸、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、消化道肿瘤四项标志物（AFP、CEA、GGT、ALP）正常。肝炎、结核、HIV/梅毒：病毒性肝炎标志物、PPD试验、T-SPOT阴性。免疫学：自身免疫肝抗体、风湿三项（类风湿因子、抗链球菌溶血素O试验、C-反应蛋白）、抗核抗体谱、血管炎、ANA定量阴性。心电图、X线胸片、胸部CT平扫+增强、心脏彩超、下肢静脉彩超、泌尿系彩超、腹部X线片正常。
（2）腹水检查（2017年11月1日）
提示门脉高压性腹水、漏出液（表1）。
表1 腹水检查项目及结果
ADA：腺苷脱氨酶（adenosine deaminase）；CEA：癌胚抗原；TB：结核杆菌（tubercle bacillus）
检查项目 结果 |
检查项目 结果 |
腺苷脱氨酶（ADA） 3.2U/L 癌胚抗原（CEA） 0.83ng/mL 葡萄糖 10.26mmol/L 总蛋白 29.2g/L 白蛋白 18.0g/L（同一天血清 白蛋白37.4g/L） 白蛋白梯度 19.4g/L 找肿瘤细胞 未找到 结核菌涂片 未发现抗酸杆菌 TB-DNA 阴性 细胞培养 阴性 |
颜色 黄色 透明度 透明 凝块 无 李凡他试验 极弱阳性 潘氏试验 +++ 白细胞 293×106/L（/HP） 红细胞 80×106/L（/HP） 分叶核细胞 15% 单个核细胞 85% 大细胞 1~3 |
引自：主编：.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5
（3）腹部CT平扫+增强（2017年11月2日）
①腹、盆腔中-大量积液；②肝脏弥漫密度减低，考虑肝水肿（肝细胞损害）可能性大；③肝S5段数个结节，肝内胆管结石，需与钙化灶鉴别；④两侧胸腔少量积液。
（4）肝、胆、胰、脾彩超（2017年11月3日）
①肝后段下腔静脉及肝静脉改变，未排除布加综合征，建议进一步检查；门静脉主干血流信号减慢；肝内回声减低、不均匀；肝右叶钙化灶。②胆囊未见结石，胆总管上段未见明显扩张。③脾脏不大，血流未见异常。④胰腺不大。⑤腹水。
4.初步诊断思维过程
（1）入院时病情总结
患者为中年男性，因“腹胀、尿少1个月余”（饮中药后出现大量腹水、尿少、黄疸）入院，既往有脑梗死、糖尿病史2年。查体发现腹部膨隆、移动性浊音阳性，肝功能轻度异常，CA125及D二聚体升高。
（2）入院时诊断思路
患者以腹胀、尿少1个月余入院，在入院时需首先排除临床常见的急腹症，如胆道系统疾病、胰腺炎、消化道溃疡等，完善肝功能、免疫学、腹部超声、影像学等检查。实验室检查结果显示肝酶增高，凝血酶原时间延长和血清白蛋白减少，影像学检查提示肝后段下腔静脉及肝静脉改变，考虑可能为巴德-吉亚利综合征，但患者无肝大及导致急性症状的肝静脉血栓，且肝功能异常、腹水等症状也可考虑肝硬化等疾病所致，需进一步完善后续相关检查。
（3）入院初步诊断
①腹胀查因：巴德-吉亚利综合征可能；②2型糖尿病；③脑梗死后遗症。
5.后续检查
（1）选择性下腔静脉造影（2017年11月7日）显示
下腔静脉肝后段呈扁平样狭窄，狭窄段长约182.2mm，最狭窄处短径约3.2mm，对比剂可顺利回流至右心房。①选择性下腔静脉造影，下腔静脉肝后段狭窄；②选择性下腔静脉球囊扩张成形术后，狭窄段较前复张；③超选择性肝静脉造影，肝右静脉通畅，肝中静脉相对较窄但回流通畅，肝左静脉未探及。
（2）复查腹部MRI平扫+增强（2017年11月1日）显示
①下腔静脉球囊扩张术后改变，下腔静脉肝后段及肝静脉各分支管腔纤细；②肝脏弥漫性异常信号影，考虑肝肿胀及肝损伤所致，未见明确占位；③腹腔少量积液。
（3）再次腹水检查（2017年11月24日）结论
门脉高压性腹水，漏出液。
（4）腹部B超（2017年11月23日）显示
①肝后段下腔静脉及肝静脉改变，不排除巴德-吉亚利综合征；门静脉主干血流信号减慢；肝内回声减低、不均匀；肝右叶钙化灶。②胆囊胆泥淤积，胆总管上段未见明显扩张。③脾脏不大，血流未见异常。④胰腺不大。⑤腹水。
（5）腹部CT平扫+增强（2017年11月29日）显示
①下腔静脉球囊扩张术后改变，肝段下腔静脉较前增宽，肝左、肝中静脉中远段及肝右静脉全程未见显示，结合肝脏增强延迟期花斑状改变，考虑肝小静脉闭塞病（HVOD）；②肝SS、6段高密度影，疑似肝内胆管结石或钙化灶；③腹腔、盆腔少量积液。
（6）腹部MRI平扫+增强（2017年12月14日）显示
①下腔静脉肝后段及肝静脉各分支管腔纤细，肝脏弥漫性异常信号影，脾大，大致同前，考虑巴德-吉亚利综合征可能性大，不排除肝小静脉闭塞病；②腹水较前增多。
（7）肝穿刺病理（2017年12月8日）提示
肝脏组织结构保存，肝索未见增厚，肝细胞广泛水肿，以中央静脉周围为重，伴气球样变及灶状坏死，部分区肝细胞萎缩，肝窦变宽，库普弗细胞增生；汇管区纤维组织增生，淋巴细胞、浆细胞浸润（图1）。免疫组化CD34染色可见呈闭锁状态的小血管。组织改变结合免疫组化结果，该病例符合静脉阻塞性疾病的组织学改变。
图1 肝穿组织病理（HE染色，100×）
a~d. 肝穿刺组织及其免疫组化（抗生物素蛋白-生物素染色，100×）；e、f. 肝穿刺病理（HE染色，100×）
引自：主编：.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5
肝功能变化见表1。血浆D-二聚体变化见图2。
表1 肝功能对比
TP （g/L） 检查日期 ALT （U/L） ALB （g/L） GGT （U/L） TBA （µmol/L） TB （µmol/L） DB （µmol/L） |
2017年 10月 31日 97.2（↑） 61.4（↓） 36.5 170.3（↑） 50.9（↑） 37.2（↑） 13.6（↑） 2017年 11月 1日 142.5（↑） 62.5（↓） 37.4 245.1（↑） 122.1 40.4（↑） 18.0（↑） 2017年 11月 3日 91.0（↑） 57.1（↓） 33.0（↓） 213.1（↑） 30.9（↑） 36.1（↑） 14.3（↑） 2017年 11月 9日 50.3（↑） 52.4（↓） 29.6（↓） 198.3（↑） 39.0（↑） 43.0（↑） 17.0（↑） 2017年 11月 21日 59.0（↑） 52.4（↓） 27.1（↓） 243.0（↑） 58.4（↑） 30.6（↑） 13.7（↑） 2017年 11月 24日 60.8（↑） 60.8（↓） 31.4（↓） 2017年 11月 27日 46.0（↑） 55.4（↓） 32.4（↓） |
引自：主编：.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5
图2 血浆D-二聚体水平变化（单位：ng/mL）
引自：主编：.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5
6.最终诊疗思维过程
肝小静脉闭塞病是由于某些原因所致肝小叶中央静脉和小叶下静脉等小静脉内膜炎和纤维化，而导致管腔狭窄、广泛闭塞，甚至引起肝细胞坏死、纤维化的一种血管疾病。它是造血干细胞移植常见的并发症之一。该病发病机制尚不清楚，已知服用含吡咯烷生物碱的中草药是一个重要的致病因素。
肝小静脉闭塞病起病急骤，常表现为腹痛、肝大、腹水等临床表现。多数患者在发病前有胃肠道、呼吸道和全身症状。急性期表现为突发右上腹或肝区剧烈疼痛，可伴有食欲减退、恶心、呕吐等症状，肝脏增大，黄疸，并出现腹胀、腹水，也可出现脾大、肝功能损害，甚至发生肝性脑病和多器官衰竭。该患者腹部CT提示肝脏弥漫性异常信号影，肝穿刺活检符合静脉阻塞性疾病的组织学改变。
诊断肝小静脉闭塞病，需注意与巴德-吉亚利综合征相鉴别。
7.最终诊断
①肝小静脉闭塞病；②2型糖尿病；③脑梗死后遗症。
8.治疗方案
①低分子肝素皮下注射0.4mL q12h；②输注白蛋白。
9.后续随访
患者出院后坚持皮下注射低分子肝素0.4mL q12h共3个月，未再出现腹胀、尿少等情况，定期复查肝功能正常。最近一次复查结果如下：ALT 49.2U/L，AST 31U/L，ALB 42.9g/L，TBIL 23.3µmol/L，DBIL 4.6µmol/L，TBA 7.2µmol/L，GGT 171.9U/L。
1.肝小静脉闭塞病多见于造血干细胞移植术后及服用含有吡咯生物碱的植物后，需仔细询问患者病史及用药史，医务人员因缺乏相关临床经验，容易误诊。
2.肝小静脉闭塞病的实验室检查结果缺乏特异性，影像学结果与巴德-吉亚利综合征相似，在确诊该病引起该病理变化之前，往往需要排除许多有相关症状的疾病。
3.肝小静脉闭塞病当前尚无特效疗法，以支持、对症治疗为主。急性重症肝小静脉闭塞病病情危重，常并发多脏器衰竭，病死率高。
［1］ Kernan NA，Grupp S，Smith AR，et al. Final results from a defibrotide treatment-IND study for patients with hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome. Br J Haematol，2018，181（6）：816-827.
［2］ 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017年，南京）.临床肝胆病杂志，2017，9：1627-1637.
