女性，43岁。

夜尿增多4个月，发现高血压伴肾功能异常1个月。

患者4月前无诱因出现夜尿增多，3~4次/晚，尿量与白天接近，未诊治。1月前体检测血压升高，为 170/116mmHg，进一步检查发现血肌酐（SCr）302μmol/L，BUN 7.4mmol/L，HCO₃^－20.6mmol/L；尿蛋白 75mg/dl，尿糖阳性，WBC 3~5/HP。10天前复查 SCr 247μmol/L。为进一步诊治收入院。

因为经常“上火”间断服用龙胆泻肝丸3~4年，每周1~2次、每次1~2袋，共约300袋（6g/袋，含“关木通”），近1月未服药。否认高血压、糖尿病、慢性肾病及肝病病史，否认自身免疫性疾病史。否认类似疾病的家族史。偶有头痛，未测过血压，否认长期服用NSAIDs。

BP 160/85mmHg，HR 78次/分。心界不大，心律齐。肺腹查体无明显异常。

WBC 8.7×10⁹/L，HB 87g/L，PLT 160×10¹²/L；SCr 233μmol/L，eGFR 22.0ml/min，BUN 8.27mmol/L，UA 364μmol/L； Glu 5.86mmol/L， K^＋ 3.88mmol/L，Na^＋ 141.3mmol/L， Cl^－110.0mmol/L，Ca^2＋ 2.31mmol/L，P 1.33mmol/L，HCO₃^－22.6mmol/L；ALT、AST 正常，ALB 41.1g/L；IgG 18.8g/L↑，IgA、IgM、C₃、C₄正常。 γ-G 22.4%。 ESR 60mm/h，CRP 1.30mg/L，ANA谱全阴性。乙肝表面抗原阳性，HBV-DNA阴性。尿SG 1.010，蛋白0.378g/d，Glu 50~100mg/dl，尿 WBC、 RBC 未 见 异 常。 尿 IgG 23μg/ml（<9μg/ml）， Alb 27.7μg/ml（<15μg/ml），β2-MG>2.5μg/ml（<0.2μg/ml）。 尿浓缩试验：SG 1.015，1.015，1.020。 B 超：LK长径10.3cm，实质厚度1.6cm，RK长径9.6cm，实质厚度1.4cm，双肾动脉未见狭窄。

眼底：动、静脉比例1∶2，交叉压迫征（±）。核素肾动态显像：双肾血流灌注减少，L-GFR 25.0ml/min，R-GFR 12.1ml/min。

肾功能不全原因待查　肾性高血压？

肾活检病理：免疫荧光：免疫球蛋白和补体均阴性。光镜：可见8个肾小球，1个球性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生。肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性，节段性崩解、脱落，裸基底膜形成，管腔扩张。肾间质轻度水肿，多灶状无细胞性纤维化。小动脉管壁增厚（图1）。电镜：肾小球无明显病变，肾小管上皮细胞内溶酶体明显增多，部分微绒毛脱落，肾间质胶原纤维增生。符合：慢性肾小管间质性肾病。

图1 马兜铃酸肾病：肾小球无明显病变，肾小管萎缩、消失，裸基底膜形成，肾间质无细胞性硬化（Masson×200）

患者以肾功能不全起病，伴有肾性糖尿、尿β₂-MG为代表的小分子蛋白增多、尿浓缩功能减退等近端及远端肾小管功能障碍为表现，结合肾活检的结果，诊断为肾小管间质性肾病。患者无口干、眼干、关节痛、皮疹及脱发等系统性疾病表现；既往无痛风、尿石症等病史；结合其近年来长期服用含马兜铃酸成分药物——“龙胆泻肝丸”，因此考虑肾小管间质性肾病的病因为药物，即马兜铃酸肾病。患者肾脏病理呈慢性肾小管间质损伤，但从临床经过看，停用“龙胆泻肝丸”后SCr有一定程度的下降（下降>20%），考虑在慢性肾脏病基础上有急性肾损伤。

随访观察：给予患者泼尼松30mg/d治疗疗程6周，之后每2周逐渐减量至停药，总疗程12周。并加用氨氯地平5mg/d控制血压。治疗后SCr变化：229μmol/L（4周）→218μmol/L（8周）→201μmol/L（12周），肝功能正常；之后 4年继续定期观察，SCr维持在 191~206μmol/L，CCr 25.0ml/min。随访至 13 年后，SCr 414μmol/L，BUN 12.3mmol/L，eGFR 11.0ml/（min·1.73m²）。3个月前出现无痛性肉眼血尿，B超提示右侧肾盂癌，行右肾全切术，病理诊断：（右肾盂）移行上皮细胞癌。目前尿量正常，未再发生肉眼血尿，仍在非透析治疗中，SCr 466μmol/L，BUN 15mmol/L。

马兜铃酸肾病 慢性肾脏病基础上急性肾损伤肾性高血压 肾性贫血

右肾盂移行上皮细胞癌

乙型病毒性肝炎

本例为青年女性，以无明显症状的肾功能异常起病，有含马兜铃酸成分药物的长期服药史，实验室及肾脏病理检查以肾小管病变为主要特点。停用肾毒性药物及后续的短期激素治疗后，肾功能有所好转，但未能完全恢复至正常。随访13年后进入终末期肾脏疾病阶段。

马兜铃酸（AA）是马兜铃属植物的主要成分之一，是一组导致马兜铃酸肾病（AAN）和尿路移行上皮细胞癌的化合物。马兜铃酸肾病的病理特点以严重的肾小管上皮细胞损伤为主，伴有细胞再生修复差、肾间质炎症病变不显著、间质纤维化发生早的特征。在慢性接触、反复损伤的基础上，停药后虽可能部分减轻，但逐渐演变为进展性肾功能减退，与马兜铃酸对肾小管上皮细胞增殖周期的阻滞、小管旁毛细血管内皮细胞增殖的抑制、马兜铃酸衍生物-DNA加合物的形成等病生理致病机制有关。在动物实验中可观察到注射AA-I之后出现显著的肾缺血表现，在马兜铃酸肾病的疾病早期，亦有部分患者出现双肾萎缩但大小不一致、双肾血流灌注下降但程度不一致现象，提示肾血管因素导致的慢性缺血性病变是本病的发病机制之一。由上述发病机制及病理特点可见，是否应用激素治疗仍有争议，而对于如何改善肾脏的慢性缺血、促进肾小管上皮细胞、血管内皮细胞的增殖修复及抗纤维化治疗是目前研究的热点。

AA所致尿路移行上皮细胞癌可发生在AAN-CKD病程的不同阶段，甚至在已进入终末期肾脏病进行规律血液净化治疗（包括血液透析，或腹膜透析）的患者，仍可发病，具有病变累及多部位、复发率高的特点。近年来的基础研究发现，AA的活性代谢产物马兜铃内酰胺（AL）可以和DNA结合形成稳定的加合物，具有抵抗全基因组修复的特性并维持低的转换率，是导致尿路移行细胞癌的重要发病机制。马兜铃酸患者并发尿路移行细胞癌时，肾组织中AL-DNA加合物的检出率极高。最新研究显示，采用³²P后标记法或质谱分析法能够检测出尿液脱落细胞当中AL-DNA加合物的存在，有望作为诊断AA致AAN和上尿路移行细胞癌的无创性标志物。

1.马兜铃酸肾病发生在长期服用含马兜铃酸成分药物的患者，常隐袭起病，表现为不同程度的慢性肾损害，具有肾小管功能障碍、肾小管损伤的特征。若能早期发现、及时停药和积极治疗，仍有部分好转的可能。

2.马兜铃酸肾病并发尿路移行细胞癌的发病率极高，可先后或同时累及肾盂、输尿管、膀胱多部位，复发率高，应注意加强监测。

（苏　涛　张　宏）