肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传性疾病，引起铜代谢障碍。其特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色素环( Kayser-Fleischer环，K-F环)，伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症。又名Wilson病。对于儿童和青年的慢性活动性肝炎、急性重型肝炎或肝硬化患者，需考虑排除该病。K-F环、血铜蓝蛋白、尿铜测定是必要的诊断步骤。肝组织活检一是观察组织变化，二是测铜含量，因而多有确诊价值，必要时作⁶⁴Cu结合试验。另外，应用DNA限制性长度多态性连锁分析对研究和发现杂合子，诊断Wilson病都有帮助。

1.临床表现

虽在婴儿期肝脏就已有铜的蓄积，但6岁前罕有肝病症状发生，而50%在15岁前发病，偶有60岁才发病者，初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。

( 1)肝脏:

以肝病为初起发病者年龄往往较小。其临床表现差异很大，可表现为急性或慢性肝炎、暴发性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝脏病变所致临床表现没有特异性。在无症状期或肝硬化早期，肝功能可正常，或仅有轻微的转氨酶增高，多起病隐匿，呈现一慢性病程。开始有乏力、疲劳、厌食、黄疸、蜘蛛痣、脾肿大和脾功能亢进，最终导致门脉高压、腹水、曲张静脉出血以及肝功能衰竭。Wilson病患者肝脏常缩小或正常大小，有坏死后肝硬化特点，可以腹水、食管静脉曲张破裂出血为初发表现。另外临床表现、生化检查、组织学检查酷似慢性活动性肝炎者也较多见。有些患者偶尔发现K-F环或出现神经精神症状后才想到本病而得到诊断。所以，对35岁以下，HBsAg阴性的慢性肝病患者，应想到本病并做化验检查以确立诊断。

( 2)神经系统:

神经系统表现一般出现在12～30岁患者，几乎都同时伴有K-F环。开始起病轻，但如得不到及时治疗则很快向严重程度发展。早期有腕部震颤、扮鬼脸、口吃和书写困难等，同时有步态僵直、吞咽困难，四肢呈波动性强直，表情贫乏和固定，不断流涎，智力尚可。脑电图为非特异性慢波，无助于诊断。另外，此时CT检查，脑诱发电位都无特异性表现。MRI对衡量大脑、小脑及脑干病变较CT敏感，但无症状者常正常，肝功能检查多正常。

( 3)精神症状:

表现为行为异常，躁狂抑郁或精神分裂症、痴呆。至少有四方面精神障碍:情感异常、行为异常、精神病性症状和认知障碍。有以上几方面表现时，治疗往往只能部分得到缓解。

( 4)眼:

K-F环位于角膜周围缘的膜后弹力层，呈棕色或绿色，或金黄色，宽可达2mm，用斜照灯或肉眼即可看到。此色素环与铜颗粒的分布、密度及大小有关。K-F环几乎总与神经系统症状相伴行，但在无症状儿童或肝脏受损，特别是伴慢性活动性肝炎者，可无K-F环。K-F环的出现有助于诊断，但并不是Wilson病的特征性表现。如儿童时期长期肝内胆汁淤积、慢性活动性肝炎伴肝硬化和隐源性肝硬化都会由于胆汁排泄铜障碍而导致角膜及其他器官铜淤积。葵花状白内障也是Wilson病少见的一个眼部表现，常与K-F环并存，此特征在应用D-青霉胺治疗时常较K-F环消失快。

( 5)血液系统:

Wilson病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。因而，对于20岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的溶血。Wilson病溶血患者，血Coombs试验阴性，属非球形红细胞性溶血。偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾衰竭。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。另外，以肝脏损伤为主的患者，急性肝功能衰竭，严重失代偿性肝硬化，凝血因子合成减少、血小板质量差，脾大可致血小板减少和白细胞减少，这些Wilson病患者存有出血倾向。

( 6)肾脏:

Wilson病肾功能受损程度不一，包括肾小球滤过率降低，肾血流量减少和肾小管病变。其中近曲小管受累可有氨基酸尿、糖尿、尿酸增高(伴血清尿酸低)、高尿磷、高尿钙、蛋白尿，后者包括低分子球蛋白和胶原分解产生的羟脯氨酸多肽;远曲小管受累pH降至5. 2以下，这也是肾结石形成的原因，青霉胺可明显改善肾功能，但偶见青霉胺致肾病综合征和Goodpastures综合征样的严重副作用。

( 7)骨骼:

可有脱钙、骨质软化、佝偻病、自发性骨折、关节下囊肿、骨关节痛、分离性骨软骨炎和软化钙化症，临床症状常不明显，患者可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。

( 8)其他:

心脏可有心律失常，心肌病和自主神经功能异常，继发于肝病的内分泌变化，年轻女性有闭经，男性发育迟缓、乳房发育，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病，指甲弧呈蓝色，含铜量增加。

2.临床分期

　关于本病自然病程理论上分四期:Ⅰ期:铜在肝细胞质原始聚积直至达饱和状态，临床上无症状。Ⅱ期:铜从胞质转入溶酶体，部分释放入血。大多数( 60%)患者铜的再分布是逐渐发生的，临床表现不明显，但是，如此过程进展快，血铜突然升高可致溶血，肝内快速再分布可致肝坏死或慢性活动性肝炎，可能发生肝功能衰竭。Ⅲ期:肝外组织铜贮积，出现肝硬化、神经、角膜和肾损害，临床有相应表现，可出现溶血，可死于肝功能衰竭，也可以再度缓解为无症状;本期表现多样，如肝硬化进展慢、肝外铜贮积慢，患者可多年无症状，但进展快则临床经过凶险。Ⅳ期:即络合物长期治疗后的缓解期。

3.诊断

( 1)主要诊断条件:

①K-F角膜色素环;②血清铜蓝蛋白( CP)＜200mg/L或血清铜氧化酶＜0. 2活力单位;③肝铜含量＞250μg/g(干重) ;④24小时尿铜排泄量＞100μg;⑤⁶⁴Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。

( 2)主要参考条件

1)临床表现:①神经系统症状与体征:早期肌僵直引起的构语不清、流涎、进行性震颤、精神异常等;②肝症状:急、慢性和急性重型肝炎、肝硬化、门静脉高压症等。

2)血清总铜量低于正常值的1/2以下( 4. 7～141mol/L)。

3)血清直接反应铜增高(正常值0～31mol/L)。

4)消化道吸收铜增加(正常值9. 4～251. 8mol/24h)。

5)胆汁铜排泄显著减少(正常值31. 5～78. 7mol/24h)。肌肉含铜量轻度增高(正常值:干重5～10pg/g;湿重0. 8～1. 3g/g)。

4.治疗措施

( 1)青霉胺:

为首选药，成功的关键是早期诊断早期治疗。初始剂量为每日1～2g，分4次餐前服用，可逆转或减轻肝、神经和精神病变。病变缓解快慢个体差异很大，可数星期迅速康复，也可数年不见好转，有时甚至出现神经症状加重，后者可加大青霉胺用量至每日4g，数年后，症状明显改善，病情稳定后可减至每日1g，终身服药。副反应有过敏反应，白细胞和血小板减少，再生障碍性贫血，蛋白尿和红斑狼疮样综合征。如遇过敏反应可脱敏后再用。

( 2)低铜饮食:

低铜高蛋白饮食。避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牡蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。含铜高的食物如贝壳类海产品、动物肝脏、硬果类、可可和巧克力等应限制，使每日铜摄入低于1. 5mg，饮用水应软化。

( 3)锌制剂:

可抑制铜在肠道内的吸收，锌可促使肠道产生铜结合蛋白，使铜与肠黏膜隔离，用硫酸锌或醋酸锌制剂每次50mg，每日3次，餐间服。

( 4)肝移植:

对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。

( 5)对症治疗:

保肝治疗。多种维生素，能量合剂等。针对锥体外系症状，可选用苯海索或东莨菪碱。如有溶血发作时，可用肾上腺皮质激素或血浆替换疗法。若存在骨骼脱钙者，补充维生素D、钙剂。对于上消化道出血、食管胃底静脉曲张、腹水等的治疗同其他原因所致的相同病变。

患者王某，男性，27岁，未婚，工人。主诉失眠、话多、易激惹、爱管闲事1个月，加重半个月。1个月前患者无明显诱因出现精神失常，表现行动迟缓，拒饮食，觉着活着没意思，睡眠差，服用安定治疗，睡眠有所改善。半个月前出现话多，言语吹嘘，要买汽车，楼房，要包工程，乱花钱，不给钱就毁物，不能正常工作。给予碳酸锂750mg/d，氯丙嗪300mg/d治疗，病情未见明显缓解而入院。既往史:身体健康。家族史不详。入院躯体检查:除四肢肌张力齿轮状增高外，余正常。精神检查:意识清，言语夸大，情感高涨，动作多，爱管闲事，生活自理差。入院诊断“躁狂状态”。

提问1:患者存在哪些症状?

1.思维速度加快;

2.失眠;

3.消极观念;

4.锥体外系阳性症状;

5.锥体束症;

6.易激惹;

7.活动增多。

提问2:支持诊断“躁狂发作”的症状有哪些?

1.思维速度加快;

2.失眠;

3.消极观念;

4.锥体外系阳性症状;

5.锥体束症;

6.易激惹;

7.活动增多。

提问3:不支持诊断“躁狂发作”的症状有哪些?

1.思维速度加快;

2.失眠;

3.消极观念;

4.锥体外系阳性症状;

5.锥体束症;

6.易激惹;

7.活动增多。

提问4:根据不支持诊断“躁狂发作”的症状，需要加强哪方面的资料收集或检查?

1.心电图;

2.脑电图;

3.颅脑CT检查;

4.肝脏B超;

5.向家属进一步核实家族史;

6.心脏B超;

7.精神状况检查。

提示：

提问5:此时考虑如何处理?

1.碳酸锂中毒，降低其剂量;

2.抗精神病药物所致锥体外系副作用，给予安坦对症处理;

3.加大抗精神病药物及碳酸锂剂量，快速对症治疗;

4.给予抗焦虑药物;

5.适当降低抗精神病药物剂量;

6.必要时采用保护带，给予约束;

7.请上级医生会诊，指导治疗方案。

提示：

提问6:此时考虑需如何做?

1.血清铜氧化酶测定;

2.眼科裂隙灯检查;

3.血清铜蓝蛋白测定;

4. 24小时尿铜排泄量;

5.血清总铜量;

6. 24小时尿钠排泄量;

7.肝脏活检。

提示：

提问7:就此患者而言，此时考虑哪些治疗?

1.青霉胺;

2.低铜饮食;

3.低钠饮食;

4.锌制剂;

5.肝移植;

6.多种维生素，能量合剂等;

7.苯海索。