患者女，51岁，以“反复发作头昏、右侧肢体无力8年，伴随记忆力减退5年”于2008年3月入院。

8年前无明显诱因出现头部不适感和头昏，不伴视物旋转、视物成双及耳鸣，不伴头痛、恶心及呕吐，次日患者出现右侧上、下肢无力，走路不稳，上述症状在住院治疗后出现好转，但遗留右侧上、下肢轻度力弱。此后因类似发作性头昏或肢体无力而先后5次住院治疗。5年前因肢体活动障碍和记忆力下降而停止工作。4年前再次发作言语不利、吞咽困难以及饮水呛咳，治疗后好转，遗留言语不利，偶有饮水呛咳。3年前再次因右下肢无力加重而入院治疗，治疗后好转，由于吞咽困难和饮水呛咳而被迫进行鼻饲饮食。2年来未再出现肢体无力，发作过3次头昏，治疗后好转，记忆力下降更为明显，反应较前迟钝，有时词不达意，仍可认识家人，生活可以自理。

既往史

既往体健，不嗜烟酒，否认高血压、高血脂、心脏病和糖尿病病史。

家族史

家族中多人出现类似症状（图1）。Ⅰ1：曾祖父在40岁左右出现“缺血性卒中”，早年死亡，原因不详；Ⅱ1：祖父的哥哥：40岁左右出现头昏和缺血性卒中；Ⅱ3：祖父的哥哥，70岁左右出现缺血性卒中；Ⅱ6：患者祖父，40岁左右出现缺血性卒中以及智能下降；Ⅲ7：患者母亲，在50岁左右出现头昏；Ⅲ10：患者舅舅，在50岁左右出现发作性头昏；Ⅲ8：患者大姨，在40岁左右出现发作性头昏；Ⅲ1、Ⅲ2和Ⅲ4分别为患者大表舅、二表舅和四表舅，三者均在50岁左右出现头昏发作和缺血性卒中；Ⅳ4：患者表弟，在30岁左右开始出现头昏发作；Ⅴ1：患者儿子，18岁，携带有C108R突变，目前尚无临床症状。上述家族成员均无高血压、心脏病、糖尿病以及偏头痛发作病史。

图1 患者家系图

：女性；：男性；：女性非发病死亡者；：男性非发病死亡者；：女性发病者；：男性发病者；：女性发病死亡者；：男性发病死亡者；：先证者

查体

血压100/70mmHg，神志清楚，构音障碍，近记忆力差，理解力正常，计算力差。近视力Jr3（耶格近视力表）。手试法粗测视野正常。双眼视乳头边界清楚，A∶V=1∶3，动脉反光，未见动脉周围白色血管鞘。双眼球各向运动充分，未见眼震，无复视。面纹等深，伸舌居中。右上下肢肌力5级，左上下肢肌力4级。四肢痛觉正常，左下肢较右下肢音叉振动觉明显减退。左侧指鼻试验和跟膝胫试验欠稳准。左上下肢腱反射较右侧活跃，双侧踝阵挛阳性。双上肢Hoffmann征和Rossolimo征阳性，双侧掌颏反射（+）。双侧Babinski征和Chaddock征阳性，脑膜刺激征阴性。

辅助检查

血常规、尿常规、便常规、ESR和生化全项检查大致正常。血浆同型半胱氨酸34.18μmol/L（正常：4.45～12.42μmol/L）。超声心动检查：二尖瓣轻度关闭不全，左室收缩和舒张功能正常。24小时血压监测提示血压波动轻度异常，夜间平均动脉压较日间下降9.5%（正常在10%～20%之间）。神经电生理检查发现右腓肠神经、左胫后神经的感觉神经传导速度分别减慢23.6%和32%，左胫神经的运动神经传导速度减慢21%。视觉诱发电位正常。脑干听觉诱发电位、左耳刺激Ⅴ波潜伏期延长。神经心理检查：许淑连记忆量表检查显示记忆商中度减退（正常90～110，轻度减退75～89；中度减退60～75。＜59为重度减退）。5年前颅脑MRI显示双侧丘脑、基底节、外囊和胼胝体体部多发腔隙性脑梗死（图2）。双侧颞极等T1稍长T2信号，双侧额、顶、枕部以及脑室旁白质多灶性等T1和长T2信号。4年前复查颅脑MRI显示双侧大脑半球白质呈现弥漫性等T1和长T2信号，缺血性卒中病灶较前无明显增多。

图2 患者颅脑MRI T₂WI

A.显示双侧基底节、丘脑和外囊多发腔隙性梗死（箭头）；B.双侧侧脑室后角旁长T2信号，双侧颞极长T2信号（箭头）

病理检查

入院后对患者行右腓肠神经活检。

1.光镜

神经外膜的结缔组织中可见数个微小动脉和静脉。部分微小动脉出现血管内膜增厚，血管中层平滑肌细胞萎缩，细胞间隙加大，细胞核变圆，内弹力板不连续，可见到血管平滑肌细胞向内膜迁移现象（图3）。血管外膜无明显增厚。小静脉结构基本正常，大部分毛细血管基底膜出现增厚。在一个小静脉周围可见到少量炎细胞浸润。血管周围无刚果红阳性物质的沉积。神经束衣无明显增厚，神经束内有髓神经纤维密度无明显减少，可见个别小有髓神经纤维成簇排列现象，没有发现有髓神经纤维轴索变性形成的髓球样结构。部分有髓神经纤维的髓鞘变薄或髓鞘出现分层样改变，没有发现典型的洋葱球样结构。无髓神经纤维无明显减少。

图3 先证者微动脉平滑肌细胞萎缩，内膜增厚（半薄切片，甲苯胺蓝染色，×400）

2.电镜

定向切片观察小动脉超微结构，微小动脉的平滑肌细胞表面看到大量嗜锇性颗粒物质（granular osmiophilic material，GOM）沉积。在GOM凝聚处可以看到平滑肌细胞膜出现凹陷。部分平滑肌细胞出现萎缩改变。平滑肌萎缩越严重，其表面的GOM越多（图4）。此外，GOM也偶尔出现在毛细血管周细胞的基底膜内以及静脉的平滑肌细胞表面。血管的内皮细胞内可以看到聚集的微丝结构，没有致密小体的增加，在个别毛细血管周围存在大量松散排列的胶原纤维。电镜观察也进一步证实有髓神经纤维神经纤维髓鞘出现分裂样的改变。

图4 先证者微小动脉平滑肌细胞表面的GOM（箭头）（电镜×20 000）

3.Notch3基因检查

对Notch3基因外显子直接扩增测序，结果显示患者存在Notch3基因的杂合性突变，符合常染色体显性遗传的特征。突变位于外显子3322 C→T突变（核苷酸的位置从翻译起始密码子ATG的A算起），造成Notch3蛋白的突变为C108R，使碱性氨基酸的精氨酸变为含硫氨基酸的半胱氨酸。该突变均经正、反两个方向的测序证实。

诊断

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）