尽管有大量实验室和临床研究资料，输血相关免疫调节的可靠临床意义和确切的生物学发生机制尚不明确，原因之一在于输血相关免疫调节并不是“单一”因素的作用，可以和患者的原有疾病等其他因素交织在一起，干扰研究结果的分析。TRIM的不同临床效应可能也涉及不同的生物学机制。Dzik等报道输血相关的免疫抑制分为两个类型，一类是HLA依赖的特异性免疫效应，主要发生在实体器官移植；另一类是非特异性固有免疫效应，主要发生在一般输血患者，正是这些特异和非特异效应的共同作用，影响输血受者的免疫系统，引发一系列的临床症状。通过大量临床和动物实验，研究者们推测有以下可能导致TRIM发生的生物学机制。

尽管TRIM的发生机制尚不明确，异体血浆、异体白细胞及血液存储期间累积的可溶性物质都被认为参与TRIM的发生，但是绝大多数动物实验和临床资料均提示输注异体白细胞在介导TRIM的发生中发挥极大的作用。文献总结16项随机对照试验，通过比较输注去白细胞异体红细胞悬液和未去白细胞的异体红细胞悬液或者全血的临床资料，分析报道主要由异体白细胞介导TRIM的临床作用；TRIM的非特异性效应的产生可能是血制品中的白细胞（WBC）引起的，WBC在血制品储存过程中发生凋亡，小鼠模型发现血液存储72小时，30%的WBC发生凋亡。凋亡的WBC表达磷脂酰丝氨酸，2000年巨噬细胞表面的磷脂酰丝氨酸受体被鉴定并克隆。受血者的巨噬细胞通过磷脂酰丝氨酸受体与凋亡细胞结合，不仅释放TGF-β，还释放IL-1和TGF-α等其他促炎因子，导致受血者免疫调节功能抑制。异体输血后，来自献血者的白细胞可在患者体内存活多年，导致受者体内存在微嵌合体（microchimerism）。 微嵌合体会介导IL-4、IL-10和TGF-β释放并抑制Th1细胞功能，导致Th1细胞释放的白细胞介素如IL-2、IL-12和INF-γ减少，最终导致抗原递呈、巨噬细胞活化、CD8⁺T细胞、中性粒细胞和单核细胞等细胞免疫功能下降。Th1细胞功能受抑制被认为是降低克罗恩病术后复发率的可能机制。微嵌合体还导致Th2细胞分化增加，体液免疫功能增强。受血者体内的微嵌合体甚至会导致输血相关的移植物抗宿主病（transfusion-associated graft-versus-host disease，TA-GVHD）。Clark等在小鼠异体输血模型中发现TRIM的发生与外周血中表达CD200分子的树突状细胞密切相关。

近年来，虽然有研究报道患者输注去白或非去白浓缩红细胞后术后感染等TRIM不良反应的发生并不一定增加，原因可能与去除白细胞的时机有关：存储前去除白细胞，还是存储后输注前去除白细胞。研究者认为只要微环境合适，极少量的造血干祖细胞就可导致受血者体内存在白细胞微嵌合，而血站只能大部分而不能完全去除白细胞。多中心实验研究报道存储前去白细胞的浓缩红细胞（prestorage-leukoreduced pRBC）不增加重症患儿感染的发生。Alkayed等也报道急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿输注去白和辐照（LD/IRR）血液制剂不会引起TRIM或影响患儿的预后。

磷脂酰丝氨酸一直是凋亡信号的经典标志，研究者发现红细胞在保存期间同样表达磷脂酰丝氨酸，因此输血相关免疫调节需要同时考虑献血者白细胞和红细胞凋亡的作用。TRIM包含输血后促炎和抗炎反应。已知在体外存储红细胞会抑制T细胞增殖，可能与存储红细胞抑制T细胞产生细胞因子有关。2009年Baumgartner等进行体外实验研究浓缩红细胞诱导的调节性T细胞（Treg细胞），将浓缩红细胞（PRBC）随机分为两组，一组在采集1天后常规去除白细胞，另一组则在保存42天后去除白细胞，分别采集PRBC和上清并与正常人外周血单个核细胞（PBMNC）共培养，发现两组浓缩红细胞及上清均可刺激Treg细胞，去除白细胞和延长保存时间对Treg细胞活化无作用，认为浓缩红细胞可诱导Treg细胞，该Treg细胞具有抑制作用，可抑制效应性T细胞的增殖，导致TRIM。2013年Long等将激活后T细胞和B细胞分别与血库或新鲜红细胞体外共培养，发现库存后红细胞显著抑制CD4⁺和CD8⁺T细胞和B细胞增殖，而新鲜红细胞无抑制作用，认为库存红细胞的某些特性改变可能导致非特异性抑制细胞增殖，参与TRIM作用。2014年Long等将新鲜或储存后红细胞与纯化的T细胞共培养5天，发现保存前后红细胞均显著抑制T细胞增殖，并抑制IL-10，IL-17α，INF，TNF-α 和GM-CSF等细胞因子的分泌，认为与创伤患者输注红细胞后免疫抑制有关，提示红细胞参与TRIM的发生。

小鼠动物模型发现存储后红细胞凋亡释放大量的铁离子，可激活单核/巨噬系统，介导TRIM相关的炎症反应。存储后红细胞无论洗涤与否，均导致血浆中非转铁蛋白结合铁（nontransferrin bound iron，NTBI）增加，导致组织急性铁沉积并启动炎症反应；输注新鲜红细胞，或者存储后红细胞的上清液则无此作用。血浆NTBI还增加体外保存细菌感染率。存储后去白红细胞是否在人体内也有相同的作用需要进一步实验研究。

血小板可参与天然和获得性免疫调节，具有促炎症和促凝血功能。血小板不仅可与血小板、内皮细胞相互作用，还可参与淋巴细胞、树突状细胞及成纤维细胞等结构细胞的作用。血小板来源的微粒子（platelet-derived microparticles，PDMPs）参与止血、血栓、炎症以及TRIM。Sugawara等研究发现全血保存前过滤白细胞可显著降低PDMP和血小板水平，而且去白细胞全血在35天保存期间，PDMP和血小板计数均维持在低水平，而未去白全血这两项指标呈现指数级增长，认为全血在保存前去除白细胞可降低PDMP和血小板水平。血小板可分泌共刺激分子CD40配体（CD40L，又称CD54），人体血液循环内的可溶性CD40L（sCD40L）几乎完全由血小板分泌。库存浓缩血小板上清包含大量sCD40L，通过激活CD40阳性细胞诱导释放细胞因子、趋化因子和脂质介质，介导TRIM，导致受血者出现发热、TRALI等临床症状。Aslam等通过小鼠血小板输注模型探讨血小板介导TRIM作用，发现输注去除白细胞的新鲜血小板可显著降低免疫排斥反应，存储后血小板介导TRIM下降可能与保存期间血小板相关MHCI类分子丢失，输注可溶性MHC分子不能诱导TRIM，提示新鲜血小板由于MHC抗原表达可不依赖白细胞介导TRIM，而老化血小板由于MHC丢失也丧失了介导TRIM的能力。去除新鲜血小板MHC或者保存期间去除MHC可降低TRIM相关的不良临床作用。

血液成分在制备和保存过程中，会产生和积累表达磷脂酰丝氨酸的细胞碎片，主要是凋亡细胞和血细胞来源的微粒子。血液成分内微粒子包括血小板来源的微粒子（PDMP）、白细胞来源的微粒子（LDMP）、红细胞来源的微粒子（RDMP），均被报道介导和参与TRIM。来源于白细胞的生物活性因子除了Th1细胞释放的IL-2和IFN-γ具有抗肿瘤的免疫作用；其他因子都表现为促肿瘤免疫作用，包括Th2细胞释放的细胞因子IL-4、IL-5和IL-10，生长因子如TGF-β（Transforming growth factorβ）、VEGF（vascular endothelial growth factor）、PDGF-D（plateletderived growth factor）和FGF（fibroblast growth factor）等，其他因子如血栓环素A2，PGE2，PGI2，溶血磷脂酰胆碱，Fas配体，HLA-Ⅰ类分子，泛素，组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator）等。 尽管TRIM的发病机制尚不明确，但是越来越多的证据显示大量可溶性、细胞相关抗原输注后进入受血者体内是TRIM的原因之一，其中可溶性人白细胞抗原I（sHLA-Ⅰ）被认为与TRIM相关，但是患者输注大量sHLA-Ⅰ并不一定出现TRIM。可溶性CD8（sCD8）分子可分别与膜和可溶性HLA-Ⅰ结合。Ghio等给患者输注储存前或后（分别包含低或高水平sHLA-Ⅰ）去白红细胞，发现接受储存后去白红细胞输注患者的血浆内sCD8含量显著升高，认为sCD8可能参与sHLA-Ⅰ介导的TRIM。许多生物分子涉及参与TRIM，其中免疫细胞向Th2细胞分化起重要作用。有学者报道全血保存期间血浆内泛素累积增加，检测发现细胞外泛素可促进Th2细胞因子IL-4的产生和Th2诱导转录因子STAT6表达，抑制Th1细胞因子IFN-γ和Th1诱导转录因子T-bet，同时抑制促炎因子TNF-α，认为细胞外泛素通过促进辅助性T细胞分化参与TRIM。研究报道转化生长因子（TGF-β）可介导受血者免疫功能抑制，同时肿瘤细胞生长又会刺激TGF-β分泌，增加宿主免疫抑制作用。最新研究报道存储红细胞上清液内可溶性物质而不是红细胞来源的微泡（RBC-derived microvesicles，MVs），在体外抑制单核细胞功能，认为细胞外与蛋白结合的RNA，比如小RNA（microRNA）可能参与TRIM。

如果血液保存期间细胞凋亡后释放的免疫和炎症因子是介导TRIM的可能机制之一，那么自体血液经过存储也可能导致类似的不良反应。2008年，Frietsch等在一项多中心双盲随机对照实验中，将1089例符合术前自体血液预存的全髋关节置换患者随机分为输注未处理自体血液组或去白细胞自体血液组，结果发现两组术后感染率和住院天数均无差异，临床数据分析认为自体血液去除白细胞与否不影响患者手术预后，血液保存期间释放的生物反应物质（biologic response modifiers，BRMs）并不是介导TRIM的原因。

总之，输血相关免疫调节的机制仍不明确，可能与输注的白细胞、凋亡的红细胞、血小板及保存期间积累的细胞碎片、活性因子、微粒体等相关，需要更多的临床和动物模型试验研究。