一、儿童间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）临床路径标准住院流程

（一）适用对象

第一诊断为无中枢神经系统（CNS）侵犯的间变性淋巴瘤（ICD-10：C85.705 M97141/3）激酶阳性（ALK+）儿童间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）（ICD-10：C85.709 M97142/3）患者。

（二）诊断依据

根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版，《诸福棠实用儿科学（第8版）》（人民卫生出版社，2015）。

1.体检：可有发热、皮肤软组织结节、淋巴结及肝脾大等。

2.病理诊断:病理活检根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版分型诊断标准。

3.NPM-ALK（血，骨髓）:非NPM-ALK基因易位除外。       

4.颈部及腹部超声，头、颈、胸腹（瘤灶部位最好为增强）CT/MR，如果为颅脑和脊髓部位瘤灶则需做相应部位MR。

（三）危险度分组标准

1.A组：完全切除的= 1 \* ROMANI期。

2.B组：预后好的一组。

（1）无皮肤浸润。

（2）无纵隔受累。

（3）病理无淋巴组织细胞变异的证据，非小细胞变异亚型。

（4）骨髓无噬血现象，不合并噬血细胞综合征。

（5）非ALCL白血病阶段。

（6）骨髓和外周血NPM-ALK（-）。

3.C组：预后差的一组，包括以下特点的患者

（1）皮肤活检证实有皮肤损害（不是= 1 \* ROMANI期）。

（2）有纵隔和（或）肺脏受累。

（3）病理有淋巴组织细胞变异，或为小细胞变异亚型。

（4）骨髓可见噬血现象，或合并噬血细胞综合征。

（5）ALCL白血病阶段。

（6）骨髓或外周血NPM-ALK（+）。

4.D组：有CNS受累的患者。

（四）选择治疗方案的依据

根据《诸福棠实用儿科学（第8版）》（人民卫生出版社）。

1.减积治疗：Course P方案

地塞米松5mg/m² iv或者po，qd，d1～2；5mg/m² iv或者po，bid，d3～5。

环磷酰胺200mg/（m²·d），iv15min入，d1～2。

IT（三联）d1。

注：①化疗同时水化、碱化，并可服用别嘌呤醇300 mg/（m²·d），bid或tid。②第五天做评估

2.强化疗：Course AV方案和Course BV方案交替化疗，共6个疗程。

（1）Course AV1/AV2/AV3方案如下：

第一疗程开始于化疗的第6天，若ANC > 0.5×10⁹/L, PLT > 50×10⁹/L，随后的疗程开始于前1个疗程的第21天。

地塞米5mg/m² po/iv，bid，d1～5；

甲氨蝶呤3g/m² iv3h，d1；

亚叶酸钙15 mg/m² iv (用MTX后24h开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救一次，直至MTX浓度<0.15µmol/L，则不再解救。)

IT（三联）d2 (用MTX后24h)；

异环磷酰胺800mg/m² iv1h入，d1～5(第一天于MTX前静脉滴注)；

美司钠330 mg/m²静注，用IFO的0、4、8h；

阿糖胞苷150mg/m² iv1h入，Q12h，d4～5；

依托泊苷100mg/m² iv2h，d4～5(在Ara-c后给予)；

长春花碱6mg/m² iv，d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m² iv，d1（最大量不超过4mg）。   

注：①AV1方案激素需5天减停。②甲氨蝶呤和环磷酰胺应用时要水化、碱化。

（2）Course BV1/BV2/BV3方案如下：

若ANC>0.5×10⁹/L,PLT>50×10⁹/L，随后疗程开始于前1疗程的第21天。

地塞米5mg/m² po/iv，bid，d1～5；

甲氨蝶呤3g/m² iv3h，d1；

亚叶酸钙15 mg/m² iv (用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救1次，直至MTX浓度<0.15µmol/L，则不再解救)。

IT（三联）d2 (用MTX后24h)；

环磷酰胺200mg/m² iv 60min，d1～5（d1于MTX前）；

柔红霉素25mg/m²  iv6h，d4～5；

长春花碱6mg/m² iv，d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m² iv，d1（最大量不超过4mg）。

注：甲氨蝶呤和环磷酰胺应用时要水化、碱化。

3.长春花碱（VBL）维持治疗方案：

（1）长春花碱6mg/m² iv，qw（最大量不超过10mg）。第1次维持用药与course BV3间隔21天，亦可使用长春地辛3mg/m² iv，qw（最大量不超过4mg）。

（2）维持时间：低危组维持12个月；高危组维持24个月。

AV和BV交替共6个疗程。3个疗程结束后进行中期评估，如中期评估或维持前评估仍有残留病灶和（或）中期评估及以后NPM-ALK为（+），VBL维持至2年。

（3）应用VBL注意事项：注意神经系统症状及血常规，应保证ANC>0.5×10⁹/L、PLT>50×10⁹/L。用药过程中如出现骨髓抑制（中性粒细胞＜500/mm³），可适当减低VBL剂量1/3～1/2，合并感染可暂时停用VBL。感染控制、血象恢复后尽早恢复用药。

（4）维持期间CNS转移的预防：虽然本病CNS发病率较低，但仍有在VBL维持期间发生脑转移的报道，因此对于外周血或骨髓NPM-ALK持续阳性的患者应在VBL维持期间每3个月给予鞘注1次。

（5）如治疗中进展，需出组考虑靶向治疗。

4.中枢神经系统鞘注治疗具体药物剂量如下：

（五）根据患者的疾病状态选择路径

初治ALK+儿童间变性大细胞淋巴瘤临床路径和完全缓解（CR）的ALK+儿童间变性大细胞淋巴瘤临床路径（附后）。

初治儿童ALK+ALCL临床路径

一、初治儿童ALK+ALCL临床路径标准住院流程

（一）标准住院日为25天内（建议出入院1～2次，住院时间10～25天）

（二）进入路径标准

1.第一诊断必须符合儿童ALK+间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）（ICD-10: C85.705 M97141/3+Z51.1或ICD-10:C85.709  M97142/3+Z51.1）的患者。

2.当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（三）明确诊断及入院常规检查需3～5天（指工作日）

1.必需的检查项目：

（1）血常规、尿常规、大便常规；

（2）肝肾功能、电解质、胰酶、凝血功能、血型、输血前检查；骨髓常规，（髂后）骨髓活检，血生化全套、免疫功能测定（CD/Ig）；红细胞沉降率；病毒血清学以及肝炎病毒，心电图，心脏彩超评价心脏功能；肺功能测定； 铁蛋白,NPM-ALK（血，骨髓）

（3）颈部、腹部、睾丸超声，头、颈、胸腹（瘤灶部位最好为增强）CT/MR，如果为颅脑和脊髓部位瘤灶则需做相应部位MR。眼底检查。

（4）发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查；

（5）有条件者全部治疗前行全身PET检查。

（6）脑脊液常规、生化和细胞形态学检查，在治疗开始4天内，鞘内注射化疗药物；

2.患者及家属签署以下同意书：病重或病危通知书、骨髓穿刺同意书、腰椎穿刺及鞘内注射同意书、化疗知情同意书、输血知情同意书、静脉插管同意书（有条件时）。

（四）化疗前准备

1.发热患者建议检查血常规及CRP并找感染灶，如果有感染立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑升级抗菌素，有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。如果无明确感染灶，发热考虑为B症状时，可以开始化疗。

2.仔细查体、重点记录可触及的淋巴结以及其位置。

3.整理所有评估结果，分期定危险度。

4.对于Hb＜60g/L，PLT＜20×10⁹/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。

（五）化疗开始于诊断第1～5天

（六）化疗方案

1.Course P方案减积治疗：

地塞米松5mg/m²  iv或者po，qd，d1～2；5mg/m² iv或者po，bid，d3～5。

环磷酰胺200mg/（m²·d），iv15min入，d1～2。

IT（三联）d1。

注：①化疗同时水化、碱化，并可服用别嘌呤醇300 mg/（m²·d），bid或tid。②第五天做瘤灶部位影像学评估，瘤灶缩小大于25%提示对化疗敏感。颈部超声和（或）MRI；胸部CT或增强CT；腹部超声和（或）增强CT；盆腔超声和（或）增强CT；NPM-ALK[血和（或）骨髓]。

2.Course AV1方案：开始于化疗的第6天。

地塞米5mg/m² po/iv，bid，d1～5；5天减停。

甲氨蝶呤3g/m² iv3h，d1；

亚叶酸钙15 mg/m² iv (用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救1次，直至MTX浓度<0.15µmol/L，则不再解救。)

IT（三联）d2 (用MTX后24h)；

异环磷酰胺800mg/m² iv1h入，d1～5(第一天于MTX前静脉滴注)；

美司钠330 mg/m²静注，用IFO的0、4、8h；

阿糖胞苷150mg/m² iv1h入，q12h，d4～5；

依托泊苷100mg/m² iv2h，d4～5(在Ara-c后给予)；

长春花碱6mg/m² iv，d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m² iv，d1（最大量不超过4mg）。

注：甲氨蝶呤和环磷酰胺应用时要水化、碱化。

（七）化疗后必须复查的检查项目

1.血常规、尿常规、大便常规。

2.脑脊液检查。

3.肝肾功能、电解质、凝血功能和胰酶等脏器功能检查。

4.出现感染时，需多次重复各种体液或分泌物培养、病原学检查、相关影像学检查。

（八）化疗中及化疗后治疗

1.感染防治：

（1）给予复方磺胺甲唑预防肺孢子菌肺炎。

（2）发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。对于化疗后骨髓抑制，伴有粒细胞缺乏的患者，一旦出现发热，建议直接应用碳青霉烯类抗感染。

（3）严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。

2.脏器功能损伤的相应防治：镇吐、保肝、水化、碱化（必要时）、防治尿酸肾病（别嘌呤醇）、抑酸剂等。

3.成分输血:适用于Hb＜60g/L，PLT＜20×10⁹/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。

4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×10⁹/L，可酌情使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）3～5μg/（kg·d）。

（九）出院标准

1.一般情况良好。

2.无需要住院处理的并发症和(或)合并症。

（十）变异及原因分析

1.治疗前、中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，需进行相关的诊断和治疗，可能延长住院时间并致费用增加。

2.诱导缓解治疗未达完全缓解者退出路径。

二、初治儿童ALCL临床路径表单

完全缓解的儿童ALK+ALCL临床路径

一、完全缓解的ALK+ALCL临床路径标准住院流程

（一）临床路径标准住院日为21天内

（二）进入路径标准

1.第一诊断必须符合儿童ALK+间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）（ICD-10:Z51.1）疾病编码的患者。

2.经诱导化疗达完全缓解（CR）。

3.当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（三）完善入院常规检查需2天（指工作日）

1.必需的检查项目：

（1）血常规、尿常规、大便常规；

（2）肝肾功能、电解质、凝血功能、血型、输血前检查；NPM-ALK

（3）胸部X线平片、心电图、腹部超声；

（4）发热或疑有某系统感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查；

（5）骨髓涂片和（或）活检（必要时）；

2.第四疗程（包括courseP）后需复查瘤灶部位影像学检查。

3.患者及家属签署以下同意书：化疗知情同意书、骨髓穿刺同意书、腰椎穿刺及鞘内注射同意书、输血知情同意书、静脉插管知情同意书。

（四）治疗开始于入院第3天内

（五）治疗方案

1.缓解后巩固治疗

（1）Course BV1/BV2/BV3方案如下：

若ANC>0.5×10⁹/L,PLT>50×10⁹/L，随后疗程开始于前1个疗程的第21天。

地塞米5mg/m² po/iv，bid，d1～5；

甲氨蝶呤3g/m² iv3h，d1；

亚叶酸钙15 mg/m² iv (用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救1次，直至MTX浓度<0.15µmol/L，则不再解救。)

IT（三联）d2 (用MTX后24h)；

环磷酰胺200mg/m² iv 60min，d1～5（第一天于MTX前）；

柔红霉素25mg/m²  iv6h，d4～5；

长春花碱6mg/m² iv，d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m² iv，d1（最大量不超过4mg）。

注：甲氨蝶呤和环磷酰胺应用时要水化、碱化。

（2）Course AV2/AV3方案如下：

若ANC>0.5×10⁹/L,PLT>50×10⁹/L，随后的疗程开始于前1个疗程的第21天。

地塞米5mg/m² po/iv，bid，d1～5；

甲氨蝶呤3g/m² iv3h，d1；

亚叶酸钙15 mg/m² iv (用MTX后24h开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救一次，直至MTX浓度<0.15µmol/L，则不再解救。)

IT（三联）d2 (用MTX后24小时)；

异环磷酰胺800mg/m² iv1h入，d1-～5(第一天于MTX前静脉滴注)；

美司钠330 mg/m²静注，用IFO的0、4、8小时；

阿糖胞苷150mg/m² iv1h入，q12h，d4～5；

依托泊苷100mg/m² iv2h，d4～5(在Ara-c后给予)；

长春花碱6mg/m² iv，d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m² iv，d1（最大量不超过4mg）。   

注：甲氨蝶呤和环磷酰胺应用时要水化、碱化。

2.长春花碱（VBL）维持治疗：

（1）长春花碱6mg/m² iv，qw（最大量不超过10mg）。第1次维持用药与course BV3间隔21天，亦可使用长春地辛3mg/m² iv，qw（最大量不超过4mg）。

（2）维持时间：低危组维持12月；高危组维持24月。

AV和BV交替共6个疗程。三个疗程结束后进行中期评估，如中期评估或维持前评估仍有残留病灶和（或）中期评估及以后NPM-ALK为（+），VBL维持至2年。

（3）应用VBL注意事项：注意神经系统症状及血常规，应保证ANC>0.5×10⁹/L,PLT>50×10⁹/L。用药过程中如出现骨髓抑制（中性粒细胞小于500/mm³），可适当减低VBL剂量1/3～1/2，合并感染可暂时停用VBL。感染控制、血象恢复后尽早恢复用药。

（4）维持期间CNS转移的预防：对于外周血或骨髓NPM-ALK持续阳性的患者应在VBL维持期间每3个月给予鞘注1次。

3.中枢神经白血病（CNSL）的防治：具体剂量如下

（六）治疗后恢复期复查的检查项目

1.血常规、肝肾功能、电解质。

2.脏器功能评估。  

3.骨髓检查（必要时）。 

4.第四疗程（包括courseP）后需复查瘤灶部位影像学检查。

（七）化疗中及化疗后治疗

1.感染防治：

（1）给予复方磺胺甲唑预防肺孢子菌肺炎；

（2）发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物；对于化疗后骨髓抑制，出现粒细胞缺乏的患者，一旦出现发热，建议直接应用碳青霉烯类抗感染。

（3）严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。

2.脏器功能损伤的相应防治：镇吐、保肝、水化、碱化。

3.成分输血:适用于Hb＜60g/L,PLT＜20×10⁹/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。

4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）≤1.0×10⁹/L，可使用G-CSF 3～5μg/（kg·d）。 

（八）出院标准

1.一般情况良好。

2.无需要住院处理的并发症和（或）合并症。

（九）有无变异及原因分析

1.治疗中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，进行相关的诊断和治疗，可能延长住院时间并致费用增加。

2.若治疗过程中出现疾病进展或复发退出本路径，进入相关路径。

二、完全缓解的儿童ALK+ALCL临床路径表单