一、 再生障碍性贫血（AA）临床路径住院流程

（一） 再生障碍性贫血（AA）诊断

1．目的　确立再生障碍性贫血一般诊疗的标准操作规程，确保病人诊疗的正确性和规范性。

2．范围　适用再生障碍性贫血病人的诊疗。

3．诊断依据

根据《British Committee for Standards in Haematology：Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia.》（2009）及《血液病诊断及疗效标准》（第3版，科学出版社）。

4．诊断规程

（1） 采集病历：

现病史应包括患者症状（贫血、出血、感染等相关症状），初始时间、严重程度以及相关治疗情况。

既往史个人史应详细询问有无家族史；询问其他重要脏器疾病史。

体检应包括：贫血、出血相关体征，有无躯体畸形，有无感染病灶等。

（2） 入院检查：

1） 初诊时：

A．常规：①血常规、尿常规、便常规+潜血、血型；②输血前相关检查：HIV、梅毒、病毒性肝炎标志物。

B．骨髓：①骨髓分类（要观察三系的形态，是否有病态造血；非造血细胞比例增高，须注意淋巴细胞及浆细胞形态有无异常，必要时行胸骨检查）；②骨髓活检病理+嗜银染；③GPI锚连蛋白流氏检测（CD55、CD59）；④N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标；⑤染色体核型（必要时行荧光原位免疫杂交如5、7、8、20、21、Y染色体）；⑥流式细胞仪免疫表型分析；⑦造血干祖细胞培养；⑧电镜形态及免疫组织化学（MPO，PPO）；⑨彗星实验、MMC实验（年龄 < 50岁需要筛查，我院不能做，可送标本至放射所）。

C．生化：①肝肾功能、空腹血糖；②防癌五项；③电解质六项；④乳酸脱氢酶及同工酶；⑤心肌酶谱；⑥铁代谢四项指标（血清铁，未饱和铁结合力，总铁结合力，铁饱和度）；⑦可溶性转铁蛋白及其受体。

D．免疫学：

①免疫球蛋白定量；②淋巴细胞亚群、T/NK大颗粒淋巴细胞比例、Vβ 流式检测；③甲状腺功能全项检测；④铁蛋白；⑤叶酸、维生素B ₁₂水平检测；⑥促红素（EPO）水平检测；⑦免疫学全套检查（抗核抗体、ENA抗体谱、循环免疫复和物、抗链O、类风湿因子、C反应蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4）；⑧细胞因子（TNFα、TGFβ、sEPO、INF-γ、IL1等）。

E.溶血初筛检查：① FHB、HP；②Coombs实验（直接、间接）及其亚型；③HAMS实验；④尿ROUS实验；⑤凝血八项。

F.其他：心电图、胸片/肺CT（如患者合并感染，建议行肺部CT检查）、腹部消化系统及其泌尿系统B超（如患者为长期贫血，建议进行心脏彩色超声心动检查，评价心脏功能）。

G.眼底、口腔、耳鼻喉检查。

H.细菌、霉菌培养+药敏：

①如果怀疑重再，入院时常规送鼻、口、咽、皮肤、会阴、肛周、痰培养及感染部位分泌物培养；②住院中体温大于38.5℃，持续2天以上，非感染原因难以解释送可疑部位分泌物培养；③如疑诊为真菌感染，送检G实验及GM实验（如果有条件）。

2） 治疗后复查：

A．常规检查（血、尿、便）

B．外周血：①生化全项；②可溶性转铁蛋白及其受体；③铁代谢指标（铁四项、铁蛋白）；④叶酸、维生素B ₁₂水平；⑤溶血初筛检查：FHB、HP、Coombs、HAMS实验；⑥外周血淋巴细胞免疫分型；⑦T/NK大颗粒淋巴细胞比例（如初诊时比例有异常，须复查此项，并加做Vβ 流式检测）。

C．骨髓检查：①骨髓涂片形态学检查；②骨髓或组织病理检查；③N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标；④GPI锚连蛋白流氏检测（CD55、CD59）；⑤染色体核型（必要时行荧光原位免疫杂交）；⑥造血干祖细胞培养；⑦彗星实验、MMC实验。

D．如患者在服用环保菌素A，检测其浓度C0及C2。

（二） 治疗

1．判断患者病情并进行分型　患者确诊为获得性再障，需根据血象分为重型再生障碍性贫血（SAA）及非重型再生障碍性贫血（NSAA），如果外周血细胞符合一下三项中的两项，则可确诊为SAA：①中性粒细胞<0.5×10⁹/L；②血小板<20×10⁹/L；③网织红细胞绝对值<20×10⁹/L。如果中性粒细胞<0.2×10⁹/L，则诊断极重型再生障碍性贫血（VSAA）。 如不符合以上各项，则诊断为NSAA。诊断分型与患者发病时间无关。

2．本病治疗

（1） NSAA治疗：此类患者如果需要定期频繁进行血制品输注，即输血依赖，治疗建议参考SAA患者选择的治疗方案（流程图1）。

图1　NSAA治疗流程

如患者非输血依赖，首选治疗口服环保菌素A（CSA），初始治疗剂量3～5mg/kg，根据环胞浓度调整用药剂量，使C0维持在成人200～400ng/ml，儿童150～250ng/ml范围。应用过程中监测肝肾功能，必要时同时服用保肝药物预防肝细胞损伤。雄激素对于初诊患者，尤其是儿童及年轻女性，不常规作为首选治疗，对于CSA效果不明显或者无效患者可以加用，年轻女性因血小板减低月经量明显增多患者可短期应用以减轻出血。可选择的药物为司坦唑醇（康力龙）、十一酸睾酮（安雄）、丹那唑等药物。雄激素对肝功能影响较大，须实时监测。NSAA患者也可适当加用中成药治疗，如再造生血片、血宝等，具体用量参考说明书。

（2） SAA治疗：根据BCSH 2009年再障诊断治疗指南，对于年龄<40岁有同胞供者患者，首选同胞供者造血干细胞移植。移植后治疗及处理同其他移植患者（流程图2）。

对于年龄>40岁或者无同胞供者或者治疗经费不足以承担干细胞移植患者，选择强烈免疫抑制治疗（IST），即抗胸腺细胞球蛋白（ATG）序贯口服CSA治疗。我院有兔抗人rATG（法国）及猪抗人pATG（中国武汉）两种，用量分别为rATG　3～3.75mg/kg，pATG 20～30mg/kg，应用前需进行静脉实验或者皮试（详细参考药物说明书），缓慢滴注每日不低于10小时，连续应用5天。同时应用1mg/kg糖皮质激素（泼尼松）换算成静脉氢化可的松及地塞米松与ATG同步输注。应用时密切注意患者有无过敏反应，进行心电血压血氧监测。治疗同时或者序贯口服CSA（具体用法同NSAA）。

图2　SAA治疗流程图

ATG治疗过程中药物应用步骤：

通道一：ATG（兔）3.0～3.75mg/（kg·d）×5天，

或ATG（猪）20～30mg/（kg·d）×5天

通道二：按泼尼松1mg/（kg·d）换算成氢化考的松50～100mg，余换算成等量的地塞米松或甲基泼尼松龙。

对于SAA患者经济能力无法承担ATG治疗或ATG无法耐受，推荐患者应用大剂量环磷酰胺（HDCTX）治疗，剂量为30mg/（kg·d），溶于250ml生理盐水，正常速度连续应用4天，于应用CTX的第0， 3，6，9小时给予美司那解救，同时碱化利尿，监测尿pH值使之维持6.5以上，进行心电血压血氧检测。治疗前须停用CSA一周以上，治疗后1个月可再次加用口服CSA。

CTX治疗过程中药物应用步骤：

通道一：CTX 30mg/（kg·d）×4天。

通道二：美司钠0.4静脉输注用药第0、3、6、9小时×4天，同时静脉碱化利尿补液。

根据患者经济承担能力及其意愿，部分患者选择只口服CSA治疗，具体方法同NSAA。

（3） CSA的换药、减量及停用

再障患者治疗过程中需要定期返院复查，一般定于开始治疗的第2、3、6、9、12、15、18、24、30、36个月进行复查，以评判疗效及调整治疗方案及药物剂量。

口服CSA 4～6月患者血象及骨髓增生程度无改善甚至进一步减低患者，判断为治疗无效，建议换用二线免疫抑制药物，如晓悉、西罗莫斯、雷帕霉素、丹那唑等，但经验不足，疗效不肯定。也可试用中药或者参加临床实验。

对于疗效确切患者，如血象恢复正常或维持稳定水平超过3个月，CSA可缓慢减量，速度大约速度为0.3mg/（kg·m）。如果在减量过程中患者血象有下降趋势，可调整回此次减量前上次水平。如患者减量过程中复发，建议返院进行二次治疗。

3．支持对症治疗

（1） 保护性隔离：对于中性粒细胞减低的患者建议尽早进行保护性隔离，以减少发生感染的机会。

（2） 造血因子：对于中性粒细胞（ANC）< 0.5×10⁹/L患者，应用粒细胞刺激因子（G-CSF）200～400μg/（m²·d），持续至ANC> 1.5×10⁹/L，以减少患者发生感染的机会。

（3） 血制品输注：贫血患者建议输注浓缩红细胞以维持Hb > 80g/dl，尤其年龄>60岁患者，以保证心脏功能足以承受进一步强免疫治疗。血小板减低患者其水平< 10×10⁹/L，或者< 20×10⁹/L同时患者有活动性出血、年龄偏大、伴发感染发热，需要输注单采血小板，以减少患者发生致命出血的风险。

（4） 抗生素应用：一旦患者合并感染，如果ANC < 0.5×10⁹/L，在明确病原菌之前建议尽早应用超广谱抗生素，以尽快控制感染，争取应用有效治疗机会。如果患者ANC正常，可根据感染部位选择适当抗生素。

（5） 心理支持：患者的角色转换需要一定时间，并且每位患者反应不同，根据不同情况给予患者心理支持。

4．祛铁治疗　患者因红细胞生产不足，铁利用障碍，并需要长期输注红细胞，大部分会出现铁过载。定期监测铁蛋白，并对于水平> 1000ng/ml的患者进行祛铁治疗，以减少心脏、胰腺、肝脏等脏器功能的损伤。一般剂量为20～25mg/（kg·d），持续缓慢滴注>10小时每日或者应用祛铁泵持续滴注，每疗程2周，可根据铁蛋白适当增减。

5．出院标准　一般情况良好，没有需要住院处理的并发症和（或）合并症。

二、 再生障碍性贫血（AA）临床路径表单

三、 复诊的再生障碍性贫血临床治疗表单