一、概述

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的25%～50%。DLBCL临床异质性大，2016年WHO分类中列出了下列大B细胞淋巴瘤亚型：

1.非特指型。

（1）生发中心 B 细胞亚型。

（2）活化 B 细胞亚型。 

2.富 T/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤。 

3.原发中枢神经系统弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 

4.原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型。 

5.EB 病毒阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型。 

6.EB 病毒阳性粘膜溃疡。 

7.慢性炎症相关的弥漫大 B 细胞淋巴瘤。 

8.淋巴瘤样肉芽肿 

9.原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤。 

10.血管内大 B 细胞淋巴瘤。 

11.ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤。 

12.浆母细胞淋巴瘤。 

13.原发渗出性淋巴瘤。 

14.疱疹病毒 8 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型。 

15.伯基特淋巴瘤 

16.伴有 11q 异常的伯基特样淋巴瘤 

17.高级别 B 细胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排。 

18.高级别 B 细胞淋巴瘤，非特指型。 

19.B 细胞淋巴瘤不能分类型，介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间。 

由于各亚型的预后及诊疗存在差异，本文将以弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型为主讨论诊疗指南。 

二、诊断及鉴别诊断 

（一）临床表现。 

1.症状。 

淋巴结（累及淋巴结）或结外（累及淋巴系统外的器官或组织）症状：任何淋巴结外部位都可能累及。患者通常出现进行性肿大的无痛性肿物，多见于颈部或腹部。累及淋巴结外者根据累及部位不同出现相应症状，常见的有：胃肠道、中枢神经系统、骨骼。也可以在肝脏、肺、肾脏或膀胱等罕见部位发生。可以出现疾病或治疗相关的肿瘤溶解综合征，即肿瘤细胞内容物自发释放或由于化疗反应而释放到血液中，引起电解质和代谢失衡，伴有进行性系统性毒性症状、严重时可导致心律失常、多器官衰竭、癫痫发作和死亡。 

2.体格检查。 

可触及相应部位淋巴结肿大（通常在颈部、腋窝或腹股沟）或肿块；可有肝大和/或脾大。可有 B 症状，包括：不明原因持续发热（＞38℃）；不明原因的体重减轻 6 个月内体重减轻>10%;盗汗。 

3.病理学检查。 

确诊 DLBCL 需要进行病灶部位的病理活检，可以通过手术切除或粗针穿刺淋巴结或结外组织获得标本。并对肿瘤进行显微镜下形态学和免疫组化分析，确定弥漫大 B 细胞淋巴瘤，并进行分类： 

（1）免疫组化：生发中心 B 细胞来源(GCB)、非生发中心 B 细胞来源(non GCB)鉴定，如 CD10、MUM-1 和 BCL-6；有助于危险度评估的分子，如 C-MYC、BCL-2、CD5、TP53、Ki-67 等；潜在治疗靶标，如 CD20、CD19、CD30 等以及有助于鉴别诊断的其他分子，如 CD23、CD138、SOX11、PAX5、κ/λ等。 

（2）荧光原位杂交(FISH)检查：EB 病毒原位杂交检查；应该对所有 DLBCL 患者进行进行 MYC、BCL-2、BCL-6 重排的 FISH 检查、排除双/三重打击淋巴瘤，出于医疗资源节约的目的，临床针对 CMYC 表达≥40%的患者完善双/三重打击淋巴瘤排查。 

4.实验室检查。 

全血细胞分类计数可用于初步评估骨髓功能；血清乳酸脱氢酶；肝功能、肾功能评估；人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒等感染相关检测；监测尿酸水平，发现肿瘤溶解综合征。骨髓检查：骨髓细胞学、流式细胞学、染色体、骨髓活检及免疫组化（标本需＞1.6cm）同时做骨髓穿刺抽吸骨髓液、检查骨髓细胞学及免疫分型，除外 DLBCL 累及。有中枢神经系统淋巴瘤高危因素患者需要进行腰椎穿刺术，完成脑脊液检查。颅脑增强核磁检查，有条件的单位建议采用流式细胞术检测脑脊液中的淋巴瘤细胞。 

肿瘤溶解综合征的实验室表现： 

（1）高尿酸血症（尿酸水平＞8 mg/dL 或 475.8 μmol/L）。 

（2）高钾血症（钾水平＞6 mmol/L）。 

（3）高磷血症（磷水平＞4.5 mg/dL 或 1.5 mmol/L）。 

（4）低钙血症（校正后的钙离子＜7 mg/ dL 或 1.75 mmol/L；钙离子＜1.12 mg/dL 或 0.3 mmol/L）。 

5.影像学检查。 建议患者在治疗前、中期和终末行全身 PET/CT 检查。如无法行PET/CT 检查，可以进行颈、胸、腹部及盆腔增强 CT 检查。以明确疾病分期和疗效评估

（二）诊断和鉴别诊断。

1.诊断。

弥漫大 B 细胞淋巴瘤特征的组织病理学分析：肿瘤性大 B 淋巴细胞的弥漫性增殖，正常组织结构完全或部分破坏。进行免疫表型分析明确诊断，并区分生发中心 B 细胞来源和非生发中心 B 细胞来源。免疫组化检查需要包括： CD20, PAX5，CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1，P53 和 MYC。

临床常用 Hans 系统根据免疫组化进行：生发中心 B 细胞型和 活化 B 细胞型或非生发中心 B 细胞型分类：

其他有助于确定淋巴瘤亚型及便于选择靶向治疗的免疫组化检查还 有：CD79a，Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EB 病毒原位 杂交(EBER-ISH), ALK, HHV8，P53，PD-1 和 PD-L1 等。进一步通过 荧光原位杂交进行 MYC、BCL2、BCL6、IRF4 等断裂重组检查。

2.鉴别诊断。

除了与非肿瘤性疾病如：单核细胞增多症、结节病等鉴别，还 需鉴别其他成熟 B 细胞肿瘤，如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套 细胞淋巴瘤、侵袭性（高级别）淋巴瘤亚型（约占全部淋巴瘤的 7%）、伯基特淋巴瘤等。

三、危险度评估

（一）国际预后指数。

1.国际预后指数（international prognostic index，IPI）

（1）危险因素：

（2）危险度分层：

2.年龄调整的 IPI（aaIPI）（年龄≤60 岁）。 

（1）危险因素：

（2）危险度分层：

3、NCCN-IPI。 

（1）危险因素：

（2）危险度分层：

（二）其他标准化疗治疗患者的主要不良预后因素。

1.非生发中心 B 细胞亚型（活化 B 细胞亚型）。 

2.MYC 和 BCL-2 和/或 BCL-6 重排。 

3.MYC 和 BCL2 高表达。 

4.TP53 突变。 

5.EB 病毒相关疾病。

四、治疗 

（一）治疗目标。 

持久的完全缓解以期根治。

（二）诱导治疗。

弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗根据患者年龄、Ann Arbor 分期和 IPI 以及肿瘤的免疫和分子表型特征选择适当的方案。

1.局限期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤[Ann ArborⅠ期和Ⅱ期非大肿 块（＜7.5 cm）疾病]：一线治疗包括 R-CHOP 方案化疗三个疗程， 并对受累部位进行放疗；或 R-CHOP 方案化疗 4 个疗程加 2 程利妥 昔单抗治疗（IPI=0 分）；或 R-CHOP 方案化疗 6 个疗程±受累野放疗。

2.局限期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤[Ann ArborⅠ期和Ⅱ期伴有大肿块（≥7.5 cm）]：一线治疗 R-CHOP 方案化疗 6 个疗程，在某些 患者进行放疗；初始大肿块（＞7.5 cm）部位放疗。

3.晚期弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期）：一线治 疗包括：使用 R-CHOP 方案或 R-DA-EPOCH 方案进行化疗。初始大肿 块（＞7.5 cm）部位放疗。

4.对于高龄或不适合标准化疗的患者，可以考虑 R-GemOx、RminiCHOP、R-CDOP、R-CEPP、R-GCVP 等或靶向治疗为主的方案。

5.双/三重打击淋巴瘤：倾向于高剂量方案：R-DA-EPOCH、RhyperCVAD/MA 或者 R-CODOX/MA 方案，获得完全患者患者可考虑进 行自体外周血干细胞移植。

6.维持治疗：对于老年患者（≥60 岁）患者诱导治疗结束后可 以考虑来那度胺维持治疗。

7.中枢神经系统淋巴瘤预防。 

适用于以下高危因素患者： 

（1）由 IPI 评分中的 5 个危险因素和肾上腺/肾脏累及组成 CNS-IPI，积分 4～6 分的高危患者。 

（2）累及以下器官：睾丸、乳腺、鼻窦、硬脑膜等。 

（3）人类免疫缺陷病毒相关淋巴瘤。 

（4）双重打击及双表达淋巴瘤。 

（5）原发性皮肤 DLBCL，腿型。 

目前临床常用中枢预防的方法包括三联鞘内注射和高剂量甲氨蝶呤，但是最佳方法尚未建立。

8.肿瘤溶解综合征的处理。 

识别高危因素，包括大包块、乳酸脱氢酶高于正常上限 2 倍， 自发性肿瘤溶解综合征，白细胞水平升高，累及骨髓，高尿酸血症， 别嘌醇治疗无效和累及肾脏。

治疗方法包括化疗前水化、降尿酸治疗，监测血尿酸、肌酐、电解质。

9.乙型肝炎或丙型肝炎感染。

对伴 HBsAg 阳性患者，需要预防性抗病毒治疗。对于 HBcAb 阳 性/HBsAg 阴性患者，需持续监测 HBV DNA 或者预防性抗病毒治疗。 选择抗病毒治疗时推荐耐药率低的恩替卡韦或替诺福韦。对于伴发 丙型肝炎病毒感染患者可以考虑根治性抗丙型肝炎病毒治疗。

（三）疗效评估。 

1.PET/CT 5 分法。 

（1）无高于背景摄取。 

（2）摄取≤纵隔血池。 

（3）摄取>纵隔血池，但是≤肝脏血池。 

（4）摄取中度>肝血池（轻度）。 

（5）摄取显著>肝和/或新发病灶。

（6）新发摄取区域与淋巴瘤无关。

2.疗效标准。

（四）随访。

3 个月一次随访，包括体格检查、B 超直至 2 年，CT 检查建议 间隔 3～6 个月以上或在可疑疾病复发时，2 年后 6 个月随访一次到 5 年，5 年以后建议每年随访 1 次。

（五）复发/难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤。

1.总体预后：弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 5 年总体生存率大约60%～70%。大约 50%～60%的患者在一线治疗后可以获得并维持完全 缓解；30%～40%的患者复发，通常在治疗结束后 2 年内复发；10% 的患者为难治性疾病。

2.难治定义：治疗结束后 6 个月内复发，或治疗期间无明显疗 效。

3.治疗：最佳挽救性方案尚未明确，推荐参加临床研究。可以 应用 R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-MINE、BR 或 R-Gemox 等方案，化 疗敏感且符合移植标准的患者可以应进行自体造血干细胞移植巩固。 60～80 岁的患者可采用来那度胺维持治疗。此外对于有条件的复发 难治患者亦可以考虑 CD19-CAR-T 细胞治疗或异基因造血干细胞移 植。对于特定患者考虑联合维布妥昔单抗（BV）、BTK 抑制剂、来 那度胺、维奈托克等新药。