一、概述

慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。CML全球的年发病率为（1～2）/10 万，占成人白血病总数的15%～20%，各个年龄组中均可发生；随着年龄增长发病率逐渐增加，中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40～50 岁），欧美国家年长（55～65 岁），男女比例约 1.4∶1，自然病程为3～5年，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的应用使 CML 的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤。

二、诊断标准 

（一）诊断。 

如果患者出现白细胞（white blood cell，WBC）增多或伴脾大，外周血中可见髓系不成熟细胞，应高度怀疑CML。存在 Ph 染色体和/或 BCR-ABL 融合基因阳性是诊断CML的必要条件。 

（二）鉴别诊断。 

疑诊 CML 时，需注意患者有无其他疾病史（如感染、自身免疫性疾病）、特殊服药史、妊娠或应激状况。如果WBC增多不能以类白血病反应解释，需要进行细胞遗传学和分子学检查，鉴别是否为 CML 或其他髓系增殖性肿瘤等疾病。

1.类白血病反应：见于感染、药物、妊娠、恶性肿瘤、应激状态等。

 有相应与原发病相关的临床表现。WBC可达50×10⁹/L或以上，外周血中可见中、晚幼粒细胞，但少有原始细胞，也无嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多，原发病控制后血象恢复正常。Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。

2.髓系增殖性肿瘤。 

（1）真性红细胞增多症：以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50×10 ⁹/L，血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ph染色体或BCR-ABL融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。 

（2）原发性血小板增多症：血小板增多显著≥450×10⁹/L，骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。 

（3）骨髓纤维化：骨髓中网状纤维和胶原显著增生，骨髓中巨核细胞增殖并伴有异型性，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。 

三、疾病分期和危险度分层

（一）疾病分期。

 CML 的疾病过程一般分为3 个阶段：慢性期（chronicphase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blast phase，BP）。大部分CML 患者就诊时处于CP，常隐匿起病，约 20%～40%的患者没有症状，在常规检查时发现白细胞计数增多，也可以表现为疲劳、体重下降、盗汗、脾大、贫血或血小板增多。有些患者没有经过CP 就以BP就诊，大部分 CP 患者自然病程 3～5 年内即可发展为进展期（AP和BP）CML。疾病的进展伴随着临床表现的恶化及严重的贫血、血小板减少与脾大所带来的相关症状。约70% BP 患者转变为急性髓细胞性白血病，20%～30%转变为急性淋巴细胞白血病。CML 的分期标准见表1。

表1 CML 分期

注：WHO标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合）和/或淋巴系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据。

（二）CP 患者的疾病危险度。

目前，常用的评分系统为Sokal和ELT（S EUTOS longtermsurvival）积分，均以临床指标作为与CML 相关生存期的预测因素，计算公式如表 2 所示。研究显示，ELTS 积分的年龄权重低于 Sokal，对高危组的长期结局预测更准确。无论哪种评分系统，高危均预示治疗反应差和生存期缩短，应进行更严密的疗效监测和更积极的治疗。

四、临床表现

超过 85%的患者发病时处于慢性期，部分患者无任何症状，因查体或偶然发现血常规异常或脾大。典型症状包括乏力、低热、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部 B 超显示脾大。如果疾病处于加速期或急变期，病情恶化，常伴有不明原因的发热、骨痛、脾脏进行性肿大等症状。

五、实验室检查 

（一）血常规。 WBC 增多，可伴有血红蛋白下降或血小板增多。外周血白血病分类可见不成熟粒系细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多。 

（二）骨髓形态学。 增生极度活跃，以粒系增生为主，可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。 

（三）细胞遗传学分析。以显带法进行染色体核型，可见Ph 染色体。

（四）分子学检测。

外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应（reversetranscription PCR，RT-PCR）检测，确认存在BCR-ABL融合基因。如果 BCR-ABL 融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和 MPL 突变等髓系增殖性肿瘤相关的基因突变。

六、治疗

2000 年后，针对 CML 发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个 TKI 药物——甲磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制CML 细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了CML 患者生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。伊马替尼作为一线治疗初发 CML-CP 患者长期结果证实，10年生存率为 80%～90%。二代 TKI（如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼）、三代TKI（如普纳替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的 CML 成为一种可控的慢性疾病。

（一）CP 患者的一线治疗。

国际上推荐的 CP 患者一线TKI 包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和拉多替尼。CML 中国诊断与治疗指南（2020 年版）推荐的药物及其用法包括伊马替尼400mg/d或尼洛替尼 600 mg/d 或氟马替尼600mg/d 或达沙替尼100mg/d。

CML 的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。一线TKI 的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI 有望快速获得深层分子学反应（deep molecular response，DMR），达到停药的门槛。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI 具有更好的安全性，而二代TKI 相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。

（二）TKI 治疗期间的疗效监测。

疾病监测已成为 TKI 治疗中密不可分的组成，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预，并降低总体治疗费用。TKI 治疗期间的监测包括血液学、细胞遗传学、分子学和ABL 激酶区突变反应分析。

 血液学监测包括全血细胞计数和外周血及骨髓细胞形态学分析，以判断疾病分期并评估血液学反应。细胞遗传学监测包括传统的染色体显带（G 显带或R 显带）技术和荧光原位杂交技术（Fluorescence in situ hybridization,FISH），观察 Ph 阳性细胞的比例，以评估细胞遗传学反应，并可发现 Ph 染色体变异和 Ph 阳性（Ph+）或Ph 阴性（Ph-）细胞的附加异常，识别高危人群和疾病进展。分子学监测采用 实 时 定 量 逆 转 录 PCR （quantitative reversetranscriptase-mediated PCR，qRT-PCR）方法，精确识别体内 BCR-ABL 转录物水平，是最常用和敏感的评估CML疾病负荷的方法，敏感性为 0.001%～0.01%。qRT-PCR 推荐以外周血为标本，具有方便、微痛、可重复、价格低廉、患者依从性好等优点。ABL 激酶区突变分析可以应用外周血或骨髓为标本，推荐的方法为直接测序法（Sanger 测序法，敏感性为 10%～20%）或针对 BCR-ABL 激酶区的二代测序，以发现ABL 激酶区点突变，识别 TKI 耐药，指导后续治疗选择。

（三）治疗反应。 CML 患者的治疗反应包括血液学、细胞遗传学和分子学反应，标准见表 3。

TKI 用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，欧洲白血病网（EuropeanLeukmiaNet，ELN）推荐（2013 年版）将患者疗效分为最佳、警告和失败，见表 4。

ELN 推荐（2020 年版）更强调各个时间点分子学反应的重要性，并且 TKI 一线和二线治疗反应评估标准统一共用一个。相同的观点是，达到“最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到“失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；“警告”则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到“失败”标准，应尽快转换治疗方案。

（四）二线 TKI 治疗。 

ABL 突变类型是选择二线TKI 的首要指标，见表5。伊马替尼耐药患者中只有 20%～50%存在ABL 突变，而绝大多数突变对两种二代 TKI 用药的敏感性并无差异或者并不清楚有无差异。在这种情况下，需要根据患者的疾病分期、年龄、共存疾病及药物不良反应来选择药物种类和剂量。对于CP患者，达沙替尼和尼洛替尼均可选择，而对于进展期患者，达沙替尼更有优势。如有肺部疾病、出血病史以及正在接受非甾体抗炎药治疗的患者，尼洛替尼可能更为合适。相反，达沙替尼更适合有胰腺炎、糖尿病的患者。但对于大多数患者，没有明确的可以指导选择用药的依据时，可参考医生对药物的熟悉程度、患者的生活习惯、价格等做出选择。老年患者和既往有 TKI 不耐受患者，可以考虑适当减少剂量的治疗。

（五）无治疗缓解。

对于已经取得长期、稳定、深层分子学反应的CML-CP患者，停用 TKI、追求无治疗缓解（Treatment free remission，TFR）可以视为一个新的治疗目标。虽然已有数版欧美国家TFR 指南的公布，但很多问题尚未解决。由血液病专家和CML患者倡导者（部分有停药经历）组成的欧洲指导组，以患者为中心，旨在指导患者的治疗选择（包括TFR），帮助建立更好的医患关系，并满足患者的情感和心理需求。欧洲指导组从患者-医生联合的独特视角，发布了如何认识和实践TFR的讨论推荐，包括以下几个主要方面：什么是TFR，TFR的合适时机，哪些人符合或不符合停药，患者停药需要考虑的因素，停药综合征，潜在的患者心理问题，分子学复发和重启治疗。这是迄今为止最为全面和具有可操作性的关于CML患者追求停药和尝试 TFR 的综合推荐，值得关注该领域的中国患者和医生借鉴，内容见表6。

欧洲指导组强调了符合 TFR 条件患者需要考虑的因素，并提倡 CML 患者应该到能够提供高质量、规律性分子学监测、具有专业的 CML 医生和心理支持的医院就诊。尽管当前不确定哪些患者是尝试 TFR 的最佳群体，哪些因素可以预测停药后主要分子学反应丧失，但持久的TKI 治疗时间和DMR持续时间、规律的高质量分子学监测是TFR 成功的有利保障。目前，进行停药试验和尝试 TFR 的患者中大部分是持续接受伊马替尼治疗的，尚并无证据显示停止伊马替尼和二代TKI用药后分子学复发的概率有别，即伊马替尼和二代TKI停药获得 TFR 的成功率无显著差异，但接受二代TKI 治疗的确可以缩短达到符合停药的标准。随着尝试TFR 成为许多CML患者的追求和疾病管理的一部分，患者对停药的担忧将是患者-医生讨论中的首要问题。因此，充分的知情和更多的TFR数据将会使更多的 CML 患者愿意尝试停药。强调充分的沟通、合适的人群、合适的时机、规范的高质量监测和管理是CML患者追求 TFR 成功的必要条件。

（六）进展期患者的治疗。

针对 AP 和 BP 患者，伊马替尼推荐初始剂量为600mg/d或 800mg/d，尼洛替尼为 400mg 每日2 次，达沙替尼为70mg每日 2 次或 140mg 每日 1 次。

关于进展期患者的治疗，分为未曾使用过TKI的和在TKI治疗中由 CP 疾病进展至 AP 或BP 的2 种。所有BP 患者和未获得最佳治疗反应的 AP 患者均应在TKI 或联合化疗获得反应后推荐异基因造血干细胞移植。