一、概述

膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为 2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。

膀胱癌发病存在地区性、种族性及性别的差异，可见于各年龄段，高发年龄50~70岁，且随着年龄增加，发病率也逐渐增加。根据2010年至2014年美国SEER数据库统计，膀胱癌确诊时的中位年龄为73岁，中位死亡年龄为79岁。

据全国肿瘤登记中心统计，2009 年膀胱癌发病率为6.61/10 万，人口标准化率为3.03/10万。男、女性发病率分别为11.41/10万和3.51/10万，男性是女性的3.3倍；死亡率为2.60/10万，男、女性膀胱癌的死亡率分别为3.75/10万和1.24/10万，男、女性之比为2.97: 1。

2016年我国预测数据显示新发膀胱癌8.05万例，其中男性6.21万例（男性恶性肿瘤第6位）、女性1.84万例；死亡3.29万例，其中男性2.51万例（男性恶性肿瘤第11位）、女性0.78万例。

膀胱癌是严重威胁人群健康的恶性肿瘤之一，规范和提高膀胱癌的诊断及治疗水平具有重要意义。

二、膀胱癌的危险因素

膀胱癌的发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理过程，其具体发病机制尚未完全阐明，研究证实：内在的遗传因素与外在环境因素均有重要作用。

外在危险因素包括吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是膀胱癌最为确定和最主要的致病危险因素，与烟中含有的芳香胺类化合物4-氨基联苯有关系。约50%的膀胱癌患者有吸烟史，吸烟可使膀胱癌的患病风险增加2~5倍，并与吸烟强度和时间成正比。戒烟后膀胱癌的患病风险会逐渐下降。

在职业环境中长期接触工业化学产品芳香胺类化合物也是重要的致病危险因素，如多环芳烃和氯代烃、β-萘胺、4-氨基联苯等。

膀胱内长期慢性炎症刺激及长期异物刺激（留置导尿管、结石）与发生膀胱癌关系密切，主要病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，确诊时多为晚期，预后差。既往接受过环磷酰胺化疗、盆腔放疗、滥用非那西汀等均可增加患膀胱癌的风险。

膀胱癌的发生发展与遗传及基因异常有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加，但具体机制尚需进一步研究证实。

三、膀胱癌的诊断

依据患者病史、症状及体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学及尿肿瘤标记物检查、膀胱镜检查做出临床诊断。膀胱镜是最重要的检查，通过膀胱镜下活检进行病理检查是诊断膀胱癌的金标准。上尿路的影像学检查可了解是否合并肾盂和（或）输尿管肿瘤。膀胱癌临床诊断流程见图1。

图1 膀胱癌临床诊断流程

（一）膀胱癌的临床症状及体征

血尿是膀胱癌患者最常见的临床表现，约80%~90%的患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状。尿色可呈淡红色或深褐色不等，多为洗肉水色，可形成血凝块。初始血尿的患者，常提示膀胱颈部病变，终末血尿提示病变位于膀胱三角区、膀胱颈部或后尿道。少数患者仅表现为镜下血尿。

血尿的严重程度、持续时间长短及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。

另一常见的症状是膀胱刺激征，即尿频、尿急、尿痛，这类情况常见于肌层浸润性膀胱癌或者原位癌。其他症状包括肿瘤阻塞输尿管所致的腰部不适、下肢水肿等。晚期患者在就诊时已出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。

部分患者是体检或因其他疾病进行例行检查时偶然发现膀胱肿瘤。

体征：膀胱癌患者一般无临床体征，因此查体对早期患者（如Ta、Tl期等）的诊断价值有限。触及盆腔包块是局部晚期肿瘤的表现。

（二）影像学检查

影像学检查包括超声检查、CT及 CT尿路造影（CTU）、MRI及磁共振泌尿系水成像（MRU）、静脉尿路造影（IVU）、胸部X线摄片/胸部CT等。主要目的是了解膀胱病变程度、胸腹盆腔脏器、腹膜后和盆腔淋巴结及上尿路情况，利于判断膀胱癌临床分期。

1.超声检查 

超声检查是诊断膀胱癌最常用、最基本的检查项目，包括腹、盆腔超声检查，同时检查肾脏、输尿管、前列腺、盆腔和腹膜后淋巴结及其他脏器（如肝脏等）情况。

超声检查可通过经腹、经直肠/阴道、经尿道三种途径进行。经腹超声检查诊断膀胱癌的敏感度为63%~98% ，特异度为99%。可以同时检查肾脏、输尿管和腹部其他脏器。

经直肠/阴道超声检查只须有适当的尿量即可进行，能清楚显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺，能近距离观察肿瘤基底部，对判断肿瘤浸润深度优于经腹部超声检查，适用于膀胱不能充盈的患者。

经尿道超声检查需在尿道表面麻醉下进行，虽然其影像清晰，判断肿瘤分期准确度比较高，但属于有创伤性检查，未广泛应用。

彩色多普勒超声检查可显示肿瘤基底部血流信号，但肿瘤血流征象对肿瘤分期、分级判断价值有限。

对比增强超声（CEUS）及三维超声联合CEUS对改善膀胱肿瘤的发现率和预测其浸润程度具有一定意义。

超声图表现：膀胱肿瘤的在超声上表现为突向膀胱腔内的低回声、斑片状或水草样病变，不随体位移动；或膀胱壁表面不规整，膀胱壁层次结构中断消失；或强回声或混合回声结节或肿块，呈乳头状或菜花状，有蒂或无蒂；肿瘤可单发或多发。彩色多普勒检查能显示肿瘤内或边缘的血流信号。

2.CT检查

CT检查（平扫+增强扫描）：能诊断和评估膀胱肿瘤浸润范围。若膀胱镜检查显示肿瘤为宽基底无蒂、恶性度高、有肌层浸润的可能时建议CT检查以了解肿瘤的浸润范围。CT检查可以发现较小肿瘤（1~5mm），判断淋巴结及临近器官的是否受侵犯及转移；但对原位癌及输尿管显示欠佳；难以准确区分非肌层浸润膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌，难以鉴别肿大淋巴结是转移还是炎症。研究显示肌层浸润性膀胱癌患者CT检查的准确率为54.9%，39%分期偏低，6.1% 分期偏高。

CT检查表现为膀胱壁局部增厚或向腔内突出的肿块。肿块形态多种多样，常表现为乳头状、菜花状和不规则形。外缘一般较光滑，肿瘤向壁外侵犯时可显示为膀胱壁外缘毛糙。较大肿块内缘常见砂粒状钙化影，大而表浅的肿瘤可出现膀胱轮廓变形。平扫肿块CT值30～40HU，增强后呈不均匀明显强化。肿瘤向壁外生长时，表现为膀胱轮廓不清楚，膀胱周围脂肪层消失，并可累及邻近的组织器官，可显示盆腔或腹膜后肿大淋巴结。

CT泌尿道成像（CTU）：膀胱多发性肿瘤、高危肿瘤及膀胱三角区肿瘤患者建议行CT/CTU检查，CTU能提供更多的泌尿系统信息（包括上尿路、周围淋巴结和邻近器官的状态），可替代传统IVU 检查。

3.MRI检查

MRI检查具有良好的软组织分辨率，能够诊断并进行肿瘤分期。膀胱癌T1WI表现为尿液呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T2WI表现尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱肿瘤为中等信号。低信号的逼尿肌出现中断现象提示肌层浸润。

动态增强MRI能显示是否有肌层浸润，准确度高于CT或非增强MRI；对＜T3a的肿瘤准确率优于CT检查，对淋巴结的显示与CT相仿。MRI对膀胱癌的分期评估准确率为72%～96％，32%出现分期过高，但在鉴别肿瘤是否浸润肌层以及是否局限于膀胱的准确率为85%和82%。在评估是否有骨转移方面MRI敏感度高于CT，甚至优于核素骨扫描。

膀胱肿瘤的平均表观弥散系数（ADC）较周围组织低，弥散加权成像（DWI）在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值。

磁共振水成像（MRU）检查：在不使用对比剂的情况下，MRU能显示整个泌尿道，显示上尿路梗阻部位及原因、是否有上尿路肿瘤等。MRU特别适用于对比剂过敏或肾功能不全患者、IVU检查肾脏不显影及伴有肾盂输尿管积水患者。

4.静脉尿路造影检查 （IVU）

IVU检查的主要目的是显示是否伴有上尿路肿瘤。由于IVU检查诊断上尿路肿瘤的阳性率低，漏诊风险比较高，特别是小的上尿路肿瘤或尿路积水不显影时更容易漏诊。CTU、MRU检查可获得更清晰的图像，现已经逐步替代IVU检查。

5.X线摄片/胸部CT检查

胸部正、侧位X线摄片是膀胱癌患者手术前的常规检查项目，了解有无肺部转移，是判定临床分期的主要依据之一，也是术后随访的常规检查项目。肺转移瘤在胸部X线片上可表现为单个、多发或大量弥漫分布的圆形结节性病灶。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT，对肺部有结节或肌层浸润性膀胱癌拟行全膀胱切除的患者推荐行胸部CT以明确有无转移。

6.全身骨显像 

主要用于检查有无骨转移病灶以明确肿瘤分期，不是常规检查项目。膀胱癌患者出现骨痛或血清碱性磷酸酶升高，怀疑有骨转移可能时推荐进行检查；拟行根治性膀胱切除的患者若怀疑有骨转移风险时建议检查。

全身骨显像是目前临床上检测骨转移最常用的方法，敏感度高。可以对全身骨骼进行观察，比X线片提前3~6个月发现骨转移病灶。

膀胱癌骨转移灶为溶骨性改变，多表现为异常放射性浓聚，少数表现为放射性稀疏、缺损。脊柱是骨转移的常见部位，其次为盆骨、肋骨、颅骨及股骨、肱骨的近端。骨显像对骨转移瘤的特异度不高，尤其是对单发或少发病灶的良恶性鉴别需要CT扫描或MRI 检查确认。

7.PET-CT检查

由于示踪剂氟脱氧葡萄糖（FDG）经肾脏排泌到膀胱，影响膀胱内较小肿瘤及膀胱周围区域淋巴结的显影，且费用较高，不是常规检查项目。PET-CT诊断淋巴结转移的准确率优于CT和MRI，可应用于肌层浸润性膀胱癌患者的术前分期、对晚期膀胱患者了解转移情况及疗效评价。因显像机制不同，PET-CT 尚不能取代MRI和骨扫描在骨转移瘤诊断方面作用。

（三）尿细胞学及肿瘤标记物检查

尿液相关检查包括尿脱落细胞学检查和尿肿瘤标志物的检测。

1.尿脱落细胞学检查 

针对尿液或膀胱冲洗标本的尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿液中检测出癌细胞是肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌的定性诊断之一。尿脱落细胞学检查的敏感度约为13%~75% ，特异度约为85%~100%。尿脱落细胞学检查的敏感度与肿瘤分级呈正相关，高级别肿瘤（包括原位癌）有较高的敏感度，G3和高级别尿路上皮癌及原位癌者阳性率可高达84%；在G1和低级别肿瘤中的敏感度为16%。虽然尿细胞学结果评估会受到脱落细胞少、尿路感染、结石或膀胱灌注治疗等因素影响，但总体特异度超过90%。尿中发现可疑癌细胞患者，需多次检查核实，避免假阳性结果。尿细胞学检查必须与膀胱镜检查及影像学检查同时进行，以降低漏诊率。

由于在尿液中长时间浸泡会造成脱落细胞退变，建议留取晨起第二次小便的尿液并尽快送检。

流式细胞分析技术可应用于尿细胞学检查，但临床上不能替代常规尿细胞学检查。

2.尿液膀胱肿瘤标志物检查 

由于尿液细胞学的敏感度低，目前研究出多种尿液膀胱肿瘤标志物检查技术，美国FDA批准的膀胱癌尿液标志物检测方法包括核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、免疫-细胞检查（ImmunoCyt）、纤维蛋白原降解产物（FB/FDP）和荧光原位杂交（FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微卫星分析、细胞角蛋白检查等，在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感度，但是特异度均低于尿细胞学检查。

因尿液肿瘤标志物检测的敏感度高但特异度相对较低，尚未在临床上广泛应用。迄今为止，对膀胱癌患者，没有任何一种尿肿瘤标志物能够取代膀胱镜检查和尿细胞学检查。

（四）膀胱镜检查及活检

膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法，也是术后复发监测的主要手段之一。原位癌主要依靠膀胱镜检查，常规影像学方法很难诊断（CT尿路造影、IVU或超声等）。膀胱镜检查包括普通硬性膀胱镜及软性膀胱镜检查，鼓励常规行无痛膀胱镜检查。若有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。

膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态（乳头状的或广基的）、部位、生长方式及周围膀胱黏膜的异常情况，同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理类型及分化程度。

当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议行选择性活检，以明确诊断和了解肿瘤范围。尿细胞学阳性而膀胱黏膜正常、怀疑有原位癌存在时，应考虑行随机活检。原位癌、多发性癌或肿瘤位于膀胱三角区或颈部时，伴发尿道前列腺部癌的危险性增加，建议行前列腺部尿道活检明确病理。

由于发现原位癌的可能性很低（低于2%），目前不推荐对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱黏膜进行常规的随机活检或选择性活检。

膀胱镜检查有可能引起泌尿男生殖系统感染、尿道及膀胱出血、尿道损伤和尿道狭窄等并发症。

1.荧光膀胱镜（fluorescence cystoscopy）

荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂，如: 5-氨基酮戊酸（5-ALA）、HAL、吡柔比星，产生的荧光物质能高选择性积累在新生的膀胱黏膜组织中，在激光激发下病灶部位显示为红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤或原位癌，检出率可以提高14%~25%。

怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查黏膜正常时，建议选择荧光膀胱镜检查。

荧光膀胱镜检查诊断膀胱癌的特异度63%，低于普通膀胱镜（81%）。特异度相对不高的原因与炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗等会导致假阳性结果。

2.窄谱光成像膀胱镜（narrow band imaging，NBI）

NBI的原理是通过滤光器过滤掉普通内镜光源所发出红、蓝、绿中的宽带光谱，选择415nm、540nm窄带光。与传统白光模式内镜相比，显示膀胱黏膜表面微细结构和黏膜下血管较清楚，立体感更强，有助于微小病灶的早期发现与诊断，能提高膀胱原位癌的检出率，能降低术后复发率。文献报道NBI膀胱镜对膀胱原位癌诊断的敏感度、特异度和准确率均优于普通膀胱镜。只能通过NBI发现而普通膀胱镜未发现的肿瘤占17.1%。约42%尿细胞学阳性而普通膀胱镜检阴性患者在接受NBI膀胱镜检查时发现膀胱肿瘤。

3.诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumors，TURBt）

如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤样病变，可以省略膀胱镜检查，直接行诊断性TURBt。目的包括：切除肿瘤；明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗以及预后判断提供依据。

四、膀胱癌的组织病理学及分期

（一）膀胱癌的组织学类型

目前，膀胱肿瘤组织学分类推荐采用2016年《WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准（第4版）。包括最常见的尿路上皮肿瘤，其他如鳞状细胞肿瘤、腺性肿瘤、脐尿管癌、神经内分泌肿瘤、黑色素细胞肿瘤、间叶来源肿瘤等。膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7% ；膀胱腺癌比例<2%。本指南主要探讨膀胱尿路上皮癌的诊断及治疗。

2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准与2004版有部分变化（表1、表2）。

表1 WHO 2004版及2016版非浸润性膀胱尿路上皮肿瘤区别

乳头状尿路上皮癌伴内翻结构，顾名思义具有内翻结构，癌细胞和肿瘤结构特点类似于低级别或高级别尿路上皮癌。缺少间质反应，不浸润固有肌层。

恶性潜能未定的尿路上皮增生，是指上皮明显增厚（一般≥10层），细胞密度增加，但是没有或仅有轻度细胞异型性，没有真乳头结构。2/3的患者之前发生、或同时存在、或者后续进展为尿路上皮肿瘤。5年有将近40%患者进展为尿路上皮肿瘤。

尿路上皮异型增生是指细胞和结构具有肿瘤前特点，但是又达不到诊断尿路上皮原位癌的标准。实际应用中，不同病理医师之间的一致性较低，CK20、Ki-67增值指数（一般>50%）和P53蛋白表达有助于该类型的诊断。尿路上皮异型增生和浸润性尿路上皮癌发生相关，进展的发生率为15%～19%。

表2 WHO 2004版及2016版浸润性膀胱尿路上皮癌组织学亚型的区别

（二）膀胱癌的组织学分级、免疫组化及分子分型

膀胱癌的分级与复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级（Grade）表示。目前普遍采用WHO分级法（WHO 1973，WHO 2004）。1973年WHO分级标准根据癌细胞的分化程度将膀胱癌分为高分化、中分化和低分化3级，分别用Grade 1、2、3或Grade= 1 \* ROMANI、Ⅱ、Ⅲ表示 。

WHO 2004年分级标准将尿路上皮肿瘤分为乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUNLMP）、低级别乳头状尿路上皮癌（low grade）和高级别乳头状尿路上皮癌（high grade）。推荐采用2004年及2016版的分级标准（表3、图2）。

表3 WHO 1973年及2004年膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统

图2 WHO 1973及WHO 2004膀胱肿瘤分级方法对比

免疫组化检测应用和分子分型：近年来国际病理协会（ISUP）提出了常用的标志物。Uroplakin= 3 \* ROMANIII最特异，但是敏感度较低（19%~60%）。而Uroplakin Ⅱ和Uroplakin= 3 \* ROMANIII一样特异，敏感度更高（63%~77%）。GATA3是另一个常用的标志物，67%~90%的尿路上皮癌表达。100%的病例表达CK7，而67%的病例表达CK20，50%~62%的病例共同表达CK7和CK20。14%的高级别尿路上皮癌不表达CK7和CK20。而高级别尿路上皮癌表达CK34βE12。P63是另一个高表达的蛋白（81%~92%）。还有S-100P也是尿路上皮癌一个有用的标志物。

尿路上皮癌分子分型根据CK5/6、CD44、CK20和P53表达情况分为基底样型（Basal）、管腔样型（Luminal）和野生型P53样型，与预后相关，基底样型预后最差，野生型P53样型预后最好。

（三）膀胱癌的分期

采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制订的TNM分期系统，推荐应用2017年第8版。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌（Non-muscle-invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（Muscle-invasive Bladder Cancer MIBC）（表4）。

表4  2017年AJCC膀胱癌TNM分期

原发肿瘤（T）
TX		不能评估原发肿瘤
T0		无原发肿瘤证据
Ta		非浸润性乳头状癌
Tis		原位癌（扁平肿瘤）
T1		肿瘤侵及上皮下结缔组织
T2		肿瘤侵犯肌层
	T2a	肿瘤侵及浅肌层（内侧1/2）
	T2b	肿瘤侵及深肌层（外侧1/2）
T3		肿瘤侵及膀胱周围组织
	T3a	显微镜下可见肿瘤侵及膀胱周围组织
	T3b	肉眼可见肿瘤侵及膀胱周围组织（膀胱外肿块）
T4		肿瘤侵及以下任何一器官或组织：前列腺、精囊、子宫、阴道、盆壁、腹壁
	T4a	肿瘤侵及前列腺、精囊、子宫或阴道
	T4b	肿瘤侵犯盆壁或腹壁
N（区域性淋巴结）：
NX		区域性淋巴结无法评估
N0		无区域淋巴结转移
N1		真骨盆腔单个淋巴结转移（膀胱周围、闭孔、髂内、髂外及骶前淋巴结）
N2		真骨盆腔多个淋巴结转移（膀胱周围、闭孔、髂内、髂外及骶骨前淋巴结）
N3		髂总淋巴结转移
M（远处转移）
MX		无法评估远处转移
M0		无远处转移
M1		有远处转移 M1a 非区域淋巴结（超过髂总淋巴结转移以上的淋巴结转移） M1b 其他部位及脏器的远处转移

膀胱癌诊断及病理分级、分期的基本原则如下。

1. 需询问病史，体格检查、超声、泌尿系CT/MRI检查或CTU/MRU检查、胸部X线/或胸部CT检查。

2. 怀疑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查；对可能需要行根治性膀胱切除术或需要化疗的患者，建议同时病理活检；部分患者行诊断性TURBT明确病理结果及病理分期。

3. 怀疑原位癌、尿脱落细胞阳性而无明确肿瘤、无黏膜异常者应考虑随机活检，可选择荧光膀胱镜或NBI膀胱镜检查。

4. 肌层浸润性膀胱癌有骨痛或碱性磷酸酶升高怀疑有骨转移者，建议骨扫描检查。

5. 尿膀胱肿瘤标志物是一种无创检查方法，对可疑尿路上皮肿瘤诊断；中、高危尿路上皮癌患者术后是否复发转移有辅助作用。

6. 推荐采用膀胱癌2017TNM分期系统（AJCC）进行病理学分期；推荐采用2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准。

五、膀胱癌的治疗原则

非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的标准治疗手段首选经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），术后根据复发危险决定膀胱内灌注治疗方案。非肌层浸润性膀胱癌治疗流程 （图3）。

图3 非肌层浸润性膀胱癌治疗流程