历经半个多世纪的探索与发展，肝移植已被公认为治疗终末期肝病的最有效措施。据中国肝移植注册系统（China Liver Transplant Registry，CLTR）2015年统计资料，肝移植受者中病毒性肝炎相关肝病患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关肝病患者占71.25%。因此，科学、有效地防治肝移植术后HBV感染与乙型肝炎复发，是我国肝移植领域的重要临床问题。

HBV相关肝移植的初期临床实践证明，如未采取有效预防措施，肝移植术后HBV再感染率超过90%[1-2]。其后，乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）[3-4]和拉米夫定（lamivudine，LAM）[5-6]先后被用于肝移植受者，使移植肝HBV再感染率明显降低。

为了有效应对肝移植术后HBV再感染问题，2001年7月我国部分肝病内科和器官移植专家在天津制定了《中国肝移植术后乙型肝炎再感染、复发的诊断标准及预防意见》[7]，首次确定了以拉米夫定联合小剂量HBIG为基础的治疗方案，并在全国范围推广，使我国肝移植术后HBV再感染率降至10%以内，取得了里程碑式的成果[8-9]。近年，多种核苷（酸）类药物[nucleos（t）ide analogs，NAs]如恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韦酯（adefovir，ADV）的出现，为防治肝移植术后HBV再感染提供了更多选择，但也导致了多种方案并存和治疗欠规范的问题。此外，目前我国是HBV中等流行区，肝移植供者潜在感染HBV的风险较高，但在供肝筛检环节中仍缺乏迅速、准确检测肝组织HBV感染的方法，故相关问题也需进一步探讨。因此，对肝移植术后HBV再感染和新发感染的预防、诊断和治疗问题，亟待形成统一认识。

为此，中华医学会器官移植学分会与肝病学分会联合组织相关专家，在总结HBV相关肝移植研究成果及临床实践的基础上，经多次认真讨论，最终形成了《中国肝移植乙型肝炎防治指南（2016版）》，以帮助临床医生更好地预防、诊断和治疗肝移植术后HBV再感染和新发感染。本指南采用的循证医学证据分级依据2009年牛津大学循证医学中心证据分级标准，推荐意见强度依据GRADE系统推荐分级（表1、2）[10-11]。

表1　循证医学证据分级标准

表2　GRADE系统推荐强度

1　术语

肝移植术后HBV再感染（hepatitis B virus reinfection after liver transplantation）：移植术前存在明确HBV感染的患者，肝移植术后再次出现HBsAg和（或）HBV DNA持续阳性。

肝移植术后乙型肝炎复发（hepatitis B recurrence after liver transplantation）：肝移植术后HBV再感染者，同时出现无其他原因解释的肝功能异常或肝脏病理改变。

肝移植术后新发HBV感染（de novo hepatitis B virus infection）：受者肝移植术前不存在HBV感染，肝移植术后出现HBsAg和（或）HBV DNA阳性。

HBV隐匿感染（occult hepatitis B virus infection）：血清HBsAg阴性，而血清和（或）肝脏组织HBV DNA阳性的临床状态[12]。

基因耐药（genotypic resistance）：肝移植术前、术后，HBV基因突变导致的NAs耐药。

原发性无应答（primary nonresponse）：NAs治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度<1 log10IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2 log10IU/ml。

应答不佳或部分病毒学应答（suboptimal or partial virological response）：NAs治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度>2 log10IU/ml，但仍然可以检测到。

2　肝移植术后HBV再感染/新发感染的危险因素

肝移植术后HBV再感染/新发感染的发生机制复杂，目前尚未完全阐明。既往临床证据表明，供受者的HBV感染状态及围手术期处理等因素可增加肝移植术后HBV再感染/新发感染的风险。总结概括为：HBV隐匿感染的供者，肝细胞内可长期存在HBV共价环状闭合DNA（cccDNA），增加受者感染HBV的风险[13]；受者体内未被清除的HBV可直接感染移植肝脏[14]；多种肝外细胞可受到HBV感染[15]，并可持久携带HBV cccDNA等遗传物质，导致受者持续存在HBV再感染风险[14]；HBV感染的肝细胞癌可转移至肝外组织，成为受者HBV再感染的潜在病毒来源[16-19]；HBV基因突变可影响NAs或HBIG的治疗效果，增加HBV再感染/新发感染的风险；肝移植术中、术后输注血及血制品存在HBV感染风险；肝移植术后使用免疫抑制剂，降低受者免疫功能，削弱抗HBV感染能力，易导致HBV再感染/新发感染；NAs基因屏障低、剂量低和抗-HBs滴度不足，增加HBV再感染/新发感染的风险；受者用药依从性不佳，亦可导致HBV再感染/新发感染。

推荐意见：

1.肝移植术后HBV再感染/新发感染的风险评估要点：①供者肝脏携带HBV的风险；②受者肝移植术前血液中的HBV载量；③HBV相关肝癌的肝外转移；④HBV基因耐药和HBsAg变异；⑤输血及血液制品；⑥肝移植受者的免疫抑制程度；⑦NAs的用药方案，药物吸收和代谢的影响因素，抗-HBs滴度；⑧患者对HBV相关治疗的依从性。（2b，强推荐）

3　HBV相关肝移植的实验室与病理学检查

3.1　HBV相关肝移植的实验室检查

肝移植术后需常规监测肝损伤和肝功能相关的实验室指标，这些指标也是判断HBV感染导致肝脏损伤的依据，主要包括：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）、胆红素总量（total bilirubin，TBIL）、白蛋白、血细胞计数和血浆凝血酶原时间等。

HBV病毒学标志物[20]对HBV相关肝移植的临床实践有重要指导价值，主要包括：HB-sAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA。　血清HBsAg是HBV感染的依据，可用于判定肝移植术前和术后的HBV感染状态；血清抗-HBs可用于判断肝移植受者抗HBV感染的能力，并用于评价与监测接种乙型肝炎疫苗后机体的主动免疫状况，定量检测血清抗-HBs（抗-HBs滴度）有助于指导HBIG的临床用药和乙型肝炎疫苗的强化免疫；抗-HBc可用于评估供肝携带HBV的风险。HBV DNA是HBV病毒血症的诊断指标之一，可定量反映HBV复制状况，常采用实时定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction，Real-time PCR）方法检测其血中水平。肝移植受者术前血清HBV DNA水平可用于预测肝移植术后HBV再感染风险、监测肝移植术后HBV临床/亚临床感染状况和评估HBV再感染后的治疗效果。

血清HBV耐药突变基因检测是肝移植前后更有针对性选择NAs的依据，主要采用基因序列测定方法或线性探针反向杂交方法。

3.2　HBV相关肝移植的病理学检查

肝移植受者处于免疫抑制状态，HBV再感染/新发感染者的病理学表现与非移植者感染HBV类似，但肝实质炎症细胞浸润程度和（或）类型可有别于非移植患者，肝细胞损伤程度较重，纤维化进展较快[21]。HBV感染的组织学活动程度分级和纤维化分期，可采用METAVIR和Laennec评分系统[22]。肝组织坏死、纤维化可借助网状纤维和Masson三色染色评估[23]。肝组织内的HBV可通过HBsAg、HBcAg免疫组织化学染色或HBV DNA原位杂交检测[24]。

纤维化淤胆型肝炎（fibrosing cholestatic hepatitis，FCH）是由TH2型非特异性免疫反应所致的特殊类型肝炎[25]，常发生于免疫低下的患者，其病程凶险、预后不佳[26-27]，占肝移植术后HBV再感染者的2%～10%，HBV新发感染者同样存在FCH的发病风险。FCH病理学特点包括：肝板排列紊乱，肝细胞广泛水样、气球样及毛玻璃样变性，肝细胞和毛细胆管淤胆；肝实质内多以中性粒细胞浸润为主，肝窦壁细胞增生伴纤维化；汇管区扩大、纤维组织及小胆管增生伴程度不等的中性粒细胞及单个核细胞浸润。肝组织HBV检测发现存在大量HBV抗原或DNA。

推荐意见：

2.肝移植术后HBV再感染/新发感染时，肝组织病理学检查有助于明确诊断、判定病变程度，可作为评估NAs治疗效果和确定再次移植指征的依据。（4，强推荐）

3.肝组织HBsAg、HBcAg的免疫组织化学染色或HBV DNA原位杂交检测，可用于肝移植术后HBV感染的判定。（4，强推荐）

4　肝移植术后HBV再感染/新发感染的预防

4.1　供者的HBV感染评估和供肝的利用

供者的HBV感染史及HBV病毒学检测，是供肝安全性评估和合理利用的依据。HBV血清标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）和HBV DNA是判断供肝HBV感染状态的最主要指标。供者的上述指标均阴性或仅抗-HBs阳性时，供肝携带HBV的风险低；其他标志物阳性时，不同程度地增加术后受者感染HBV的风险。供者HBsAg阴性而抗-HBc阳性时，供肝携带HBV的潜在可能性增加[28]，可分配给存在HBV感染的受者，术后应采用抗HBV药物（NAs联合HBIG）预防HBV感染[29-33]。

推荐意见：

4.供者HBV感染的风险评估应包括血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA检测。（2b，强推荐）

5.供者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBV DNA均阴性时，供肝携带HBV的风险低。供者血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性时，供肝携带HBV的潜在可能性增加，无论受者是否存在HBV感染，接受抗-HBc阳性供肝时，均应采用抗HBV药物预防。（2b，强推荐）

4.2　HBV相关肝移植的HBV感染预防方案

符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[22]抗HBV治疗适应证的HBV相关肝病患者，移植术前应继续抗HBV治疗。不符合治疗适应证但HBV DNA阳性的患者，在决定接受肝移植后，应立即开始服用高耐药基因屏障NAs药物（ETV或TDF）[34]；如患者HBV DNA阴性，宜于肝移植术前1至2周内开始服用高耐药基因屏障NAs药物（ETV或TDF）。肝移植术前血清HBV DNA阳性[35-37]增加术后HBV再感染风险，故应在术前尽可能地使HBV DNA不可检出[38]或最大限度降低HBV DNA水平[39]。

HBV相关肝移植术中，采用HBIG充分中和HBsAg是阻止HBV感染移植肝脏的关键措施。HBV DNA阴性受者，术中静脉注射HBIG剂量不低于2000IU；HBV DNA阳性受者，术中静脉注射HBIG剂量不低于4000IU。如术中静脉注射HBIG后受者失血量较大，可适当增加剂量。

HBV相关肝移植术后，宜采用“NAs联合低剂量HBIG”方案。美国肝病学会和移植学会2012年实践指南[40]指出，使用抗HBV药物和低剂量HBIG，可防止90%的肝移植受者发生HBV再感染[40-41]；对于术前HBV DNA低水平或阴性的患者，无其他HBV再感染高危因素时，术后可停用HBIG，采用单药或联合NAs治疗。由于我国为HBV中等流行区、供者潜在感染的风险较高、HBV相关肝癌的受者比例较高以及各医疗单位检测HBV DNA方法不一致等实际情况，术后免用HBIG方案仍需我国大样本的临床研究进一步证实，本指南暂不推荐。荟萃分析显示，肝移植术后采用高耐药基因屏障NAs（ETV或TDF）联合HBIG作为预防方案时，HBV再感染率仅为1.0%，故高耐药基因屏障NAs联合HBIG预防方案更为有效[42]。在临床实践中，无HBV耐药突变高危因素和证据的HBV相关肝移植受者，术后亦可沿用术前已经使用的NAs并联合HBIG预防。

HBV相关肝移植术后6个月内，宜较为密集地检测HBsAg、HBV DNA及抗-HBs滴度，监测HBV复制及再感染情况，确定HBIG的使用剂量和频率。肝移植术后抗-HBs滴度谷值：1周内升至1000IU/L；3个月内不低于500IU/L；3～6个月不低于200IU/L；6个月以上不低于100IU/L。肝移植6个月后，每3个月检测抗-HBs滴度、HBsAg和HBV DNA。随访中，受者的抗-HBs滴度突然降低或难以维持，常预示HBV再感染，应调整治疗方案。HBV相关肝移植受者的抗病毒治疗，目前尚无停药指征。

推荐意见：

6.HBV相关肝移植术前选用高耐药基因屏障NAs，旨在最大限度降低HBV DNA水平；对于原发无应答或应答不佳者，建议换用或加用另一种抗病毒活性更强且无交叉耐药性的药物；患者等待肝移植期间，建议接受每月1次的HBV病毒学评估。（2b，强推荐）

7.HBV相关肝移植术中无肝期静脉注射HBIG，以中和受者血液中的HBsAg。HBIG推荐剂量：术前HBV DNA阴性受者，不低于2000IU；术前HBV DNA阳性的受者，不低于4000IU。如术中输入HBIG后受者失血量较大，可适当增加剂量。（2a，强推荐）

8.HBV相关肝移植术后，选用高耐药基因屏障药物联合静脉注射或肌内注射HBIG，预防肝移植术后HBV再感染；无HBV耐药突变高危因素及HBV耐药突变证据的HBV相关肝移植受者，术后可沿用术前已经开始使用的NAs并联合HBIG进行预防，建议长期应用。（2a，强推荐）

9.HBV相关肝移植术后6个月内，宜较为密集地检测HBsAg、HBV DNA及抗-HBs滴度，监测HBV复制及再感染情况，以确定HBIG的使用剂量和频率。术后抗-HBs滴度谷值：1周内升至1000IU/L；3个月内不低于500IU/L；3～6个月不低于200IU/L；6个月以上不低于100IU/L。肝移植6个月后，每3个月检测抗-HBs滴度、HBsAg和HBV DNA。（4，强推荐）

10.随访中，受者的抗-HBs滴度突然降低或难以维持，常预示HBV再感染，应调整治疗方案。（3b，弱推荐）

4.3　HBV隐匿感染相关肝移植的HBV感染预防

肝移植术前有HBV隐匿感染（血清HBsAg阴性但肝脏HBV DNA阳性）的患者，如不采用抗HBV药物[NAs和（或）HBIG]预防，术后新发HBV感染率可达38.9%[13]。此外，供者也存在HBV隐匿感染的风险[43]。供者和受者肝移植术前存在HBV隐匿感染风险时，也需使用NAs和HBIG预防肝移植术后HBV再感染/新发感染。

推荐意见：

11.肝移植受者术前血清抗-HBs阴性时，如果供者或受者存在抗-HBc等HBV隐匿感染风险因素，建议使用高耐药基因屏障NAs和HBIG预防肝移植术后HBV再感染/新发感染。（2B，强推荐）

5　肝移植术后HBV再感染/新发感染的治疗

肝移植术后HBV再感染/新发感染病情进展相对迅速，可导致移植肝功能衰竭甚至受者死亡，需尽快进行针对性的评估和治疗，旨在短期内迅速抑制HBV复制，避免出现严重肝损伤。

HBV再感染/新发感染出现后，应停用HBIG，同时加强NAs抗HBV治疗。美国肝病学会和移植学会2012年实践指南[40]推荐，肝移植术后HBV再感染病例需终身抗病毒治疗；在重新制定预防或治疗方案后，HBV再感染者可接受再次肝移植[40，44]。在免疫抑制背景下，HBV可能对NAs治疗无应答或应答不佳，造成用药选择复杂；HBV再感染/新发感染后，需检测HBV耐药突变基因并调整用药。密集监测HBV DNA水平和肝损伤指标，肝损伤指标异常时，可行肝脏组织病理学检查，综合判定肝损伤程度及疾病进展情况，以确定是否行再次肝移植评估。

推荐意见：

12.肝移植术后HBV再感染/新发感染时，应采用高耐药基因屏障NAs治疗，并检测HBV耐药突变基因及调整用药。（4，强推荐）

13.肝移植术后HBV再感染/新发感染时，应动态检测HBV DNA和肝损伤指标，肝损伤指标异常时，可行肝脏组织病理学检查，综合判定肝损伤程度及疾病进展情况。（4，强推荐）

14.肝移植术后HBV再感染/新发感染时，受者的病情进展迅速或组织学证实肝脏严重受损，应尽快进行再次肝移植评估。（4，强推荐）

6　特殊临床问题

6.1　肝移植合并肾功能不全的NAs选择

肝移植受者受术前疾病、术中血流动力学变化及术后肾毒性药物使用等因素的影响，更易发生肾功能不全，这些受者接受抗HBV治疗时，应动态监测肾脏功能变化，并根据肌酐清除率调整用药。核苷酸类似物（TDF[45-46]、ADV[22]）经肾脏代谢，应尽可能避免使用。临床实践中，需综合评估药物对肾功能的不利影响与治疗获益，确定治疗方案。

推荐意见：

15.肝移植合并肾功能不全时，可根据肌酐清除率调整NAs的剂量与用药间隔，尽可能避免使用TDF和ADV。（5，弱推荐）

6.2　儿童肝移植HBV感染的预防

儿童是肝移植术后HBV新发感染的特殊人群。美国肝病学会和移植学会2013年儿童肝移植指南推荐，儿童在肝移植术前常规接种乙型肝炎疫苗[47]。不建议对长期服用免疫抑制剂的儿童接种减毒活疫苗，应选择灭活疫苗和基因重组疫苗[48-49]。有研究显示，移植术前接种过乙型肝炎疫苗的儿童，术后部分受者仍出现HBV新发感染，其中包括术前抗-HBs阳性的病例[50]。此外，对接受抗-HBc阳性供肝的儿童，可于术后接种乙型肝炎疫苗，以建立或强化主动免疫[51-52]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准，核苷类似物（LAM和ETV）适用于2～17岁儿童，核苷酸类似物（ADV和TDF）适用于12～17岁儿童。目前尚未证实NAs对婴幼儿受者的安全性，在使用抗-HBc阳性供肝[53]等特殊情况下，应权衡HBV感染风险与用药安全利弊，可在充分知情同意下，酌情使用LAM[54]或ETV，但需密切监测药物不良反应。

推荐意见：

16.建议肝移植术前对HBsAg和抗-HBs阴性的患儿接种基因重组乙型肝炎疫苗，如果病情允许，宜在抗-HBs阳性后行肝移植。（5，弱推荐）

17.抗-HBs阴性患儿接受抗-HBc阳性供肝时，可在监护人充分知情同意后，采用LAM或ETV预防HBV感染，并注意根据体重和年龄调整剂量。（3b，强推荐）

6.3　成人肝移植受者主动免疫的构建

肝移植受者术后接种乙型肝炎疫苗，可有一定比率的患者产生具有保护作用的抗-HBs[55-57]。研究显示，肝移植受者接种乙型肝炎疫苗者，53.7%产生主动免疫应答，14.9%需进行周期性疫苗强化[58]。然而，与单独HBIG治疗存在相似问题，HBV基因变异可逃避疫苗接种产生的抗体，即使在乙型肝炎疫苗诱导人体产生大量抗体的情况下，停用抗HBV药物仍可导致HBV再感染[55，59]。年轻受者接种2倍剂量乙型肝炎疫苗，可提高应答率[58，60-61]。临床实践中，在肝移植术后，对肝功能稳定、HBV DNA阴性和免疫抑制剂用量较小的受者，可接种乙型肝炎疫苗以期建立对HBV的主动免疫。

HBV相关肝移植受者，即使术后接种足量乙型肝炎疫苗，许多患者仍难以建立主动免疫[62-66]。HBsAg特异性细胞免疫功能低下，可能是疫苗接种失败的原因，而采用基因重组乙型肝炎疫苗及加入佐剂（MPL）可提高乙型肝炎疫苗的应答率[67-69]。乙型肝炎疫苗更适用于非HBV感染受者，此类受者也可于肝移植术前接种乙型肝炎疫苗[70]。

推荐意见：

18.建议肝移植术前对HBsAg和抗-HBs均阴性的受者接种基因重组乙型肝炎疫苗。（4，弱推荐）

19.HBV相关肝移植术后，对肝功能稳定、HBV DNA阴性和免疫抑制剂用量较小的受者，可尝试接种基因重组乙型肝炎疫苗，其使用剂量可增至常规用量的2倍。（4，强推荐）

20.已建立主动免疫的HBV相关肝移植受者，可停用HBIG，继续使用NAs；但需密切监测抗-HBs滴度，必要时给予乙型肝炎疫苗强化。（4，强推荐）  

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