1 治疗前评估

【注释】

结外NK/T 细胞淋巴瘤最常见的发病部位是鼻腔。主要表现为鼻或面中线进行性的破坏性病变，以鼻咽及腭部为最常见，其次为口咽、喉咽、扁桃体。鼻腔肿块引起的鼻塞、鼻腔分泌物和鼻出血是常见的首发症状。虽然75％的患者在初始表现时有局限性疾病，但在临床过程中，疾病迅速扩散到皮肤、胃肠道、睾丸等各个部位，但很少累及淋巴结，晚期病变常出现肝脏、脾脏肿大。对于初诊患者，应对于上述部位进行仔细的体格检查。血浆EBV-DNA 检测。全血并不是最佳的检测介质，全血中白细胞计数、记忆B 细胞数量和白细胞DNA 都有可能导致定量聚合酶链反应（PCR） 检测误差。在最近的一项研究中，血浆已被证实优于全血。血浆EBV-DNA 定量在诊断时可间接测定淋巴瘤负荷。治疗过程中，还能提示淋巴瘤对治疗反应的动态变化。在治疗结束时，EBV-DNA 对微小残残留病灶做出估计，对预后有重要意义［1］。

2 病理诊断

【注释】

随着近年来二代测序技术的应用，有研究发现部分基因与预后相关。调控RNA 的一个重要基因——RNA 解旋酶DDX3X 基因在NKTCL 中存在高频突变，是患者预后不良的分子标志。最新研究［8］发现晚期NKT 淋巴瘤患者中，ECSIT（evolutionarily conserved signaling intermediate in tollpathways） 基因V140A［第140 位缬氨酸（Val） 突变为丙氨酸（Ala）］的突变，容易诱发临床噬血细胞综合征［9］。

3 分期

目前尚无标准的ENKTL 分期系统。临床仍参照传统的Lugano 分期（见附录A），但Lugano分期应用在ENKTL 中并不理想。ENKTCL 根据原发病灶不同的解剖部位，分为上呼吸消化道原发NKTCL（Upper aerodigestive tract，UAT-NKTCL） 和非上呼吸消化道原发NKTCL（Non-upperaerodigestive tract，NUAT-NKTCL） 两种亚型。前者临床常见，占NKTCL 的80％以上，好发于面部中线部位，如鼻腔及鼻咽、口腔及口咽等；NUAT-NKTCL 仅占NKTCL 的10％ ~20％，常侵犯皮肤、胃肠道、睾丸、肺脏和肝脏等，恶性程度更高，晚期患者比例高，预后差。

附录A 2014 版Lugano 分期标准（CT、MRI 或PETCT作为分期检查方法）

【注释】

1.*.根据2014年Lugano改良分期标准，不再对淋巴瘤的大包块（bulky）病灶进行具体的数据限定，只需在病例中明确记载最大病灶之最大径即可；Ⅱ期伴有大肿块的患者，应根据病理类型及疾病不良预后因素而酌情选择治疗原则，如伴有大包块的惰性淋巴瘤患者可选择局限期治疗模式，但是伴有大包块的侵袭性淋巴瘤患者，则应选择进展期治疗模式。

2.AnnArbor分期对于淋巴结分布区域的定义（仍然适用于Lugano分期）：膈上（共12个区域，由于不能被一个放射野涵盖，因此左右各为一个区域）：韦氏环（Waldeyer环）（鼻咽及口咽部的淋巴组织环，包括腭扁桃体、咽后壁腺样体、舌扁桃体及其他该部位淋巴组织为一个区域）、左/右颈部（单侧耳前、枕部、颌下、颏下、颈内、锁骨上为一个区域）、左/右锁骨下、左/右腋窝（含胸部及内乳）、左/右滑车上（含肘窝）、纵隔（含气管旁、胸腺区域）、左/右肺门；膈下（共9个区域）：脾脏、上腹部（脾门、肝门、腹腔）、下腹部（腹主动脉旁、腹膜后、肠系膜周围、腹部其他非特指淋巴结为一个区域）、左/右髂血管旁、左/右腹股沟（含股部）、左/右腘窝。

3.3.B症状主要在HL中有预后意义并需要记录；最新文献中B症状在NHL的价值较低，但是仍然建议在病例中记录。所谓B症状：不明原因体重下降10％（诊断前6个月内），发热>38℃并排除其他原因发热，盗汗（夜间大量出汗，需要更换衣服被褥）。

4.扁桃体、韦氏环、脾脏视为淋巴器官。

5.备注：淋巴瘤的分期尽管不断改良，但是争议持续存在，主要是对于分期的定义存在解读分歧，或者对特殊部位未能做出全面而明确的定义。正因如此，后续才建立了多种预后指数用于补充临床分期之不足，以指导临床治疗和判断预后。而且，不同于实体瘤的是，淋巴瘤的临床分期不是决定治疗和预后的最关键因素。

4 治疗

4.1 初治Ⅰ / Ⅱ期UAT-NKTCL 治疗策略

【注释】

（1）COEP-L 方案

CTX 750mg/m²，d1

VCR 1.4mg/m²，d1（最大2mg）

VP-16 60mg/m²，d1-3

PDN 100mg，d1-5

培门冬酶2500IUmg/m²，d2

每21d 重复。

（2）LOP 方案

培门冬酶2500IUmg/m²，d1

VCR 1.4mg/m²，d1（最大2mg）

PDN 100mg，d1-5

每14~21d 重复。

（3）SMILE 方案

甲氨蝶呤2g/m²，连续输注6h，d1

亚叶酸钙15mg×4 次，d2-4

异环磷酰胺1500mg/m²，d2-4

美司钠300mg/m²×3 次，d2-4

地塞米松40mg/d，d2-4

依托泊苷100mg/m²，d2-4

左旋门冬酰胺酶6000U/m²，d8，d10，d12，d14，d16，d18，d20

每28d 重复。

第6天开始给予粒细胞集落刺激因子直至白细胞>5×10⁹/L。

（4）P-Gemox 方案：详见初始Ⅲ / Ⅳ期及难治复发ENKTL 治疗策略。

4.2 初治Ⅰ / Ⅱ期NUAT-NKTCL 治疗策略

【注释】

结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤放疗照射野和照射剂量是治疗成败的关键，与肿瘤局部区域控制率和预后密切相关，早期病人推荐扩大受累野照射50Gy 根治剂量。鼻腔原发NK/T 细胞淋巴瘤局限于一侧鼻腔，未侵犯邻近器官或组织结构（局限Ⅰ期），临床靶区（CTV） 包括双侧鼻腔、双侧前组筛窦、硬腭和同侧上颌窦内壁；若双鼻腔受侵则包括双侧上颌窦内壁。肿瘤超出鼻腔时（广泛Ⅰ期），靶区应扩大至受累的邻近器官和结构。合并上颌窦内壁受侵时，照射受侵侧整个上颌窦、前组筛窦受侵时，应包括同侧后组筛窦。如果肿瘤邻近后鼻孔或侵犯鼻咽，CTV 应扩展至鼻咽。Ⅰ期不做颈预防照射，Ⅱ期需同时做双颈照射或照射中上颈淋巴结。韦氏环包括鼻咽、口咽、扁桃体和舌根，任何原发部位韦氏环NK/T 细胞淋巴瘤CTV 应包括整个韦氏环和后鼻孔。Ⅰ期可以考虑做颈淋巴结预防照射，Ⅱ期做治疗性照射。

早期ENKTCL 需要进行风险分层治疗，Ⅰ期无危险因素（年龄<60 岁，ECOG 0~1 分，LDH 正常，Ⅰ期无原发肿瘤局部广泛侵犯），单纯放疗即可取得较好的效果，与综合治疗结果相似；单纯放疗、放疗后化疗和化疗后放疗的5 年生存率分别为88.8％、86.9％和86.3％（P=0.972）［13］。Ⅰ期伴有危险因素及初治Ⅱ期接受单纯放疗仍存在较高复发风险。因此，需要考虑增加化疗降低复发概率。含左旋门冬酰胺的化疗方案成为治疗NK/T 淋巴瘤最有效的全身化疗方案。同期放化疗在日本和韩国以外的地区很少临床应用［21-24］。有研究认为同期放化疗与序贯化放疗疗效相当［25］，接受同期放化疗可带来较高的口腔黏膜毒性。诱导化疗序贯放疗和夹心放化疗已成为目前常用的治疗策略。NCCN 指南推荐的SMILE 和AspaMetDex 方案有效率高［20］，但毒性亦非常明显，并出现治疗相关死亡，需慎重选择，并做个体化处理。P-Gemox 方案疗效高，不良反应较轻，可以门诊执行，是现阶段治疗初治ENKTL 患者的一种高效、低毒、应用简便和性价比高的治疗选择［15］。

4.3 初治Ⅲ / Ⅳ期及难治复发ENKTL 治疗策略

【注释】

（1）AspaMetDex 方案

门冬酰胺酶6000U/m²，d2，d4，d6，d8

甲氨蝶呤3g/m²，d1

地塞米松40mg/d，d1-4

每21d 重复。

如果年龄>70 岁，甲氨蝶呤减量至2g/m²，地塞米松减量至20mg。

（2）P-Gemox 方案

培门冬酶2500IU/m²，d1

吉西他滨1250mg/m²，d1

奥沙利铂80mg/m²，d1

每21d 重复。

（3）DDGP 方案

地塞米松15mg/m²，d1-5

顺铂20mg/m²，d1-4

吉西他滨800mg/m²，d1，d8

培门冬酶2500IU/m²，d1

每21d 重复。

SMILE 方案初治Ⅲ / Ⅳ期及难治复发ENKTL 中的疗效显著。ORR 达到67％ ~77 ％，CR 率达50％ ~66％［20，26］。预计5 年OS 为52.3％，4 年无病生存率为68.2％。但该方案骨髓抑制明显，92％患者出现４级中性粒细胞减少，60％出现3 度及以上感染，治疗相关死亡率可达10％。另外一个明显的非血液学毒性是肾功能损害。因此，临床应用该方案时应有足够的支持措施。调整剂量的SMILE 方案安全性较高。AspaMetDex 方案［27］治疗复发患者，疗效与SMILE 相当，安全性略胜一筹。对于复发和难治性NK/T 细胞淋巴瘤，单纯常规化疗预后差，尽管自体造血干细胞移植的确切价值仍存争议，但多个回顾性研究表明，晚期或敏感复发患者，获高质量缓解后，可以从自体移植获益［28］。异基因移植目前处于探索的阶段，因其治疗相关风险较大，可尝试治疗自体移植后复发的难治患者［29，30］。

5 预后评估

PINK-E（prognostic index of natural killer lymphoma） 预后评分系统

【注释】

国际淋巴瘤预后指数（international prognostic index，IPI） 预测ENKTCL 的预后尚不够理想［10］。在含左旋门冬酰胺酶化疗时代，PINK 预后模型，分别从年龄是否>60 岁、分期、是否鼻型、是否累及远端淋巴结4 个方面评分，同时包含血浆EBV-DNA 水平形成PINK-E 模型［11］，使ENKTL 的预后预测更加合理准确。基于中国大样本数据的ENKTCL 列线图（nomogram）模型［12］。危险因素包括：年龄>60 岁、Ann Arbor Ⅱ期和Ⅲ ~ Ⅳ期、原发肿瘤侵犯（primary tumor invasion，PTI）、ECOG 评分>2 和LDH 升高。该模型预测能力强，特别是可以对早期NKTCL 进行风险分层，并指导治疗。

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