人民卫生出版社

中国医师协会心血管内科医师分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会循证医学专业委员会编

对比剂肾病是碘对比剂应用过程中的重要并发症，也是医源性肾衰竭的重要组成部分，它不仅对患者的临床预后不利，而且增加患者的医疗费用。由于接受造影检查和介入手术的患者不断增加，因此会有更多的患者应用碘对比剂。与此同时，作为对比剂肾病最主要的危险因素——慢性肾脏疾病，目前其患病率在不断增加，仅美国就有11%的成人患有不同程度的慢性肾脏疾病。所以，目前对比剂肾病已经成为放射学家、心脏病学家和肾脏病学家共同关注的问题。

临床多学科专家组成的对比剂肾病专家共识工作小组，系统地回顾了有关对比剂肾病方面的文献，并结合专家们的临床实践经验，共同编写了对比剂肾病的专家共识（表11-1）和处理原则（图11-1）。共识内容涵盖对比剂肾病的流行病学、发病机制、基础肾功能的评价、危险性评估、高危患者的识别，以及对比剂的应用和对比剂肾病的预防措施等。

表11-1对比剂肾病专家共识

续表

注：CIN对比剂肾病；eGFR估算的肾小球滤过率

图11-1应用碘对比剂患者的处理程序

注：eGFR估算的肾小球滤过率；CIN对比剂肾病；NSAID非甾体类抗炎药

（一）对比剂肾病的流行病学

由于患者人群和基础危险因素不同，对比剂肾病的发病率在不同文献中的报道存在很大差异。另外，不同研究所采用的CIN诊断标准不同也导致了这种差异的存在。大多数文献报道所采用的对比剂肾病的诊断标准为血清肌酐水平在应用碘对比剂后24小时内升高，并在随后的5天内达峰值，其中血清肌酐绝对值升高0.5～1.0mg/dl（44.2～88.4μmol/L），或者比基础值升高25%～50%。在临床试验中最常用的对比剂肾病的定义是应用碘对比剂后48小时内血清肌酐水平升高0.5mg/dl（44.2μmol/L）或比基础值升高25%。几个研究应用了更严格的定义，把对比剂肾病定义为血清肌酐水平较应用对比剂前升高1.0mg/dl（88.4μmol/L）或比基础值升高50%。对目前文献中对比剂肾病定义的回顾发现，在过去的5年中，对比剂肾病的定义逐渐应用了较低的界限水平，即血清肌酐水平升高0.5mg/dl（44.2μmol/L）或比基础值升高25%。欧洲的泌尿生殖放射协会对比剂安全委员会把对比剂肾病定义为血管内注射碘对比剂后3天内，在排除其他病因的前提下，肾功能发生损害，血清肌酐水平升高0.5mg/dl（44.2μmol/L）或比基础值升高25%。虽然也有其他文献把对比剂肾病定义为除血肌酐水平升高外，同时伴有肾小球滤过率或肌酐清除率下降以及血清尿素氮升高20%～50%等，但是，临床上血清肌酐的变化仍是对比剂肾病最常用的衡量指标。

1.CIN发生率

对综合医院患者进行的大规模研究显示：医疗措施对CIN有重要影响。最近10年，由于对CIN认识不断深入，采用了降低风险的措施，以及碘对比剂的肾毒性逐渐降低，CIN的发生率已从约15%下降至7%。然而，由于依赖碘对比剂的操作不断增加，CIN病例数也在不断增长。Nash等发现在4622名住院患者中，肾功能不全的发生率为7.2%，其中CIN是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰竭的第三大常见原因，占全部病例的11%，CIN死亡率14%。但是不同操作引起CIN发生的比率是不同的：心脏造影后CIN发生率较高，非心脏造影后CIN发生率较低。

2.鉴别诊断

胆固醇栓塞是造影检查后发生肾功能损伤的一个原因，且难与CIN鉴别。胆固醇栓塞导致的肾衰竭常常发生于伴有心血管疾病和动脉粥样硬化危险因素的老年患者。血管造影可能促使其形成，有报道使用华法林也是其危险因素之一。胆固醇所致的肾损伤可能轻微、无症状，也可能危及生命。与CIN的发生不同，肾功能减退通常出现在第3～8周，但是其表现也可以是急性或超急性。

3.增加死亡率

目前已经认识到，继发于对比剂使用后的急性肾衰竭（ARF）其死亡率较高。Levy等对16000名使用对比剂的住院患者行回顾性调查发现，有183人发生CIN（诊断标准为Scr升高25%）。虽然CIN的发生率不足2%，但是CIN的死亡率却高达34%，而未发生CIN的对照组死亡率仅为7%。在去除了致死性疾病后，以肾衰竭为表现的CIN患者死亡率增加了5.5倍。Rihal对7586名患者的回顾性分析显示，3.3%的患者在使用对比剂后发生CIN。发生CIN的患者住院死亡率为22%，而未发生ARF的患者死亡率仅有1.4%。发生CIN后，死亡风险的增加会持续很长时间，CIN后1年死亡率为12.1%，5年死亡率44.6%；而没有发生CIN的患者1年和5年死亡率分别为3.7%和14.5%（P＜0.001）。

McCulough等研究也证实了CIN患者的高死亡率：住院CIN患者死亡率7.1%，而需要透析的CIN患者死亡率高达35.7%。需要透析的CIN患者的2年死亡率为81.2%。Gruberg等对439名PCI术后肾损伤（Scr≥1.8mg/dl）患者的分析显示，37%的患者诊断为CIN（诊断标准为Scr升高25%）。CIN患者住院死亡率为14.9%，而无CIN的患者死亡率只有4.9%（P＝0.001）。累积的1年死亡率，二者分别为37.7%、19.4%。需要透析的CIN患者1年死亡率为45.2%，无需透析的CIN患者死亡率为35.4%。因心肌梗死行PCI治疗后发生CIN的患者，其短期、长期死亡率也显著增高：住院期间死亡率为16.2%，1年死亡率为23.3%；与之相比，非CIN患者死亡率分别为1.2%、3.2%（P＜0.0001）。据Marenzi有关研究结果显示，PCI术后CIN患者住院死亡率为31%，而非CIN患者死亡率为0.6%（P＝0.0001）。

4.CIN与晚期心血管事件关系及预后

CIN与晚期心血管事件、死亡风险增加相关。Lindsay等对5967名PCI患者行注册研究，结果显示：CIN与心肌梗死的发生呈正相关（CIN患者心肌梗死发生率为24%，非CIN患者为11.6%；P＜0.001），1年靶血管重建率（CIN患者28.8%，非CIN患者20.3%，P＜0.008）亦有明显差别。该研究也发现了对比剂导致的Scr升高以及术后CK-MB升高与晚期心血管事件风险的关系。Lindsay对5397名患者晚期死亡及心血管事件危险因素的研究发现：术后Scr升高是比CK-MB更强的预测因子。Scr升高者心梗或死亡风险为16%，若同时伴有CK-MB升高，则风险可达26.3%。

不管既往是否存在肾功能不全，发生CIN的患者院内事件发生率均较高。CIN患者中需行旁路移植术、输血和血管并发症的发生也很常见。无论既往是否患有慢性肾病，CIN患者在1年随访时，MACE发生率显著升高（P＜0.0001）。然而，也有研究发现CIN患者中，心肌梗死与靶血管重建发生率没有明显差别。

还有报道发现CIN与住院时间延长有关。Dangas等研究发现，CIN患者术后住院时间延长，并且与基础肾功能水平无关。Marenzi在接受PCI治疗的急性心梗患者中得到相似结果，CIN的患者比非CIN患者住院时间更长（13±7天vs8±3天；P＝0.001），同时临床表现更复杂，死亡风险显著增高。

5.CIN需要透析风险

大多数CIN患者仅表现为短暂、轻微的肾功能损伤，但是仍有一小部分患者需要透析治疗。在CIN预防小组制定的共识中，需要透析治疗的CIN患者与本身潜在危险因素有关，通常透析发生率不超过1%。然而在早期的针对高渗对比剂（HOCM）的研究中显示其发生CIN后透析发生率更高。最近研究发现，在需要透析的CIN患者中，既往肾功能不全患者的比率大约为4%，心肌梗死后接受PCI治疗的比率为3%。虽然需要透析的CIN患者相对较少，但是对患者预后的影响却是深远的。McCulough等研究显示：患者PCI术后发生CIN的住院死亡率为7.1%，而需要透析的CIN患者住院死亡率为35.7%，并且这些透析患者2年生存率只有19%。Gruberg等在439名接受PCI治疗的患者的研究中，也得到了相类似结果，需要透析的CIN患者其死亡率较高。Nikolsky等对接受PCI治疗的糖尿病患者行大样本研究。PCI术后显示，15%术前无CKD的患者发生CIN，术前CKD患者中则有27%发生CIN。PCI治疗使得0.1%肾功能正常的糖尿病患者需要开始透析，对于存在CKD的糖尿病患者则有3.1%需要透析。

（二）CIN的病理生理学

对比剂对肾脏的毒性包括化学毒性（离子性、含碘物质）、渗透毒性以及组分中与黏滞度相关的毒性。关于对肾毒性的相关机制，目前尚无足够证据达成最终共识。

1.肾血流影响

在对狗进行选择性肾造影后，可见肾血流量短暂增加（数秒钟），随后血管持续收缩（数分钟至数小时）。注射对比剂后，实验动物肾髓质外层血流量减少。人静脉肾盂造影后，高渗对比剂（HOCM）与肾血浆流量减少有关（取决于对氨基马尿酸清除率），影响最重时为第60分钟，120分钟恢复正常。高渗对比剂的致血管收缩作用比低渗对比剂强。血浆内皮血管收缩素与肾内血管收缩一致，在对比剂注射后5分钟增加，30分钟回复至基线水平。其他研究显示一氧化氮的效用减弱。

2.直接肾小管毒性

渗透性肾病变的组织学特征可见于使用HOCM后肾损伤患者的肾组织活检中。最主要的特征是近端肾小管上皮细胞的空泡形成，这种改变可以是局灶性或是弥漫性。对211名患者10天内行肾动脉造影或静脉肾盂造影，进行肾组织活检，其中47例发现渗透性肾病变证据；29例伴有肾小管萎缩和（或）坏死。对34例应用HOCM行心导管术后死亡的儿童进行肾脏尸体解剖，3例发现肾髓质坏死，4例发现近端肾小管上皮细胞空泡形成。对比剂毒性还可导致渗透性利尿和肾性贫血。另外，尿酸的沉积和Tamm-Horsfal蛋白堵塞肾小管也加重了组织损伤。行选择性肾脏造影的患者肾小球通透性短暂增加，导致对比剂注射后的最初几个小时出现蛋白尿。尿β2微球蛋白的增加造成肾小管重吸收的负担加重。含碘对比剂的其他毒性作用还包括细胞能量耗竭、细胞凋亡、钙离子紊乱和小管细胞极性的变化。

3.氧化应激

除了肾脏血管收缩和直接细胞毒性作用外，氧化应激在对比剂肾损伤中的作用不可忽视。氧化应激发生在慢性肾衰和糖尿病患者中，是导致内皮功能损伤的重要因素。它可以调控与年龄相关的肾细胞损伤和细胞死亡，特别是细胞凋亡。Heyman研究发现氧自由基可提高受损肾脏的基础血管张力，球管平衡反馈调节，加重内皮依赖性血管舒张功能损害。其他肾毒性药物，如顺铂或庆大霉素，导致的肾损伤与氧自由基产物和由半胱天冬酶内切核酸酶介导的小管上皮细胞死亡有关。因此，尽管目前证据有限，但仍应考虑氧化应激在CIN中的影响。注射对比剂后发现尿丙二醛（氧化应激标志物）/肌酐的比值增加，表明肾脏自由基产物增加。心导管术后患者游离3-硝基酪氨酸（一种过氧化产物标记物）水平的增加提示：对比剂可促发氧化应激。这种标记物血浆水平早期轻度增高，72小时后会显著增高；尿中的峰值出现在术后，且与对比剂剂量相对应。另一氧化应激标志物F2-异前列烷在尿液中的水平，会在冠脉造影后肾损伤的患者中迅速升高。

4.对比剂的肾脏滞留

很多调查报道了对比剂的肾脏滞留与CIN的关系，Love等研究显示24小时内肾皮质的对比剂滞留（由CT显示决定）比24小时肌酐水平，对CIN有更好的预测价值。在具有肾损伤和（或）年龄＞73岁的患者中，对比剂肾皮质滞留比例和CIN发生率都更高。研究发现，在应用对比剂后22～26小时进行CT扫描显示肾皮质中对比剂平均衰减时间与BUN和Scr水平密切相关。Yamazaki等研究显示，重度肾皮质对比剂滞留者发生CIN的可能更高，但是肾皮质对比剂滞留并非与CIN的发生率相平行。

对比剂高黏度特性也可造成肾脏损伤。该理论认为血管及肾小管长度、直径以及黏滞度决定血流的阻力，在红细胞不发生形变的情况下，渗透压对血流阻力无影响。正常情况下，由于超滤作用肾小管内液体的黏度比血浆黏度低，因此肾小管对黏度变化更为敏感，黏度增加使肾小管，尤其是集合小管内阻力增加、肾间质压力增加，进而降低肾髓质血流以及GFR。

其次，黏度增加可使对比剂滞留时间延长，Love等研究显示24小时内肾皮质的对比剂滞留（由CT显示决定）比24小时肌酐水平对CIN有更高的预测价值。发现在应用对比剂后22～26小时进行CT扫描显示肾皮质中对比剂平均衰减时间与BUN和Scr水平密切相关。

最后，黏度与对比剂的肾小管细胞毒性作用有关，Hardiek等人研究发现在体外培养的条件下，渗透压相同的而黏度不同的碘帕醇和甘露醇对肾小管的毒性并不相同，碘帕醇对肾脏细胞活性的抑制作用强于甘露醇。

综合目前已有研究，对比剂的高渗透压和高黏度是导致对比剂肾病的重要因素，有关对比剂致肾脏损害的机制仍在探讨研究中。

（三）基础肾功能评估

基础肾功能损害是预测接受碘对比剂检查的患者发生CIN危险的最重要的标志。因此，在应用碘对比剂之前评估基础肾功能非常重要，它可以确保采取恰当的策略以降低CIN危险。单用血清肌酐水平不足以准确评价肾功能，因此依据美国国家肾脏病基金会制定的“肾脏病患者预后及生存质量指导（K/DOQI）”建议，临床医师需根据血清肌酐计算eGFR作为评估肾功能的指标，而不是单纯依据血肌酐水平，实验室也应当同时提供eGFR的估算值。K/DOQI推荐使用简化MDRD公式（肾脏病饮食调整研究公式）计算成人eGFR。MDRD公式的有效性已在不同的人群得到验证。根据我国慢性肾脏病人群特征，我国肾脏病学者已经将该公式进行调整，使之更适合我国人群。CIN共识工作委员会建议，在条件允许情况下所有患者在使用碘对比剂检查之前均应计算eGFR。公式中血清肌酐的测定方法也是目前普遍采用的碱性苦味酸法。简化MDRD公式的原始形式：

紧急情况下，如果使用碘对比剂进行影像检查的获益大于等待的危险，CIN共识委员会同意在没有评估肾功能的情况下进行操作。

（四）危险分层

1.肾功能损害

几乎每一篇报道在描述CIN危险因素时均包括基础血清肌酐异常、GFR降低和基础肾脏疾病，而且所有的多因素分析均显示基础肾功能损害是CIN的独立预测因子。综合各种资料后发现，eGFR＜60ml/min（相当于男性血清肌酐≥1.3mg/dl或115μmol/L，女性血清肌酐≥1.0mg/dl或88.4μmol/L）的患者发生CIN的危险显著升高，应特别小心。

2.高龄

很多研究表明随着年龄的增加CIN的发生率升高，可能和肾功能下降有关。但也有研究发现年龄是CIN的独立预测因子。随着年龄的增长，血管僵硬度增加，内皮功能下降，结果导致血管舒张功能减退及多能干细胞修复血管的功能下降。这些因素导致老年人发生CIN的危险增加，肾脏快速修复功能下降。

3.糖尿病

绝大多数研究显示，糖尿病是CIN的预测因子，而其中大部分（尽管并非全部）研究通过多因素分析发现糖尿病是CIN的独立预测因子。但在没有肾损害的糖尿病患者中CIN的危险性是否增加尚不清楚。Lindsay等大规模研究显示，基础血清肌酐水平正常的患者，糖尿病是CIN的独立预测因子（比值比［OR］：1.90，95%可信区间［CI］：1.38～2.61）。Dangas及其同事也认为在肾功能正常的患者，糖尿病是CIN的独立预测因子（［OR］：1.55，95%［CI］：1.26～1.91）。接受PCI治疗的糖尿病患者，肾功能损害是CIN的独立预测因子。另外一项回顾性分析显示，糖尿病基础肾功能正常或轻度受损的患者（血清肌酐＜1.2mg/dl或1.2～1.9mg/dl），PCI术后发生肾衰竭的危险增加；而基础肾功能中重度受损的患者，PCI术后发生肾衰竭的危险并没有显著增加。并且更早的一项试验表明，没有肾损害的糖尿病患者应用对比剂和不应用对比剂相比，肾损害的危险并没有显著增加。糖尿病病程长及出现并发症的患者发生CIN的危险增加。最近一项前瞻性的观察性研究表明，急性血糖升高是CIN的危险因素。在接受心脏造影术的患者，19例急性血糖升高的糖尿病患者中42%发生了CIN，而19例血糖正常的糖尿病患者中仅有1例发生了CIN。在肾功能损害的基础上糖尿病可导致CIN危险倍增，这是对二者之间相关性最恰当的表述。也就是说，eGFR＜60ml/min时，糖尿病进一步增加了CIN的危险，并增加了术后控制血糖及治疗其他并发症的复杂程度。相反，肾功能正常时，糖尿病并非必然导致CIN。

4.心力衰竭

心力衰竭（HF）常常与CIN危险增加相关，但这种相关性目前仅在接受心导管检查的患者中观察到。使用地高辛和利尿剂（尤其是呋塞米）也与CIN危险增加有关。

5.围术期血流动力学不稳定

几项在PCI患者中进行的大规模研究显示，CIN与血流动力学不稳定相关，如围术期低血压和使用主动脉内球囊反搏泵（IABP）。低血压增加CIN危险并不奇怪，因为低血压增加了肾缺血的可能性，因此是血流动力学不稳定患者发生ARF的显著危险因素。使用IABP对CIN的影响比较复杂，可能的机制包括：使用IABP是血流动力学不稳定的标志，是围术期并发症的标志，也是严重动脉粥样硬化性疾病的标志。使用IABP还可能造成主动脉动脉粥样硬化斑块处血栓脱落，可导致肾功能损害。其他增加CIN危险的标志还包括操作相关的红细胞比容下降及穿刺部位的外科修复［失血和（或）低血压的替代指标］。

6.肾毒性药物

Alamartine等报道，使用肾毒性药物（包括利尿剂、NSAIDs、环氧化酶-2抑制剂、氨基糖苷类、两性霉素B）的患者发生CIN危险有升高的趋势（P＝0.07）。有报道使用利尿剂增加CIN危险，但这可能意味着心力衰竭（HF）的存在。研究血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂对CIN影响的结果不一致。应用这些药物会使基础血清肌酐升高10%～25%，造影前后评估肾功能时对此应予考虑。顺铂具有剂量依赖性的蓄积肾毒性，与肾小管上皮细胞坏死有关。

7.其他并发症

（1）贫血：Nikolsky等报道，基础红细胞比容下降是PCI术后发生CIN的预测因子。eGFR和红细胞比容最低的患者CIN的发生率最高。导致CIN危险增加的红细胞比容阈值＜41.2%（男性）或＜34.4%（女性）。肾功能正常的患者肾髓质外层的氧分压很低，因此在对比剂诱导的血管收缩和贫血的双重作用下氧供进一步下降，足以导致肾髓质缺氧。因此认为贫血在CIN的发生中可能具有作用。

（2）肝病：Swartz研究显示，肝、肾联合损害的患者发生CIN的危险特别高。但更多新近围绕肝损害的影响的研究表明，肝硬化本身并不是CIN的危险因素。一项回顾性的病例对照研究显示，肝硬化和非肝硬化患者接受强化CT扫描后CIN的发生率没有显著差别。其他前瞻性研究也发现，肝硬化患者使用对比剂对肾功能没有不良影响。对60例肝硬化合并肾衰竭的患者研究发现，没有1例肾衰竭是由对比剂导致的。但在接受动脉内化疗栓塞的肝癌患者中会有不同结果，这些患者严重的肝硬化是CIN的危险因素。

8.累加危险

危险因素具有累加效应，危险因素数量的增多将导致CIN危险急剧升高。这种累加危险由Cochran及其同事首次证实，他们发现接受肾动脉造影的患者中，具有多重危险因素的患者发生CIN的危险高达50%。其他研究者的结果与Cochran一致，也证实在外周动脉造影或PCI患者中，多重危险因素与CIN危险增加的相关性。在外周动脉疾病患者中进行的研究显示，具有4个独立危险因素的患者接受动脉造影检查后，约50%发生了CIN。在急性心肌梗死接受直接PCI治疗的患者中，具有4～5个危险因素的患者全部发生了CIN。不同的研究中，危险评分最高的患者因CIN需要接受透析治疗的患者比率达到12.6%和16%；另一项根据不同模型计算的糖尿病严重肾损害患者因CIN需要接受透析治疗的患者比率更是达到了84%。危险因素具有的这种累加效应促使我们建立预后评分系统，以简化危险评估，满足临床需要。

（五）高危状况分析

1.术前行冠状动脉造影的冠脉搭桥术（CABG）

急性肾衰竭是心脏外科手术的常见并发症，而且大约高达5%的患者在心脏外科手术后需要肾脏替代治疗。在CABG手术之前通常要行冠状动脉造影检查来了解冠状动脉的病变情况，而冠状动脉造影术中所用的对比剂有可能会增加患者心脏外科术后发生肾衰竭的风险。Provenchere等对649名行CABG或心脏瓣膜手术的患者进行的前瞻性研究显示，共计有17%的患者发生肾功能障碍（血肌酐升高≥30%），其中3.2%的患者需要透析治疗；同时该研究还发现：术前48小时使用对比剂是患者术后发生肾功能障碍的独立预测因素。Mangano对2222名患者进行的大型多中心研究表明，在接受CABG治疗的患者中，肾功能不全的发生率为7.7%，其中1.4%的患者在术后需要进行透析治疗。进一步分析发现：在外科手术前24小时之内接受冠脉造影术的患者在术后发生肾功能障碍的风险会明显增高。但是，复杂大动脉外科手术前5天应用对比剂的患者，发生急性肾衰竭的风险并没有增加，由此提示近期使用对比剂与术后急性肾衰竭的发生之间未必有重要的联系。

2.肾移植

肾移植的患者由于存在慢性排斥反应、原有疾病复发、使用肾毒性的免疫抑制剂（如环孢霉素等）等引起肾功能恶化的潜在因素，所以这部分患者发生CIN的风险较高。但已有研究发现，应用环孢霉素等免疫抑制剂并不会增加CIN的发生风险。Deray等观察了21名具有稳定肾功能的肾移植患者，在使用碘克酸盐（ioxaglate）进行经静脉尿路造影或动脉造影后，未发现血肌酐水平、GFR及肾血流量产生变化，这些患者也未出现CIN；在使用环孢霉素治疗或GFR＜60ml/min的患者亚组中，没有发现使用碘克酸盐（ioxaglate）的不良效果，这提示低渗性对比剂可以应用于肾移植的患者。与之相反，肾移植患者使用高渗性对比剂的情况却并非如此。近期Ahuja等发表的一项回顾性研究分析发现：肾移植患者在使用高渗对比剂具有较高的CIN发生率，该研究共入选了44名肾移植患者，其中大部分患者选择环孢霉素治疗，在肾移植术后的不同时期（平均时间为术后56.3个月）经静脉或经动脉应用对比剂，结果CIN的总发生率为21.2%（血肌酐升高≥25%），其中进行水化治疗者CIN的发生率为15.3%，而未接受水化治疗者CIN的发生率则高达42.8%。

（六）对比剂的选择

早在50年前就有报道探讨了对比剂与肾脏损害之间的关系，当时应用的对比剂为二碘嘧啶的衍生物，后来这种对比剂被三碘苯酸盐衍生物所代替，由于其渗透压是血浆渗透压的8倍，因此被认为是高渗性对比剂，这类对比剂包括泛影葡胺类药物diatrizoate、metrizoate、ioxithalamate、iothalamate等。随后人们致力于研制新型的对比剂，这种对比剂能够在不减少碘含量的前提下降低对比剂的渗透压，低渗对比剂首先被开发出来。低渗对比剂所谓低渗是指其渗透压相较高渗对比剂明显降低，但是其渗透压仍然是血浆渗透压的2～3倍。由于渗透压主要取决于对比剂溶解在溶剂中的分子数，因此人们试图通过研制非离子型对比剂或通过改变对比剂的分子结构来降低对比剂的渗透压。碘普罗胺（iopromide）、碘海醇（iohexol）、碘帕醇（iopamidol）、碘喷托（iopentol）、碘美普尔（iomeprol）、碘比醇（iobitridol）和碘佛醇（ioversol）均是非离子型单体，只有碘克酸盐（ioxaglate）是唯一一个批准用于临床的离子型二聚体。这几种对比剂均被划分为低渗对比剂。现已研制出非离子型二聚体对比剂——碘克沙醇（iodixanol），它是这类对比剂中唯一获批准能在血管内直接应用的对比剂，而且它与血液是等渗的，因此碘克沙醇（iodixanol）被称为等渗对比剂。众所周知，高渗性对比剂的渗透压是造成其副作用的主要原因，因此降低对比剂的渗透压是非常重要的。对比剂的其他特性，如对比剂的黏滞度、药理学毒性等都是导致对比剂副作用的可能因素，但是尚没有临床证据表明这些因素对机体的具体影响。

1.低渗性对比剂和高渗性对比剂的对比

Barrett等荟萃分析了低渗性对比剂和高渗性对比剂的肾脏毒性。这项分析共汇总了31项有关对比低渗性对比剂和高渗性对比剂的临床研究资料，结果发现：低渗性对比剂的肾脏毒性明显低于高渗性对比剂（P＝0.02），其中24个临床研究均显示：选用低渗性对比剂患者血肌酐的平均升高水平明显低于选用高渗性对比剂的患者，CIN（定义为血肌酐升高≥50%或血肌酐绝对值增加≥0.5mg/dl）的累积事件率为0.61（95%IC：0.48～0.77）。随后进行的临床研究也进一步证实这一结果，其中规模最大的一项研究是碘海醇（iohexol）联合研究，在这项前瞻性、随机双盲的临床对照研究中，Rudnick等对比观察了1196名患者选用碘海醇（iohexol，一种非离子型低渗对比剂）和泛影葡胺（diatrizoate，一种离子型高渗对比剂）进行心血管造影后的肾功能受损情况，结果发现：碘海醇（iohexol）组患者对比剂造成的肾毒性反应（定义为术后48～72小时血肌酐升高≥1mg/dl）明显低于泛影葡胺（diatrizoate）组患者（3.2%vs7.1%，P＝0.002）；尤其是在原有肾功能不全和肾功能不全合并糖尿病的患者中，碘海醇（iohexol）降低肾毒性的作用更为显著（分别为4%vs7.4%和11.8%vs27%）。

2.等渗对比剂与低渗对比剂的对比

对于高危患者对比剂选用意见目前还没有定论。2007最新版的美国AHA/ACC不稳定心绞痛/NSTEMI处理指南中推荐有慢性肾脏病的患者首选等渗对比剂（Ⅰa类推荐）。

McCulough等荟萃分析了16项有关对比动脉内应用碘克沙醇（iodixanol）和低渗对比剂（LOCM）两种对比剂的临床双盲研究资料。这些资料共观察了2727例动脉内应用上述两种对比剂的患者，其中1382例患者选用了碘克沙醇（iodixanol），1345例患者选择应用低渗对比剂（LOCM）。结果碘克沙醇（iodixanol）组患者对比剂肾病的比例明显低于LOCM组患者；在原有肾功能不全和肾功能不全合并糖尿病的患者中，iodixanol这种降低CIN发生率的作用表现得更为显著。经常用iodixanol比用低渗对比剂的患者发生对比剂肾病的情况也明显少。Solomon等人进行的系统性回顾研究也发现：相比于其他类型的对比剂，碘克沙醇（iodixanol）对比剂肾病的发生率最低（OR：0.262；P＝0.019）。RECOVER研究结果也支持在慢性肾脏疾病患者中应用等渗对比剂较低渗对比剂碘克酸盐有优势。

目前规模最大的瑞典注册研究支持黏滞度学说的观点，研究包括57925名行冠脉造影或支架植入术后的患者，其中45485名患者应用碘克沙醇，12440名患者应用碘克酸，统计结果显示应用碘克沙醇患者肾衰竭的发生率为1.7%，而应用碘克酸的患者发生率为0.8%（P＜0.01）。并且使用碘克沙醇的患者有0.2%介入治疗术术后需要接受透析治疗，显著高于应用碘克酸的患者（0.1%，P＜0.01）。研究结果提示应用等渗对比剂碘克沙醇后患者出现肾衰以及需要透析治疗的风险明显高于低渗对比剂碘克酸。ACTIVE研究探讨静脉应用等渗或低渗对比剂在慢性肾脏疾病患者腹部CT中的应用，结果支持低渗对比剂碘美普尔有较低的CIN发生率。但在一项类似的CT增强造影研究中，Barrett等研究结果显示等渗对比剂和低渗对比剂碘帕醇在慢性肾脏疾病患者中CIN发生率相似。

而最近公布的CARE研究和CONTRAST研究对于高危患者等渗和低渗对比剂的选择得出中性结论。基于上述研究的结果，对比剂肾病CIN工作研究小组认为，对于拟行血管造影的慢性肾功能不全和糖尿病患者，建议使用等渗或低渗对比剂，对于此部分人群对比剂的应用仍在研究中。

3.对比剂的用量

需要考虑对比剂的用量和对比剂的碘含量。最常见的对比剂的碘含量在300～370mg/ml。碘含量决定对比剂的对比性。冠脉介入术中冠脉病变越复杂，需要对比剂剂量也越大。在多排CT应用中，小剂量对比剂联合较快注射速度的方法是一个趋势。冠状动脉CT对比剂的用量一般不超过100ml，然而许多患者需要多次反复造影检查，这将增加对比剂肾病的发病率。多因素分析显示，在冠状动脉介入治疗和周围血管造影中，对比剂的用量是对比剂肾病的独立预测因子。术后血清肌酐的升高（或对比剂肾病的发生率）与对比剂的用量有显著关系。有关报道显示，如果对比剂用量小于推荐最大对比剂用量时对比剂肾病发生较少；相反，则对比剂肾病发生率将升高。Freeman等在一项大于16000人冠脉介入的注册研究中发现，根据体重和肾功能调整的对比剂用量是需要透析的肾病的最强预测因子，在接受超过推荐的最大对比剂用量后，发展为需要透析的肾病的可能OR值为6.2（95%CI：3.0～12.8）。

推荐最大对比剂用量＝5ml×体重（kg）/基础血清肌酐（mg/dl）。

对糖尿病和慢性肾功能不全的患者用少于30ml的对比剂，也有26%的患者出现对比剂肾病。出现对比剂肾病的患者通常比没有出现肾病的患者使用了更多的对比剂。

对比剂肾病共识小组得出结论，在有风险的患者中使用大于100ml的对比剂CIN发生率将会更高。即使很少的对比剂用量，也有肾功能损害风险。共识小组认为对于GFR＜60ml/（min•1.73m²）的人对比剂的用量应尽可能小于100ml。

4.对比剂应用途径

许多研究证实，通过动脉比通过静脉使用对比剂更易出现对比剂肾病。Campbel等在一项478例患者的研究中发现，通过动脉应用碘克酸盐、碘海醇、碘帕醇比通过静脉更易升高血清肌酐。共识小组认为有证据支持经动脉应用对比剂比经静脉应用对比剂有更高的对比剂肾病风险。从病理学上讲，直接经肾动脉和腹主动脉注射对比剂，会使肾脏的负担加重；冠状动脉和主动脉弓注射对比剂时，由于一部分对比剂流入了动脉的分支，导致进入肾脏的对比剂的量减少。

5.重复造影时间间隔

通常，临床中为明确诊断及治疗而需要再次使用对比剂。已有研究显示反复造影是对比剂肾病的危险因素。72小时内重复应用对比剂是对比剂肾病风险的独立预测因子。通过对造影后不同时间血清肌酐水平变化的研究显示，对比剂对肾功能的影响持续至少10天。所以，对比剂肾病共识小组建议：如果条件允许两次造影间隔时间最好为2周，因为这个时间可以使肾功能得以修复。共识小组还建议在再次造影前检测肾功能。

（七）预防措施

1.水化

虽然很少研究直接提到了水化治疗的优势，但水化确实可以降低对比剂肾病的发生。许多对比剂肾病的患者出现了脱水，水化可以增加肾血流量，减少肾血管收缩，减少对比剂在肾脏停留时间，减少管型形成，从而降低对比剂肾病的发生率。Mueler和他的同事随机对1620名患者进行对比试验，在造影前24小时一组予0.9%盐水，一组予0.45%盐水，速度均为1ml/（kg•h），0.9%盐水组对比剂肾病的发生率明显低于0.45%盐水组。Merten等在另一个随机试验中比较了碳酸氢钠和氯化钠水化方案的差异。试验在119名患者中进行，一组给予静脉碳酸氢钠，一组给予氯化钠，对比剂肾病在碳酸氢钠盐组中明显下降。据此可以推测，碱化尿液可能降低对比剂的肾毒性，因为碱化尿液可以改变氧化还原的能力和降低肾脏直小血管内对比剂黏度。

Bader等的一项前瞻性随机试验显示，静脉扩容（术前和术后12小时给予最少2000ml生理盐水）比在造影时用300ml盐水冲击更能有效降低肾损伤，对比剂肾病发生也更少一些。Krasuski等的研究也提示这样的趋势，持续的静脉扩容比静脉冲击输液能更有效降低对比剂肾病。对于非住院患者持续静脉扩容不太可能，一些研究者提出了口服疗法。一项对非住院患者研究表明，造影前口服补液（10小时1000ml水）然后6小时静脉输液（0.45%盐水）与持续静脉输液（0.45%盐水）同样有效。Trivedi等的一项53人的随机试验显示，术前12小时持续静脉输液［1ml/（kg•h）生理盐水］对比剂肾病发生率比无限制口服液体要低。

对比剂共识小组认为，对于有CIN危险因素的患者应该在造影前12小时并持续至术后6～24小时给予等渗晶体液［1～1.5ml/（kg•h）］，这一方案对住院患者是可行的，对非住院患者则于术前至少3小时开始输液。

2.血液滤过

虽然血液透析是将碘对比剂从人体内排出的有效方法，但对比剂一旦通过肾脏，对比剂肾病过程就出现了。Marenzi等对114例严重肾功能不全的患者研究显示：严重慢性肾功能不全的患者（Scr＞2mg/dl），持续静脉血滤（1000ml/h，无体重减少）比静脉扩容更能显著降低对比剂肾病的风险。血液滤过和扩容都在介入前4～8小时开始并持续至术后18～24小时。然而，由于血液滤过本身影响该研究的终点，我们不能确定血液滤过更有益。虽然住院患者1年死亡率明显降低，但试验设计存在的缺陷使我们不能得到有效结论。共识小组认为血液滤过的作用有待进一步证明。另外血液滤过高额费用及相关的副作用和需要在ICU中进行都会限制这个预防措施的使用。

3.药物

共识小组回顾已出版的报道中提到了可以减低对比剂肾病发生的药物，许多试验得到的是负面和矛盾的结论，而且没有强有力的证明证实任何一个药物可以降低对比剂肾病的发生，目前没有任何一种药物经过权威机构验证。基于对对比剂肾病发病机制的研究，我们对3种不同作用机制的药物进行了评估：血管扩张剂、炎症介质拮抗剂、细胞保护因子。

（1）胆茶碱/氨茶碱：腺苷是肾内缩血管物质，并且可以调节肾脏球管反馈机制，因此腺苷拮抗剂理论上可以降低对比剂肾病发生率。

Ix等对7个临床试验荟萃分析（共480例患者）显示：胆茶碱（theophyline）或氨茶碱（aminophyline）对预防应用对比剂后肾功能减退具有显著疗效。CIN专家共识工作组认为，虽然还需要进一步的研究证实，但现有结果临床医生还不能肯定考虑对CIN高危患者预防性应用胆茶碱。

（2）他汀类药物：已有研究显示，他汀类药物羟甲基戊二酰辅酶A抑制剂具有对内皮细胞的保护作用、维持氧化亚氮产物，并能减少氧化应激，从而降低了CIN发生的风险。对1002例行冠脉造影的肾损伤患者（基础血清肌酐水平≥1.5mg/dl，即≥132.6μmol/L）进行的回顾性研究显示，术前开始使用他汀类药物组的患者，CIN的风险较低。在检索了这项观察之后，一项大型PCI注册研究公布的结果，也支持这个结论。CIN专家共识工作组认为这些发现对临床医生非常重要，因而这篇报道应被纳入CIN专家共识中。Khanal等对29409例患者的回顾性分析显示，术前接受他汀类药物治疗的患者，CIN和需要透析治疗的肾病发病率都低于未接受他汀类药物治疗的患者。如CIN定义为血清肌酐值增加≥0.5mg/dl（≥44.2μmol/L），他汀组和非他汀组CIN发病率分别为4.37%、5.93%（P＜0.0001），需要接受透析治疗的肾病发病率分别为0.32%和0.49%（P＝0.03）。这些资料再次强化了PCI术前使用他汀类药物治疗的理论依据。

（3）维生素C：鉴于氧化应激和自由基产物在CIN发生中的可能作用，我们评价了维生素C在CIN中的作用。因为维生素C是一种处处可得、安全且耐受性良好的抗氧化剂。Spargias等对231例行心脏导管术患者的双盲、安慰剂对照试验显示，与对照组比较使用维生素C的患者CIN的发病率明显降低。

（4）前列腺素E1：肾血管收缩与CIN的发病机制有关，人们开始使用血管扩张剂前列腺素进行一些前期研究。Gurkowski等的研究显示，米索前列醇能防止放射手术后肌酐清除率的降低；其他研究也显示与对照组比较，使用前列腺素E1的患者术后血清肌酐增高的幅度减低。

（5）N-乙酰半胱氨酸：鉴于活性氧自由基在CIN的发病机制中的可能作用，人们对氧化抑制剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）在预防CIN中的作用进行了评估。经过对26个试验和9个公开荟萃分析的鉴定，证明各项研究之间具有显著异质性。许多研究将标准的口服用法与安慰剂组或无治疗对照组进行比较，标准用法为术前24小时和手术当日每日2次，每次口服600mgNAC。同时也评价了许多不同的用法，使用剂量各不相同。Briguori将NAC标准口服剂量（600mg每日2次）与双倍剂量（1200mg每日2次）进行比较，CIN发病率在双倍剂量组为3.5%，而单倍剂量组为11%（P＝0.038）。在使用更大剂量对比剂的患者中，差别具有显著性意义，而在对比剂用量小于140ml的亚组中，差别无显著性意义。研究发现，有轻度肾损伤的患者冠状动脉造影术中给予1gNAC，对肌酐清除具有有利作用。

Webb等主持的最大规模NAC试验在将487位患者随机分组之后，因为无效而提前结束。在该项试验中，术前即刻静脉内使用500mgNAC。主要终点的定义为：肌酐清除率至少比基线减少5ml/min，在NAC组中它的发生率为23.3%，安慰剂组为20.7%（P＝0.57）。

新近在2007年Circulation发表的对比剂肾病预防策略的研究（REMEDIAL研究）引起医务人员的广泛关注。REMEDIAL（Renal Insufficiency Folowing Contrast Media Administration Trial）试验对三种预防对比剂肾病的方法予以比较。研究入选了326例行冠状动脉介入治疗的慢性肾功能不全患者［Scr≥2.0mg/dl和（或）eGFR＜40ml/（min•1.73m²）］。经过随机分配分组如下：术前预防性联合应用生理盐水和NAC患者111例；联合应用碳酸氢钠和NAC患者108例；生理盐水联合维生素C和NAC患者107例。所有患者均应用等渗性对比剂碘克沙醇。结果显示碳酸氢钠联合NAC组中对比剂肾病发生率最低（1.9%，P＝0.019），生理盐水联合NAC组对比剂肾病发生率9.9%，维生素C组10.3%。最后研究认为碳酸氢钠联合应用NAC可以更有效预防中高危患者对比剂肾病的发生。

多个系统综述发现在发生对比剂肾病的高危人群中，相对于单独水化，N-乙酰半胱氨酸加水化可以减少对比剂肾病的发生。一项随后的小规模随机对照试验发现，在预防对比剂肾病的方面，两倍剂量的N-乙酰半胱氨酸相对于单倍剂量更加有效，特别是对于那些使用较大剂量非离子低渗对比剂的患者会受益更大。目前认为很可能有效。

（6）多巴胺：通过使肾血管扩张和增加肾血流量，多巴胺可能降低CIN风险的假说，引起了对多巴胺的临床评价。Gare等一项前瞻性、随机、双盲试验显示，对于患有轻度或中度肾损伤的患者，小剂量多巴胺［2μg/（kg•min）］加入0.45%盐水静脉内用药与充分扩容相比，在减少CIN风险上效果一致。对于患有外周血管疾病的患者，使用多巴胺血清肌酐升高得更明显，提示多巴胺对此亚组具有不利作用。

（7）钙通道阻滞剂：鉴于钙通道阻滞剂的扩血管特性，我们评价其能否减少CIN的风险。已经评价了许多二氢吡啶类钙拮抗剂用于预防CIN，却没有一致有利的证据。硝苯地平、尼群地平、非洛地平和氨氯地平都被用于有CIN患病风险患者的小型研究中，研究证明它们之中没有一个能有效减少CIN的发病率。

随机对照试验的研究发现，在接受尸源或活体肾移植的患者，伊拉地平在预防早期移植物功能不全的作用方面与安慰剂相比没有显著性差异。一项仅限于尸源肾移植患者的系统综述发现，在围术期应用钙通道阻滞剂能够降低术后急性肾小管坏死的发生率，但是在移植物功能丧失、对血液透析的需求以及死亡率方面没有明显作用，但该综述由不同的随机对照试验得出，所以证据有限。我们没有发现关于钙通道阻滞剂预防其他形式肾衰竭方面的随机对照试验。钙通道阻滞剂可能会引起低血压和心动过缓。目前认为很可能无效。

（8）心房利钠肽：心房利钠肽（ANP）对肾脏有多重作用，经证实其对CIN的动物模型有效。Kurnik等研究显示，应用ANP组患者和用甘露醇组患者，两组患者使用对比剂后急性肾衰竭（ARF）的发病率没有显著差异。在随后的一项双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，使用3种不同剂量的ANP没有一种能够减少CIN的发病率，这三种剂量分别为术前30分钟和术后30分钟给予ANP0.01μg/（kg•min）、0.05μg/（kg•min）和0.1μg/（kg•min）。一项小型血流动力学研究显示，ANP和其他血管扩张剂可能使糖尿患者CIN的患病风险增高，而对非糖尿病患者则可能有保护作用。

（9）L-精氨酸：理论上，L-精氨酸对肾脏应该具有保护作用，因为它是一氧化氮合成的底物。但是，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，冠状动脉造影术前即刻单剂量注射L-精氨酸（300mg/kg），并不能阻止患有轻至中度肾衰竭的患者48小时内肌酐清除率的降低。

（10）有害药物

1）呋塞米：总的来说，还没有研究发现呋塞米的有利作用，因为它具有减少血管内容量和减少肾血流量的作用。虽然通过强制性利尿可缩短对比剂的肾循环时间是一个很吸引人的假说，但一项试验显示，包括静脉内给予晶体液、甘露醇、呋塞米和小剂量多巴胺在内的方案，它们对CIN的整体发病率没有作用。

根据现有研究发现：在急性肾衰竭的高危患者中，加用袢利尿剂与单独补液相比，对于预防急性肾衰竭是无效的，甚至可能有害。目前认为很可能无效甚至有害。

2）甘露醇：对于将甘露醇应用于有CIN患病风险的患者，随机、前瞻性试验没有为其提供证据支持。在一项试验中，对于预防心脏造影术后的急性肾功能减退，甘露醇（术前即刻给予25g）与盐水合用效果不如单用0.45%的盐水。一个包括静脉内晶体、甘露醇、呋塞米和小剂量多巴胺在内的强制性利尿方案，对CIN的总体发病率没有起任何作用，试验的设计使甘露醇的作用能被单独的评价，结果却显示其并没有提供更多的益处。

3）双重内皮素受体拮抗剂：一种非选择性双重内皮素α和β受体拮抗剂对CIN有不利作用，并能加剧CIN。CIN的发病率在使用内皮素受体拮抗剂的患者中为56%，而对照组为29%（P＝0.002）。

（八）共识重点

1.对比剂肾病（CIN）是使用碘化对比剂的一个严重的并发症，导致相当的患者发生医院获得性肾衰竭。

2.CIN使患者死亡率增高，住院时间延长。

3.应用对比剂前，建议评价患者基础肾功能，建议选用MDRD公式。

4.发生CIN的高危因素有：eGFR＜60ml/（min•1.73m²），尤其是继发于糖尿病肾病；脱水；充血性心力衰竭；年龄大于70岁；合并使用肾毒性药物，如：氨基苷类抗生素、非甾体类抗炎药物；72小时内重复使用对比剂；大剂量（＞100ml）应用对比剂。

5.大量的临床试验证据表明，与静脉内应用对比剂相比较，动脉内应用对比剂发生CIN的风险更高。

6.具有CIN高危风险的患者，建议选择应用等渗或低渗对比剂。

7.2007最新版的美国AHA/ACC不稳定心绞痛/NSTEMI处理指南中推荐有慢性肾脏病的患者首选等渗对比剂（Ⅰa类推荐）。

通过以上专家共识，进一步认识含碘对比剂肾毒性作用，造影前行危险评估，明确CIN防治方案，提倡合理选择对比剂，限制对比剂用量，从而最终降低对比剂肾病的发生率。

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