动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活质量的主要疾病［1］。随着年龄增长，ASCVD的患病率和病死率增加。血脂异常是ASCVD及其心脑血管事件的独立危险因素。近年，大量流行病学和临床研究证实，他汀类药物是安全、有效的调脂药物。然而，对老年人使用他汀类药物是否获益以及长期治疗安全性的担忧，导致老年人他汀类药物使用严重不足［2-3］。2010年由我国部分老年心脑血管病专家共同起草的“血脂异常老年人使用他汀类药物的中国专家共识”［4］（简称“老年他汀共识”），对于促进我国老年人血脂异常的管理起到了积极作用。为了进一步加强我国老年人ASCVD的防治工作，借鉴近年发布的国际血脂管理指南和临床证据，对我国2010年的“老年他汀共识”进行修订。

一、 老年人血脂异常的特点

血脂水平随增龄发生变化，基因、环境因素、生活方式与衰老过程中的血脂异常密切相关。对我国31个省市90 395名18岁及以上成年人流行病学调查显示，血清TC水平为（4.04±1.08）mmol/L，18~44岁、45~59岁和≥60岁成年人分别为（3.86±1.03）mmol/L、（4.29±1.11）mmol/L和（4.33±1.09）mmol/L［5］。我国流行病学调查显示，TC、LDL-C和TG水平随年龄增加逐渐升高（图1）［6］；与欧美国家相比，我国老年人的TC、LDL-C和TG平均水平低于西方人群，以轻、中度增高为主［7］。

图1　2007—2008年不同年龄段中国成人中不同TC和LDL-C值人群所占比例［6］

图1（续）

二、 他汀类药物防治老年人心脑血管病的临床证据

老年人临床试验和老年亚组的结果显示，他汀类药物明显降低心脑血管病的患病率、病死率和心脑血管事件的发生率。目前，缺乏专为80岁以上老年人设计的他汀类药物防治心脑血管病的临床试验证据。

1. 老年人使用他汀类药物的一级预防证据［8-17］

见表1。

2. 老年人使用他汀类药物的二级预防证据

表1　老年人使用他汀类药物的一级预防证据

续表

续表

注：AFCAPS /TexCAPS：Air Force/Texas CoronaryAtherosclerosis Prevention Study；ASCOT-LLA：Anglo-ScandinavianCardiacOutcomes Trial-Lipid-Lowering Arm；CHS：CardiovascularHealth Study；JUPITER：Justification for theUse of statins in Primary prevention：an Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin；WOSCOPS：West of Scotland CoronaryPrevention Study；JART：Justification forAtherosclerosisRegressin Treat ment；CRP：C反应蛋白；cIMT：颈动脉内中膜厚度

4S研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）老年亚组分析显示，辛伐他汀20~40mg/d降低高胆固醇血症老年冠心病患者的全因死亡率、冠心病病死率、主要冠状动脉（冠脉）事件及脑血管事件；获益及不良反应与60岁以下人群相似［18］。CARE研究（Cholesterol and Recurrent Events Trial）65~75岁老年亚组结果显示，普伐他汀（40mg/d）降低主要冠心病事件、冠心病死亡及卒中发生率［19］。LIPID（Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease）老年亚组分析显示，普伐他汀（40mg/d）降低老年患者全因死亡率、冠心病死亡率、心肌梗死及卒中发生率［20］。HPS（Heart Protection Study）20 536例患者随访5年，老年亚组（包括65~69岁4891例，≥70岁5806例）的分析显示，冠心病、外周血管疾病或糖尿病老年患者随机服用辛伐他汀40mg/d或安慰剂，辛伐他汀降低全因死亡率、冠心病病死率及心血管事件，使75~80岁患者全因死亡率降低14.7%、心血管事件减少25%，获益与年轻亚组相似［21］。IDEAL（Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Trial）入选了8888例年龄<80岁的心肌梗死患者，平均年龄62岁，其中24%为70岁以上的患者，服用辛伐他汀20~40mg/d或阿托伐他汀80mg/d，平均随访4.8年，两组主要冠脉事件的发生率未达到统计学差异，大剂量阿托伐他汀组发生ALT明显升高并因不良反应中断治疗的患者增多［22］。TNT（Treat to New Target）研究的老年亚组分析显示，80mg/d阿托伐他汀治疗使LDL-C降至2.6mmol/L（100mg/dl）以内，较10mg/d使老年患者主要心血管事件（包括冠心病死亡、与操作无关的非致死性心肌梗死、心脏骤停后的复苏、致死及非致死性卒中）危险进一步降低，但80mg/d组相关的不良反应明显增加，患者的停药率增加、ALT升高者明显增加［23］。中国冠心病二级预防研究（CCSPS）入选4 870例有心肌梗死病史的患者，随机服用血脂康胶囊1.2g/d（含洛伐他汀10mg）或安慰剂，平均随访4年。对其中2550例60~75岁老年亚组的分析显示，血脂康组总死亡危险降低35%，冠心病病死率降低34%，不良反应的发生率与对照组差异无统计学意义［24］。PROSPER（Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk）是专为老年人设计的前瞻性随机、双盲、对照试验，入选了5804例70~82（平均75）岁有冠脉疾病或危险因素的老年人，经过平均3.2年普伐他汀40mg/d的治疗，主要终点（冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中）发生率降低15%，冠心病死亡和非致死性心肌梗死降低19%；总死亡率未降低，癌症所致的死亡及新发癌症增加［25］。8.6年的PROSPER延长随访显示，致死性冠脉事件和冠心病再入院率降低，卒中及全因死亡率未降低，癌症风险未增加［26］。SAGE（Study Assessing Goals in the Elderly）也是专为老年人设计的前瞻性多中心、随机、双盲、对照临床试验，入选893例65~85岁的稳定型冠心病患者，给予阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d，随访12个月的结果显示，阿托伐他汀组TC、LDL-C水平和总死亡率更低，但主要终点心血管事件两组差异无统计学意义（8.1%比11.2%），肝功能异常发生率（4.3%）显著高于普伐他汀组（0.2%）［27］。GREACE（GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation）研究入选1600例冠心病患者，平均随访3年，老年他汀类治疗组［年龄（69±4）岁］比对照组［年龄（70±3）岁］心血管事件发生率降低16.5%（P<0.0001），年轻人群他汀类治疗组［年龄（51±3）岁］比对照组［年龄（52±3）岁］仅降低8.5%（P=0.016），提示老年人群他汀类治疗的获益更大［28］。MIRACL（Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering）研究，≥65（74±6）岁的老年患者1672例，使用阿托伐他汀80mg/d或安慰剂对照，849例老年急性冠脉综合征（ACS）患者在缺血发作后24~96小时开始使用阿托伐他汀80mg/d，阿托伐他汀组与安慰剂组比较，16周时主要终点事件（非致死性心肌梗死、再发缺血等事件）下降趋势未达到统计学差异；更多患者中断治疗、出现严重不良事件及ALT升高［29］。Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in patients with Acute Coronary Syndromes-Phase Z of the A to Z trial老年亚组分析显示，4497例ACS患者使用辛伐他汀40~80mg/d较20mg/d未进一步降低主要血管事件，随用药剂量的增加，ALT异常、横纹肌溶解的发生率明显增加［30］。PROVE IT-TIMI 22（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22）研究ACS患者随机服用普伐他汀40mg/d或阿托伐他汀80mg/d，平均随访24个月。对1230例≥65岁老年亚组的分析未发现复合心血管终点事件的减少［31］，对730例≥70岁老年亚组分析显示，634例LDL-C水平降至1.8mmol/L（70mg/dl）以下时主要冠心病事件的风险降低［32］。瑞典注册研究对14 907例>80岁急性心肌梗死住院患者随访显示，他汀类治疗降低全因死亡率及心血管疾病死亡率，不增加癌症死亡率［33］。Vytorin有效性国际临床研究（IMPROVE-IT研究）纳入了39个国家18 144例病情稳定的ACS患者，平均年龄64岁，随机分到辛伐他汀40mg/d治疗组或辛伐他汀40mg/d联合依折麦布10mg/d治疗组，随访至少2.5年，基线平均LDL-C水平2.47mmol/L（95mg/dl）。研究期间，部分患者因LDL-C水平高于2.05mmol/L（79mg/dl）将辛伐他汀加量至80mg。LDL-C平均水平辛伐他汀组1.82mmol/L（69.9mg/dl），辛伐他汀联合依折麦布组1.38mmol/L（53.2mg/dl）。辛伐他汀联合依折麦布与辛伐他汀相比，主要终点降低1.4%（17.5%比18.9%，P=0.016），7年间绝对风险降低2%（32.7%比34.7%），主要降低心肌梗死及卒中的发生率，全因死亡和心血管死亡差异无统计学意义；两组间癌症、肌肉等不良事件发生率差异无统计学意义［34］。Foody等［35］观察了8432例急性心肌梗死出院的老年患者（年龄≥65岁，≥80岁约占40%）应用他汀类药物情况，3年随访发现带他汀类药物出院者比未带者总死亡率下降。Cooke等［36］观察4232例66~101岁（平均77.5岁）的老年人群，2.3年随访发现出院用他汀类药物的冠心病患者比未用者死亡率明显下降。Eaton等［37］观察了2626例住疗养院的心血管疾病患者，年龄>65岁，其中935例>85岁，男性、女性、75~84岁与≥85岁组应用他汀类药物均显著获益。Aronow和Ahn［38］观察了770例年龄>80岁心肌梗死后且LDL≥3.25mmol/L（125mg/dl）者，随访3.0年显示，应用他汀类药物者所有年龄组（包括91~100岁）新发冠脉事件均减少。Allen Maycock等［39］观察了655例≥80岁冠心病患者应用他汀类药物的情况，随访3.3年，他汀类药物治疗组总死亡率比对照组下降20%。

三、 老年人他汀类药物治疗的其他临床试验

1. 老年女性

MEGA（Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese）研究≥60岁女性患者亚组分析表明，高TC血症、无冠心病或卒中病史患者，饮食干预联合普伐他汀（10~20mg/d）治疗后，冠心病、卒中的发生危险明显降低，较<60岁的女性患者心血管事件减少更明显［40］。

2. 老年糖尿病

HPS-DM（Heart Protection Study DM Subgroup）研究显示，≥65岁患者，辛伐他汀40mg/d治疗组较对照组降低主要血管事件，获益不依赖于LDL-C基线水平及血糖控制水平［41］。CARDS（Collaborative Atorvastatin Diabetes Study）入选2型糖尿病合并至少一项危险因素（高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟）者，65~75岁老年亚组的分析显示，阿托伐他汀组降低主要心血管事件的危险，与年轻亚组安全性相似［42］。CTT（Cholesterol Treatment Trialists）协作组研究对使用他汀类药物治疗的糖尿病研究进行荟萃分析，18 686例糖尿病患者平均年龄63.1岁，平均随访4.3年，提示他汀类药物降低心血管病病死率、心肌梗死、冠心病死亡、冠脉血运重建以及卒中的发生率［43］。AURORA（A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis：An Assessment of Survival and Cardiovascular Events）研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照大规模临床试验，研究入选2776例终末期肾病、接受常规血液透析或血液滤过治疗≥3个月的糖尿病患者，随机给予瑞舒伐他汀（10mg/d）或安慰剂治疗，平均随访3.2年。其中731例为糖尿病患者，平均年龄65岁，瑞舒伐他汀较安慰剂组减少心脏事件风险32%；主要终点（心源性死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中）风险有降低趋势（减少16%），但未达到统计学差异［44］。Olafsdottir等［45］观察了5152例66~96岁（平均77岁）的老年人群，其中12.5%患糖尿病，经过5.3年的随访，发现应用他汀类药物治疗的糖尿病患者比未用者总死亡率低（18.8%比32.7%）。Culver等［46］对150 000例50~70岁的非糖尿病女性患者平均6~7年的随访显示，服用他汀类药物的女性糖尿病患病率增加。Sattar等［47］的荟萃分析纳入13个大规模以安慰剂和标准治疗为对照的随机临床试验，共91 140例非糖尿病受试者，与对照组相比，他汀类药物治疗组新发糖尿病风险增加。阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀均有增加新发糖尿病的风险，回归分析显示高龄老年患者使用他汀类药物新发糖尿病的风险更大。Preiss等［48］的荟萃分析纳入5项他汀类药物治疗的随机对照试验，共32 752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年，与标准剂量他汀类治疗组相比，强化他汀类治疗组心血管事件风险降低、新发糖尿病风险增加。他汀类对心血管疾病的总体获益与糖尿病风险比是9∶1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。

3. 老年心力衰竭 （心衰）

CORONA（Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure）是在慢性收缩性心衰老年患者中进行的一项大规模、多中心、随机、安慰剂对照的临床试验。该研究入选了5011例≥60岁（平均73岁），已接受优化药物治疗的NYHAⅡ~Ⅳ级的患者，随机分为瑞舒伐他汀组（10mg/d）和安慰剂组，平均随访32.8个月。瑞舒伐他汀治疗组心血管死亡、心肌梗死、卒中主要联合终点发生率与安慰剂组差异无统计学意义，但老年患者对瑞舒伐他汀治疗的依从性、耐受性及安全性良好［49］。Shah等［50］观察了3779例年龄>85岁的射血分数保留的心衰患者，随访3.0年显示，出院后使用他汀类药物的心衰患者比未用者生存率更高。

4. 认知功能

他汀类药物是否影响认知功能存在争议。一项社区研究选取3334例≥65岁无痴呆或明显脑血管疾病的老年人，受试者分为3组，长期服用、间断服用和不服用他汀类药物。每年对研究对象进行认知功能测试，7年的结果显示，他汀类药物引起老年人群认知能力轻微下降［51］。对PROSPER研究中普伐他汀与认知功能分析表明，普伐他汀组与安慰剂组认知功能减退差异无统计学意义［52］。2013年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2013）公布的40 000余例患者的荟萃分析表明，他汀类药物治疗对认知功能无不良影响。468个Ⅱ期或者Ⅲ期的随机临床试验，均未报告认知方面的不良事件［53］。Swiger等［54］的荟萃分析表明，他汀类药物短期使用不影响认知功能，长期使用对预防动脉硬化导致的血管性痴呆有益。

5. 卒中预防

对HPS老年亚组分析结果显示，辛伐他汀（40mg/d）降低首次卒中的发生率［55］。SPARCL（The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照大规模临床试验，入选1~6个月内患卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）、无冠心病的患者4731例，其中缺血性卒中占67%、TIA占30%；平均年龄63岁，基线TC 5.51mmol/L（213mg/dl），LDL-C 3.43mmol/L（133mg/dl），分为阿托伐他汀（80mg/d）治疗组或安慰剂对照组，随访中位时间4.9年。结果显示，与安慰剂相比，阿托伐他汀降低缺血性卒中的相对风险16%（P=0.03）［56］；事后分析显示，阿托伐他汀治疗增加出血性卒中的风险（HR 1.66，95%CI 1.08~2.55）。对出血亚组的分析显示，脑出血风险与出血性卒中病史、男性、年龄增加、高血压密切相关［57］。

6. 慢性肾脏病（CKD）

SHARP（Study of Heart and Renal Protection）共纳入了9270例无已知心肌梗死或冠脉血运重建病史的慢性肾病患者，随机给予辛伐他汀20mg/d+依折麦布10mg/d或安慰剂治疗，平均随访4.9年。辛伐他汀+依折麦布治疗降低主要冠脉硬化事件17%（RR 0.83，95%CI 0.74~0.94，P=0.0021），心肌梗死或冠心病死亡呈下降趋势（RR 0.92，95%CI 0.76~1.11，P=0.37），但差异未达统计学意义；非出血性卒中、动脉血管重建发生率显著降低［58］。事后分析显示，他汀类药物不会导致慢性肾脏病患者肾功能恶化［59］。Hou等［60］的荟萃分析显示，慢性肾脏病患者应用他汀类药物治疗主要心血管事件降低23%（95%CI 16%~30%，P<0.001），冠脉事件降低18%（95%CI 8%~27%），心血管或全因死亡率下降9%（95%CI 1%~16%），对卒中或肾衰竭事件发生率无明确影响。Wu等［61］和Savarese等［62］荟萃分析显示，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀提高CKD患者的估算的肾小球滤过率（eGFR）。Cochrane荟萃分析［63］收集了26项（25 017例）他汀类药物与安慰剂对照研究，结果表明，对于未接受肾脏替代治疗的CKD患者，他汀类药物对肾功能无不良影响，不同他汀类药物对CKD患者肾功能的影响差异无统计学意义。

7. 他汀类药物治疗的荟萃分析

对4S、CARE、LIPID、HPS、PLAC Ⅰ（Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries）、REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）、FLARE（Fluvastatin Angioplasty Restenosis）、LIPS（Lescol Intervention Prevention Study）、PROSPER研究的荟萃分析涉及19 569例65~82岁冠心病患者，结果显示，他汀类药物降低全因死亡率、冠心病病死率、非致命心肌梗死及卒中发生率［64］。对AFCAPS/TexCAPS、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、CARDS、JUPITER、MEGA、PROSPER及Bruckert等研究的荟萃分析，纳入24 674例老年人，结果显示他汀类治疗较安慰剂组心肌梗死风险下降39.4%、卒中风险下降23.8%，全因死亡率及心血管死亡率无显著降低，新发癌症的患病率差异无统计学意义［65］。Yan等［66］对5个临床试验11 132例老年冠心病患者的荟萃分析显示，强化与非强化他汀类治疗总死亡率差异无统计学意义，但心血管疾病事件（包括非致死性心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建）减少。

四、 老年人血脂异常的治疗

1. 老年人血脂异常治疗的目标

鉴于老年人心血管疾病的整体危险增加，治疗血脂异常的绝对获益增加。2007年“中国成人血脂异常防治指南”推荐根据患者的血脂水平和合并的危险因素确定治疗策略及血脂的目标水平，并结合个体特点合理选择调脂药物，如无特殊原因或禁忌证，鼓励对心血管病的极高危、高危患者应积极进行调脂治疗［67］。本共识建议，在使用他汀类药物治疗之前，应认真评估老年人ASCVD危险因素，应充分权衡他汀类药物治疗的获益/风险，根据个体特点确定老年人他汀类药物治疗的目标、种类和剂量。推荐调脂治疗目标见表2。

近期的新指南均强调他汀类药物是唯一大规模RCT证据支持改善ASCVD预后终点的药物。不同于我国2007年指南，新指南采取了更为积极的降脂目标。2013年国际动脉粥样硬化学会（IAS）发布的《全球血脂异常诊治建议》推荐对80岁以内人群进行长期风险管理，建议一级预防LDL-C的理想目标为<2.6mmol/L，二级预防的LDL-C目标为<1.8mmol/L。在一级预防中，生活方式干预（包括饮食、体力活动、肥胖等）是基本治疗方案，应根据危险分层选择干预策略。对于ASCVD二级预防，在强调生活方式改变的同时及早使用他汀类药物治疗。尽管强调他汀类药物联合其他降脂治疗未获得降低心血管风险的RCT证据，仍推荐当大剂量他汀类药物治疗LDL-C未能达标时，可考虑加用胆酸螯合剂或依折麦布；当LDL-C达标、非HDL-C或TG升高时，可加用贝特、烟酸类药物或ω-3多不饱和脂肪酸［70］。2013年美国心脏病学学会/美国心脏协会（ACC/AHA）降脂治疗指南推荐他汀类用于ASCVD的一级预防、心功能尚好和非透析患者的二级预防，强调目前缺乏老年人群他汀类药物治疗的RCT数据，没有证据支持年龄>75岁的ASCVD老年患者使用高强度他汀类药物治疗，推荐年龄>75岁的ASCVD老年患者使用中等强度（使LDL-C降低30%~40%）他汀类药物治疗。鉴于目前没有针对年龄>75岁老年患者的ASCVD一级预防研究，如已服用他汀类药物并耐受治疗者继续服用［71］。2014年美国国家脂质协会（NLA）发布的血脂异常管理建议推荐，生活方式的干预对血脂异常患者预防ASCVD至关重要，治疗强度应根据患者发生ASCVD事件的绝对危险进行调整［69］。2014年英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）新版血脂管理指南推荐，根据患者危险分层进行不同强度的他汀类药物治疗［72］。

表2　老年人血脂异常调脂治疗的目标值［mmol/L（mg/dl）］ ［68-69］

注：非HDL-C=TC-HDL-C；

其他危险因素包括：年龄（男≥45岁，女≥55岁）、吸烟、HDL-C<1.04mmol/L（40mg/dl），BMI≥28、早发缺血性心血管病家族史

2. 生活方式治疗

是老年人血脂异常的基本治疗措施。主要包括戒烟、限盐、限酒、减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，增加蔬菜、水果、鱼类、坚果、粗粮、全谷类及富含植物甾醇、纤维食物的摄入，适当减轻体重，增加规律有氧运动等。

3. 他汀类药物特点

国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀为亲脂性他汀类药物；普伐他汀、瑞舒伐他汀为亲水性他汀类药物。血脂康胶囊的主要调脂成分为洛伐他汀及他汀类同系物，1.2g的血脂康胶囊约含10mg洛伐他汀。洛伐他汀与食物同服更容易吸收，瑞舒伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀不受食物影响，阿托伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀与食物同服影响吸收。不同种类与剂量他汀类药物的降胆固醇幅度见表3。

表3　不同种类不同剂量的他汀类药物降LDL-C幅度［67］

注：摘自美国食品药品管理局网站（http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581），基于单个他汀类药物、非老年人疗效数据，他汀类药物非直接疗效比较数据；a高强度：他汀类每日剂量降低LDL-C≥50%，中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-C 30%~50%，低强度：他汀类每日剂量降低LDL-C<30%；b血脂康1.2g/d可使LDL-C降低28.5%［67］

五、 老年人血脂异常治疗的监测

首先进行生活方式治疗的患者，应于6~8周复查血脂水平，已达标或有明显改善者应继续坚持生活方式治疗，3~6个月复查；如持续达标，以后6~12个月复查。

使用他汀类调脂药物的老年患者应监测不良反应，关注有无肌痛、肌肉压痛、肌无力、乏力和消化道症状等。在服药前、服药后4周复查血脂、肝酶、肌酶及肾功能；3~6个月未达标者，应调整他汀类药物剂量或种类，达标后每6~12个月复查。血ALT、AST超过正常上限3倍或肌酸激酶升高超过正常上限5倍应停用他汀类药物并复查，直至恢复正常。若肝酶、肌酶未恢复正常，应排除其他原因。对于上述发生肝酶、肌酶异常的患者，应再次评估他汀类药物的获益/风险，决定是否继续应用。若需继续使用他汀类药物，可更换种类或减少剂量后密切观察。

六、 老年人使用他汀类药物的安全性

老年人对他汀类药物安全性和耐受性好，仅有极少数老年患者出现肝酶异常、肌酶异常、肌病等不良反应。临床研究证实，随着他汀类药物剂量的增大，肝酶升高的发生率明显增加，因不良反应和肌痛中断治疗者增加，肌酶异常和肌病的发生率增加。因此，应使用老年患者达标的他汀类药物剂量，避免盲目应用大剂量他汀类药物导致不良反应。

1. 他汀类药物与肝酶异常：

ALT异常是他汀类药物最常见的不良反应，ALT升高大于3倍正常上限的发生率约0.5%~2.0%［74］，多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性。他汀类相关的严重肝损害较少见，美国食品药品管理局（FDA）进行的他汀类药物与临床严重肝细胞毒性的相关性危险评估数据显示，他汀类药物相关的严重肝损害报告率≤2/100万病人年［75］。老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时，较少发生ALT异常；在使用大剂量他汀类药物时，ALT异常的发生率增高。

他汀类药物禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持续升高和任何原因导致血清肝酶升高超过3倍正常上限的患者。对于高脂血症相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，经生活方式治疗不理想者，需使用他汀类药物治疗。慢性肝脏疾病并非他汀类药物使用的禁忌证。他汀类药物与抗肝炎病毒药物合用时可能增加不良反应，应选择不经肝脏细胞色素P₄₅₀酶（CYP）3A4代谢的他汀类药物［76］。

美国FDA推荐在服用他汀类药物前检测肝酶，用药后无需常规监测肝酶，由于我国约有2000万人患慢性乙型肝炎，我国食品药品监督管理局未取消“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶”的建议，仍推荐进行肝酶监测。

2. 他汀类药物与肌损害：

他汀类药物相关的肌损害可表现为：①肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高；②肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高；③横纹肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有肌酸激酶显著增高（超过正常上限10倍）、血肌酐升高，常有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。他汀类药物治疗诱发横纹肌溶解的风险0.04%~0.20%，相关肌肉症状的发生率总体为1.5%~3.0%、老年人为0.8%~13.2%［67，74］。老年、瘦弱女性、肝肾功能异常、多种疾病并存、多种药物合用、围术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。部分患者服药后发生肌酶升高，虽无肌肉症状，也不能排除他汀类药物的不良反应；同时还应除外其他原因所致的肌酶升高，如创伤、剧烈运动、甲状腺疾病、感染、原发性肌病等。由于老年人的肌无力、肌痛也可见于老年性骨关节病和肌肉疾病，需要根据肌酶和肌肉症状的变化特点进行鉴别诊断。

3. 他汀类药物与CKD：

美国FDA及新药申请局（NDAs）的数据表明，他汀类药物无明显的肾毒性，不会导致CKD，来自SHARP研究结果显示，他汀类药物不会导致CKD患者肾功能恶化［58-59］。使用他汀类药物可以降低CKD（1~5期）非透析患者的心血管事件及死亡风险［60］，但是相对获益随着肾功能下降而降低；对于透析（5D期）患者缺乏获益证据。由于肾功能不全患者容易发生他汀类药物相关的不良反应，因此对于肾功能受损［（GFR<60ml/（min·1.73m²）］推荐使用目前临床试验已经证实安全有效的剂量（表4），并监测肾功能、肝酶、肌酶的变化。由于老年人的肾功能随年龄增长而减退，老年人肌酐合成减少可能使部分肾功能不全的老年患者血肌酐水平正常，而误导临床医生认为患者肾功能正常。因此，老年人使用他汀类药物应同时认真评估肾功能（如血肌酐、eGFR），关注肾功能变化，及时调整药物剂量和种类。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对于≥50岁慢性肾脏病1~5期的患者推荐如下：eGFR≥60ml/（min·1.73m²）（CKD 1~2期）者推荐应用他汀类药物，eGFR <60ml/（min·1.73m²）（CKD 3a~5期）且未进行透析或肾移植者，推荐他汀类或他汀类与依折麦布联用。对于接受他汀类治疗的CKD患者，建议依据肾功能不全的程度选择他汀类药物的种类及剂量（表4）［77］。

表4　慢性肾脏病成人推荐应用的他汀类药物剂量（mg/d）［77］

注：亚洲国家慢性肾脏病人群宜应用更低剂量的他汀类药物；环孢素抑制某些他汀类药物代谢从而导致血药浓度升高；

数据来源于Assessment of Lescol in Renal Transplantation Trial；

数据来源于Die Deutsche Diabetes Dialyse Study；

数据来源于A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis：An Assessment of Survival and Cardiovascular Events；

数据来源于the Study of Heart and Renal Protection Trial

4. 他汀类药物与新发糖尿病：

他汀类药物增加新发糖尿病风险并可升高血糖，糖耐量异常者更容易发生他汀类相关的糖尿病。糖尿病风险与大剂量他汀类的使用及年龄相关。他汀类治疗使心血管病高危患者明显获益，而新增糖尿病的风险远低于其心血管获益［78］。对代谢综合征尤其是进行强化他汀类治疗者应密切随访，及时发现他汀类药物导致的糖尿病。如果在他汀类治疗过程中确诊糖尿病，强调减轻体重，必要时服用降糖药。

5. 他汀类药物与认知功能：

美国FDA在他汀类药物的说明书中补充“可能出现可逆性认知功能障碍的不良反应，如记忆力减退”［79］。但NLA认为应用他汀类药物的心血管疾病获益远超过认知功能障碍的不良反应［80］。如患者在他汀类治疗过程中出现神经系统症状，应评估是否为他汀类药物的不良反应，必要时停药观察。

6. 他汀类药物相互作用：

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经肝脏CYP 3A4代谢；氟伐他汀主要经CYP 2C9代谢；瑞舒伐他汀90%以原形排泄，约10%经CYP 2C9代谢。普伐他汀、匹伐他汀不通过CYP 3A4代谢。

经CYP 3A4代谢的他汀类药物，与CYP 3A4抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险，甚至增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险［76］。与他汀类药物合用导致不良反应增加的CYP 3A4抑制剂有：大环内酯类抗生素（如红霉素类、克拉霉素）、吡咯类抗真菌药（如萘法唑酮、伊曲康唑）、利福平、贝特类（尤其是吉非贝齐）、环孢素、他莫昔芬、胺碘酮、华法林、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫䓬、卡维地洛、西咪替丁、质子泵抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂等。此外，大量饮用西柚汁、酗酒等也增加发生肌病的风险。环孢素、胆汁酸盐、硫酸盐、甲状腺素、甲氨蝶呤等影响有机阴离子转运多肽2（OATP2）介导的匹伐他汀转运，应避免与匹伐他汀合用。

同时使用通过CYP 3A4代谢的药物，特别是使用大剂量他汀类药物时应格外关注药物相互作用导致的不良反应。他汀类药物与相互作用的药物联用时的剂量要求见表5。老年人常合并多种疾病并联合多种药物治疗，需注意药物相互作用的影响，密切监测药物不良反应。

表5　他汀类药物与其他药物联用的剂量限制［76］

续表

注：非老年人群数据；中国食品药品监督管理局未批准使用瑞舒伐他汀40mg/d

七、 老年人使用他汀类药物的建议和注意事项

1. 鼓励所有血脂异常的老年患者调整饮食结构、采取健康的生活方式。如何减轻体重和运动需根据患者自身情况决定，不提倡老年人过分严格控制饮食和过快减轻体重。

2. 应根据老年人个体特点选择调脂药物，如无特殊原因或禁忌证，应鼓励具有多种ASCVD危险因素的老年人使用他汀类药物。对于不能耐受他汀类药物的老年患者，可考虑：（1）更换不同种类的他汀类药物；（2）减少他汀类药物剂量；（3）隔日小剂量服用他汀类药物。对于使用小剂量他汀类药物后TC或LDL-C水平迅速下降的老年人，应注意排除是否患有肿瘤等消耗性疾病。

3. 他汀类药物相关的肌肉、肝脏、肾脏及新发糖尿病等不良反应随他汀类药物剂量增大而增加。老年ASCVD患者使用他汀类药物应从小或中等剂量开始，以后根据他汀类药物疗效调整剂量，以避免他汀类药物的不良反应。与<65岁患者相比，相同剂量的他汀类药物可使老年患者的LDL-C多降低3%~4%［81］，多数老年患者使用中、小剂量的他汀类药物血脂即可达标。对于ACS等极高危患者可使用中等剂量他汀类药物，尽快使血脂达标。对使用中等剂量他汀类药物不能达标的老年患者，可与依折麦布联用。对具有多种心血管疾病危险的老年人，可考虑使用小剂量他汀类药物进行一级预防。

4. 随着年龄的增长，老年人生理性改变导致肌肉萎缩、肌力减弱，他汀类药物引起的肌肉不良反应可使相关症状加重，影响身体的功能状态和生活质量。部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响，如肌肉无力降低了患者的生活质量并增加跌倒所致创伤的可能。因此，使用他汀类药物前后应充分评估老年人调脂治疗的获益/风险，避免他汀类药物的不利影响。

5. 女性、体型瘦小、合并慢性肾功能不全、围术期、存在低血容量的老年患者发生肌病的危险增加，应严格掌握适应证并监测不良反应。他汀类药物用于缺血性脑血管病预防时，血压控制不佳、有脑出血病史或脑出血风险高的老年人需权衡风险和获益后再决定是否使用。

6. 老年人的生理变化导致肝肾功能减退、常使用多种药物，应重视药物间的相互作用。合并用药选择不当，可增加药物的不良反应或降低疗效。应尽量选择使用在肝内或体内不同代谢途径的药物。

7. 年龄不应成为高龄老年人（≥80岁）使用他汀类药物的障碍，应根据心血管疾病的危险分层，结合生理年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并用药、预期寿命等，充分权衡调脂治疗的利弊，积极、稳妥地选择调脂药物。

8. 使用他汀类药物使血脂达标后，应坚持长期用药，可根据血脂水平调整剂量甚至更换不同的他汀类药物，如无特殊原因不应停药。停用他汀类药物后血脂升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明显增加［82］。

八、 结语

他汀类药物治疗降低ASCVD的病死率，减少心血管事件。由于老年人心血管疾病患病率高，发生心血管事件的危险更大，他汀类治疗带来的绝对获益更大。目前，缺乏专为高龄老年人设计的前瞻、随机、对照、大规模临床试验，缺乏大剂量他汀类药物治疗使老年人获益的临床证据。

LDL-C是老年人血脂异常管理的首要目标，非HDL-C是次要目标。合理的饮食结构、健康的生活方式是治疗老年人血脂异常的基本措施，他汀类药物是首选的调脂药物。建议根据患者心血管疾病的危险分层及个体特点，充分评估调脂治疗的利弊，合理地选择调脂药物，以达到改善生活质量、减少心血管事件和降低病死率的目的。

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