恩替卡韦（entecavir，ETV）是当前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒治疗的一线药物之一。2005年美国食品与药品管理局与中国国家食品药品监督管理局相继批准ETV用于CHB治疗。为了规范与优化ETV的临床应用，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部、《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部曾于2009年邀请国内部分感染病学与肝病学领域专家召开了ETV临床应用专家研讨会，讨论形成了《2009年恩替卡韦临床应用专家共识》；并于2014年对该共识进行更新。近1年来，ETV治疗CHB患者的大样本长期随访数据不断公布，ETV治疗特殊人群患者的资料进一步积累。为将最新的ETV循证医学证据提供给广大肝病及感染病医务工作者，更好地指导ETV临床应用，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》与《Infection International（electronic version）》杂志编辑部再次组织相关专家，对ETV相关数据进行总结分析，形成了《恩替卡韦临床应用专家共识：2015年更新》。

研讨会的数据来源包括：①Pubmed截止至2014年11月关于ETV的文献；②中文数据库中关于恩替卡韦的文献；③AASLD、EASL和APASL截止至2014年11月的年会会议摘要；④专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见表1。

表1　循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统）

1　ETV的药代动力学

ETV为环戊酰鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从三个环节抑制HBV的复制：HBV聚合酶的启动、前基因组RNA反转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成。ETV经口服后，可迅速吸收，约0.5～1.5小时后达到血浆峰浓度，生物利用度>70%。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg ETV会导致药物吸收的轻微延迟，因此应空腹服用ETV（服药前后2小时不应进食）。

ETV经肾脏排泄。药代动力学研究表明，ETV清除率随内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）的降低而下降。Ccr<50ml/min的患者需参照药品说明书相应调整用量或用药间隔。如选择调整给药间隔，可参照表2。另外，ETV在肝功能失代偿以及肝硬化患者中的药代动力学与健康对照人群相似，因此肝功能失代偿以及肝硬化患者无需因药代动力学原因调整ETV的用药方案。

表2　肾功能不全患者ETV用药间隔调整的推荐方案

注：*需在血液透析后给药

推荐意见1：ETV需空腹给药，可以建议患者睡前空腹2小时后服用。肝功能失代偿与肝硬化患者无需调整给药方案。肾功能不全患者可以根据Ccr调整给药间隔（A1）。

2　ETV用于各种慢性HBV感染者的治疗

2.1　ETV用于NAs初治的CHB患者

2.1.1　ETV治疗CHB患者的全球注册临床研究及随访研究结果

2.1.1.1　ETV治疗e抗原（HBeAg）阳性CHB患者：

ETV治疗HBeAg阳性CHB患者的全球注册研究以及随访结果表明：①ETV治疗48周：HBV DNA<300/ml比率、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、肝组织学改善率与HBeAg血清学转换率分别为67%、68%、72%与21%；②ETV治疗96周累积HBV DNA<300/ml比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为80%、87%与31%；③ETV治疗144周累积HBV DNA< 300/m l的比率、ALT复常率与HBeAg血清学转换率分别为82%、90%与39%；④146例HBeAg阳性患者纳入长期随访研究，至240周，累计HBV DNA<300/ml的比率与ALT复常率分别为94%与80%。

2.1.1.2　ETV治疗 HBeAg阴性 CHB患者：

ETV治疗HBeAg阴性CHB患者的全球注册研究以及随访结果：①ETV治疗48周：HBV DNA<300/m l比率、ALT复常率与肝组织学改善率分别为90%、78%与70%；②ETV治疗96周累计HBV DNA<300/ml比率与ALT复常率分别为94%与89%；③停药后复发而再次接受ETV治疗3年，HBV DNA<300/ ml比率为95%。

2.1.2　ETV治疗中国CHB患者的注册临床研究：

ETV治疗中国CHB患者的Ⅲ期临床研究结果：①ETV治疗48周：HBV DNA<300/m l比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为76%、90%与18%；②ETV治疗96周累计HBV DNA<300/ml比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率分别为79%、96%与21%；③部分疗效欠佳患者共160例纳入长期随访研究，随访至144周患者HBV DNA<300/m l比率与ALT复常率分别为89% 与86%。

马来酸ETV对照ETV治疗中国CHB患者的Ⅲ期注册临床试验结果：HBeAg（+）患者应用马来酸ETV治疗48周HBV DNA<300/m l比率、ALT复常率以及e抗原血清学转换率分别为：45%、83%与10%；治疗96周上述指标分别为：66%、86%与12%；治疗144周分别为：85.9%、85.4%与21.5%。HBeAg（-）患者应用马来酸ETV治疗48周HBV DNA<300/ml比率与ALT复常率分别为94%与84%；治疗96周时上述指标分别为97%与90%；治疗144周时分别为100%与90.5%。治疗48周肝组织学HAI炎症评分下降≥2分患者比率为 68.18%，Ishak纤维化评分下降≥1分患者比率为27.27%。研究结果提示马来酸ETV与ETV治疗中国CHB患者的疗效及安全性相似。

2.1.3　ETV用于实际临床NAs初治患者大样本随访数据：

Cho等报道1009例应用ETV初治的CHB患者平均随访36.4个月的数据。其中HBeAg阳性CHB患者571例，HBeAg阴性患者438例。治疗1、3与5年累积HBV DNA<60IU/ml患者比率分别为79.0%、95.6%与99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%、95.0%与99.5%。治疗5年累积基因型耐药率为2.1%。

2.1.4　ETV用于NAs初治患者的耐药：

ETV基因型耐药需在HBV反转录酶区rtM204V/I±rtL180M变异基础上再联合rtI169、rtT184、rtS202或rtM250等4个位点中至少1个位点的氨基酸改变方能构成。ETV治疗核苷（酸）类似物（NAs）初治的CHB患者第1、2、3、4与5年的累计基因型耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%与1.2%。日本进行的 ETV治疗NAs初治的CHB患者连续3年的研究显示累计基因型耐药发生率为1.7%。马来酸ETV治疗中国HBeAg阳性初治CHB患者3年累积基因型耐药发生率为1.7%；HBeAg阴性患者3年累积基因型耐药发生率为0。

基于以上研究，ETV用于CHB患者的初始治疗可强效抑制HBV且耐药发生率低。国内外CHB相关指南均将其列入初治CHB患者的一线治疗药物之一。参照我国及亚太CHB指南，ETV用于CHB患者抗病毒治疗的一般适应证为：①HBeAg阳性患者HBV DNA载量≥5log10/ml，HBeAg阴性患者HBV DNA载量≥4log10/m l；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；③ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。此外对于持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，也应考虑给予抗病毒治疗：①ALT大于ULN且年龄﹥40岁者，应抗病毒治疗；②对ALT持续正常但年龄较大者（﹥40岁），应密切随访，最好进行肝活组织检查；如果肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗；③动态观察如有疾病进展的证据（如脾脏增大），建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。

参照我国及亚太CHB指南，ETV治疗HBeAg阳性CHB患者如达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常并HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药。对于HBeAg阴性CHB患者，ETV治疗达到HBV DNA低于检测下限并ALT复常后，至少巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。但Seto等报道一项多中心、前瞻性研究，共纳入184例符合上述停药标准的ETV治疗患者，随访至48周出现病毒学复发比率高达91.4%。基于此与会专家强烈建议无论是HBeAg阳性与阴性患者，均应尽可能延长疗程以减少复发。

推荐意见2：ETV应作为符合抗病毒治疗指征的CHB初治患者的首选药物之一（A1），ETV抗病毒治疗应严格把握适应证。无论HBeAg阳性与阴性CHB患者，均应尽可能延长疗程以减少复发（B1）。

2.2　ETV用于NAs经治的CHB患者

2.2.1　ETV治疗拉米夫定（lamivudine，LAM）与替比夫定（telbivudine，LdT）经治的CHB患者：

全球注册的ETV随机对照Ⅲ期研究中，LAM失效的HBeAg阳性患者换用ETV治疗48周虽有部分患者取得病毒学应答，但对持续接受ETV治疗的CHB患者的长期耐药监测表明了LAM失效患者发生基因型ETV耐药的累计概率第1～6年分别为6%，15%，36%，47%，51%，57%，这一几率显著高于初治患者的耐药情况。基于此，不推荐ETV单药用于 LAM经治患者的抗病毒治疗（0.5mg/d与1.0mg/d均不推荐）。

Lo等报道33例LdT治疗6～12个月HBV DNA仍可检出患者换用ETV治疗，平均治疗25个月26例（79%）患者HBV DNA低于检测下限。8例患者HBV DNA仍可检出，其中3例患者检出rtM204I±rtL180M变异。这大大增加了ETV耐药风险，基于此不推荐ETV单药用于LdT经治患者的抗病毒治疗。

Zeng等对4项323例LAM耐药患者的挽救治疗研究进行荟萃分析，结果表明与LAM+阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）的挽救治疗方案相比，ETV+ADV挽救治疗6个月HBV DNA低于检测下限比率显著优于LAM+ADV方案（RR=1.63，95%CI：1.14～2.34，P<0.007）；ETV+ADV方案ALT复常率显著优于LAM+ADV方案（RR=1.4，95%CI：1.11～1.77，P< 0.005）。ETV+ADV方案治疗12个月耐药发生率显著低于LAM+ADV方案（RR=0.24，95%CI：0.10～0.58，P=0.002）。

推荐意见3：ETV治疗LAM经治CHB患者的耐药发生率较高，一般不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗（B1），LAM耐药患者采用ETV+ADV挽救治疗疗效优于LAM +ADV（B1）。LdT经治患者应用ETV挽救治疗的方案可参照LAM经治患者（B2）。

2.2.2　ETV用于ADV经治的CHB患者：

对于ADV经治患者（包括应答不佳、停药后复发及ADV耐药患者），换用ETV治疗可有效抑制患者HBV DNA载量。Leung等研究表明，ADV应答不佳或停药后复发患者换用ETV治疗，50%（8/16）和89% （8/9）患者在换用ETV后第24和48周HBV DNA<300/ m l。Nguyen等研究表明，72例ADV部分应答患者换用ETV治疗6个月、12个月、18个月和24个月后病毒学应答率分别为63%、68%、72%和78%。Zoutendijk等研究表明既往接受过ADV治疗的患者无论有无ADV耐药，再次使用ETV治疗，88%患者在12～46个月的随访期间获得病毒学应答。因此对于ADV初治疗效欠佳患者，包括应答不佳、停药后复发以及耐药患者，可考虑换用ETV作为后续治疗方案。

推荐意见4：对于ADV初治疗效欠佳，包括应答不佳、停药后复发以及ADV耐药的患者，可考虑换用ETV作为后续治疗方案（B1）。

2.2.3　ETV用于ADV与LAM（或LdT）多药经治的CHB患者：

Xu等报道ETV+ADV用于45例HBeAg阳性LAM、LdT与ADV多药经治患者，其中包括2例多耐药患者。结果表明ETV 0.5mg/d+ADV 10mg/d治疗24个月，HBV DNA低于检测下限比率为97.8%，HBeAg血清学转换率为26.7%。结果提示ETV+ADV可有效治疗ADV与LAM/LdT多药经治患者。此外Park等报道一项前瞻性多中心研究，应用ETV+TDF治疗64例多耐药患者，结果表明治疗24周与48周HBV DNA低于检测下限比率分别为67.2%与85.9%；治疗48周2/57例患者实现HBeAg阴转率；ETV+TDF安全耐受性良好。

推荐意见5：对于ADV与LAM（或LdT）多药经治患者，可考虑采用ETV+TDF或ETV+ADV的挽救治疗（B1）。

2.3　ETV用于特殊类型慢性HBV感染患者的治疗

2.3.1　ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者：

代偿期与失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要检测到HBV DNA，无论ALT水平高低均应考虑抗病毒治疗，其中多数患者需要长疗程甚至终生治疗。部分专家建议失代偿期肝硬化患者只要HBsAg均应抗病毒治疗。当前多项大样本随访研究已证实ETV用于肝硬化患者不仅可有效抑制患者HBV，改善患者肝功能；还可以延缓并逆转肝硬化，降低肝硬化并发症及肝细胞癌发生率，改善患者预后。对于此类患者ETV因其抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，应作为一线抗病毒治疗药物之一。

Su等报道621例中国台湾乙型肝炎肝硬化患者应用ETV抗病毒治疗长期随访队列的初步结果表明，与未应用抗病毒治疗的历史队列比较，ETV治疗2.7年可减少代偿期肝硬化患者59%肝细胞癌发生风险。Hosaka等对472例ETV治疗患者的队列随访也证实，ETV治疗组5年累积HCC发生率为3.7%，而未应用抗病毒治疗的历史对照组为13.7%。Wong等对482例ETV治疗的肝硬化患者随访分析表明，ETV治疗可显著降低肝硬化患者HCC发生率以及肝病相关死亡率。Chang等报道10例重度肝纤维化或肝硬化患者应用ETV长期抗病毒治疗（平均6年），肝纤维化均较基线改善（Ishak纤维化评分下降≥1分）。其中4例基线肝组织学证实为肝硬化患者再次行肝组织活检均恢复至轻度肝纤维化水平。此外Kuo等采用肝脏瞬时弹性扫描评价肝硬化患者应用ETV治疗肝脏硬度改善情况，结果提示101例肝硬化患者经 ETV治疗平均61.9周，肝脏硬度值由12.5kPa下降至10.1kPa（P<0.001）。

推荐意见6：代偿期与失代偿期的乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA可检测出，均应考虑抗病毒治疗；失代偿期肝硬化患者仅HBsAg阳性可酌情考虑抗病毒治疗；其中多数患者需要长疗程甚至终生治疗。对于此类患者ETV因其抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，应作为一线抗病毒治疗药物之一（A1）。

2.3.2　ETV治疗HBV相关性肝细胞癌（HCC）患者：

HBV相关HCC患者只要HBV DNA可检测到，均应采用抗病毒治疗。抗病毒治疗可抑制HBV，改善患者肝功能，减少或延缓HCC复发，延长患者生存时间。Wu等报道的中国台湾大型肝细胞癌患者接受手术切除后肿瘤复发情况的队列随访研究结果表明，接受NAs抗病毒治疗患者（518例，20.5%）6年肿瘤复发率显著低于未接受 NAs抗病毒治疗患者（4051例，43.6%，P<0.001）。NAs抗病毒治疗是降低HCC复发风险的独立危险因素（HR=0.68；95%CI 0.53～0.87；P<0.001）。ETV因其抑制HBV作用强且耐药发生率低的特点，应作为一线抗病毒治疗药物之一（C1）。

HBsAg阳性的HCC患者，即使HBV DNA阴性，在接受肝动脉化疗栓塞术、全身化疗等免疫抑制治疗后可出现HBV再激活。对于此类患者，在接受肝动脉化疗栓塞术等治疗前应给予NAs预防HBV再激活，ETV可作为首选药物之一。

推荐意见7：对于HBV DNA可检测到的HCC患者，ETV应作为一线抗病毒治疗药物之一（B1）。HBsAg阳性的HCC患者在接受肝动脉化疗栓塞术或全身化疗前应给予预防HBV感染再激活的抗病毒治疗，ETV应作为首选药物之一（B1）。

2.3.3　ETV用于HBV相关肝衰竭患者：

HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者抗病毒治疗可改善其生存率，降低肝衰竭相关并发症的发生率，对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用NAs抗病毒治疗。抗病毒过程中出现HBsAg及HBV DNA低于检测下限，不能完全排除体内仍残存HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗。慢加急性、慢性肝衰竭患者及时抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者，如果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植，只要HBsAg或HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗。ETV抑制HBV DNA作用迅速，应作为此类患者一线治疗之一。急性、亚急性肝衰竭患者应用ETV应持续至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者常为终生用药。赵红等报道，HBV相关慢性肝衰竭患者中应用ETV抗病毒治疗能够改善患者肝功能，随访4年ETV治疗组（57.1%）患者生存率显著高于对照组（17.2%，P<0.001），研究过程中未发现ETV相关严重不良反应。Zhang等对176例ACLF患者随访结果表明，患者分别接受ETV或LAM抗病毒治疗，结果表明两组患者在病程第60天患者生存情况无显著性差异，但ETV组患者52周生存率显著优于LAM组。ETV可安全应用于HBV相关肝衰竭的治疗，并可有效降低HBV DNA水平，改善肝衰竭患者的预后，提高生存率。

推荐意见8：符合抗病毒治疗指征的肝衰竭患者应及时抗病毒治疗，ETV应作为抗病毒治疗一线方案之一。急性与亚急性肝衰竭患者应持续治疗至发生HBsAg血清学转换，慢加急性肝衰竭与慢性肝衰竭患者常为终生用药（B1）。

2.3.4　ETV用于接受免疫抑制剂等治疗的慢性HB V感染者：

慢性HBV感染者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗（包括但不限于抗-CD20单克隆抗体、抗TNF-α抗体与糖皮质激素等）时常导致HBV复制的再活动，因此，所有接受化疗或免疫抑制治疗的患者均应进行HBsAg和抗-HBc筛查。HBsAg阳性患者，无论其HBV DNA与ALT水平如何，均应在免疫抑制治疗或肿瘤化疗前应用NAs进行抗病毒治疗。HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，如HBV DNA检测阳性，其抗病毒治疗与HBsAg阳性患者相似；如HBV DNA检测阴性，不论抗-HBs状态如何，应用一般的免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT的动态变化，一旦出现HBsAg或HBV DNA阳性则要尽快给予抗病毒治疗。Cheng等报道ETV对照LAM用于40例血液疾病患者化疗预防HBV再活动，其中26例患者应用ETV，14例患者应用LAM。结果表明两种药物都能有效预防HBV再活动，但在LAM组1例患者因LAM耐药导致HBV DNA再活动。ETV至少应于免疫抑制治疗或化疗前2～4周给药，如患者基线HBV DNA低于检测下限，可于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗；如基线HBV DNA阳性，则停药标准与一般HBV感染患者相同。

Huang等报道39例HBsAg阴性/抗-HBc阳性淋巴瘤患者（其中25例患者抗HBs阳性）随访平均18个月，7例（17.9%）患者出现HBV再激活（HBV DNA升高>2000IU/ml），4例患者再次HBsAg阳性（其中包含1例抗-HBs阳性患者）。因此，对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗患者，应密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量。对于需要接受强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗-CD20、抗-TNF抗体或大剂量糖皮质激素）治疗的患者也可酌情采用ETV预防治疗。

推荐意见9：接受化疗或免疫抑制等治疗的患者应在治疗前进行HBsAg和抗-HBc筛查。ETV可作为HBsAg阳性患者接受化疗或免疫抑制等治疗前预防性抗病毒治疗药物之一（B1）。ETV至少需于免疫抑制治疗或化疗前2～4周给药，并持续治疗至达到相应停药标准（B1）。单一抗-HBc阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时需密切监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，必要时尽早应用ETV等药物预防HBV感染再激活（C2）。

2.3.5　ETV在HBsAg阳性患者肝移植手术前后的应用：

HBV相关终末期肝病患者应在肝移植前应用抗病毒药物将HBV DNA降至最低水平，一方面可以降低患者移植后HBV复发的风险，另一方面可以使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解，为肝移植争取时间，甚至使一些患者不再需要移植。HBV相关终末期肝病患者肝移植后还需要长期应用抗病毒药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）来预防HBV感染复发。一项单组、开放性、多中心的Ⅲb期研究中，65例因HBsAg阳性终末期肝病接受肝移植患者在移植后接受了72周的ETV治疗，患者同时应用HBIG。随访至72周，可纳入分析的61例患者移植后HB-sAg均阴转，无患者出现HBV DNA再次阳性。且ETV联合HBIG预防移植肝HBV再感染耐受良好。Yi等报道29例HBV相关肝移植患者第1年应用HBIG+ETV预防HBV再感染，第2年仅采用ETV治疗；结果表明随访至第2年结束，1/29例患者肝癌复发后出现HBV再感染，其他患者均未出现HBV再感染。初步结果提示HBIG+ETV用于肝移植后预防HBV再感染1年后可考虑停用HBIG，仅采用ETV进行预防；但此治疗策略尚需进一步研究验证，与会专家建议慎重采取此治疗策略。

推荐意见10：HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用ETV抗病毒药物以将HBV DNA降至最低水平，降低患者移植后HBV复发的风险，并可以使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解（A1）。肝移植后可采用ETV联合HBIG预防HBV再感染（B1）。

2.3.6　ETV用于HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的治疗：

CHB患者应在抗HBV治疗前筛查HIV感染。绝大多数HBV/HIV合并感染的患者抗HBV治疗可包含在高效抗反转录病毒疗法（highly active antiretroviral treatment，HAART）中同时进行，即在HAART方案中包含抗HBV药物，如含有TDF+ FTC/LAM的治疗方案。如HBV/HIV合并感染者的HAART治疗方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV抗HBV治疗。HBV/HIV感染者单用ETV抗HBV治疗可筛选出HIV-1的耐药变异，导致HIV-1对于LAM与FTC等药物的敏感性降低。对于HBV/HIV合并感染而没有进行HAART治疗患者，不建议单独应用ETV 抗HBV治疗。

推荐意见11：如HBV/HIV合并感染者的HAART方案中未包含对HBV有抑制活性的药物，可在HAART治疗充分抑制HIV基础上加用ETV抗HBV治疗（B2）。HBV/HIV合并感染而没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者不建议单独应用ETV抗HBV治疗（A1）。

2.3.7　ETV用于儿童患者：

ETV应用于16岁以上青少年及成人患者的耐受性良好。一项对既往抗HBV治疗无应答的5～17岁CHB儿童患者使用ETV24周疗效和安全性进行评估的前瞻性研究提示，ETV治疗24周后，HBeAg阳性与阴性患者的HBV DNA水平和ALT水平均有所下降。第24周时，HBeAg阴性患者的平均血清HBV DNA水平和ALT水平显著低于HBeAg阳性患者。88%HBeAg阴性患者和23%HBeAg阳性患者的HBV DNA低于检测下限。随访期间未出现与ETV治疗相关的不良事件。因此，虽然ETV用于儿童患者的适应证尚未获得正式批准，但初步研究表明ETV可有效抑制儿童CHB患者的病毒复制，且耐受性良好。对于年龄大于5岁的儿童患者，在与家长进行充分沟通并签署书面知情同意的前提下，可酌情采用ETV进行抗病毒治疗。

推荐意见12：儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者，抗病毒治疗应严格把握适应证，在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下，ETV可有效抑制儿童CHB患者的病毒复制，且耐受性良好。对于年龄大于5岁的儿童患者，可在充分知情同意情况下考虑应用ETV进行抗病毒治疗（B2）。

2.3.8　ETV用于妊娠患者：

美国抗反转录病毒注册网站截止至2013年7月，总计55例孕妇在妊娠前3个月应用ETV治疗，新生儿出生缺陷率为3.63%（2/55），妊娠后6个月2例患者应用ETV，无新生儿出现出生缺陷。因患者病例数较少，尚无法评价ETV对于新生儿出生缺陷率的影响。考虑到ETV为FDA妊娠分级C级药物，采用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠的患者可考虑酌情换用LAM、LdT或TDF继续抗病毒治疗，不推荐ETV用于HBV感染母婴垂直传播阻断，不推荐服用ETV的母亲进行母乳喂养。

Cai等报道16例男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠，共分娩18例新生儿均无低体重及出生缺陷发生。彭劼等同样报道4例男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠，共分娩4例新生儿均无出生缺陷。与会专家认为，当前暂无证据表明男性患者服用ETV期间供精致配偶妊娠对胎儿发育产生异常影响，对于男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考虑继续妊娠。

推荐意见13：男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考虑继续妊娠（C2）。女性CHB患者服用ETV抗病毒治疗期间意外妊娠如决定继续妊娠可考虑酌情换用TDF、LdT或LAM抗病毒治疗，不推荐ETV用于HBV感染母婴垂直传播阻断，不推荐服用ETV的母亲进行母乳喂养（C2）。

3　ETV治疗的监测随访与耐药管理

3.1　ETV治疗的监测与随访

3.1.1　ETV治疗期间的监测与随访：

ETV治疗过程中应对相关指标定期监测和随访：①生物化学指标：包括ALT等肝功能指标，应在治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。②病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1 次HBV DNA，每3～6个月检测1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe。③治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可相应调整。

3.1.2　ETV停药后的随访：

ETV抗病毒治疗应慎重停药，延长ETV治疗疗程可减少复发。停药后半年内至少每1～2个月检测1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，以后每3 ～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。

3.2　ETV治疗的耐药管理

3.2.1　ETV耐药的预防：

ETV是当前初治CHB患者抗病毒治疗的一线药物之一。在开始ETV治疗前应充分评估患者的治疗指征。详细了解患者既往治疗情况。对于免疫耐受期的CHB患者，除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况，一般不建议抗病毒治疗。对于首次出现ALT升高的CHB患者，应分析其可能的诱因，慎重开始抗病毒治疗。对于LAM治疗失败患者，一般不建议后续选择ETV单药抗病毒治疗。

ETV治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者病毒学应答不佳或出现病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行HBV基因型耐药检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免随后可能出现的肝炎发作与肝功能失代偿等情况。

推荐意见14：应用ETV抗HBV治疗，应严格把握抗病毒指征；在治疗过程中应定期监测随访，增加患者依从性；治疗依从性好的患者如出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时进行基因型耐药检测并给予挽救治疗（A1）。

3.2.2　ETV耐药的治疗：

ETV为高耐药基因屏障NAs，耐药发生情况如上所述。基于现有研究，ETV耐药患者建议加用或换用TDF抗病毒治疗，也可考虑加用ADV挽救治疗；另外也可考虑换用或加用干扰素作为挽救治疗。

推荐意见15：ETV耐药患者建议加用或换用TDF抗病毒治疗（B1），也可考虑加用ADV挽救治疗（B2）；另外也可考虑换用或加用干扰素作为挽救治疗（B2）。

4　ETV长期治疗的安全性

ETV自上市以来，目前已应用于大量CHB患者，注册临床试验与临床实践均表明ETV具有良好的安全耐受性。与其他NAs类似，ETV治疗期间应密切监测患者肝功能、HBV DNA、血乳酸、肌酸激酶与肌酐等指标。

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