1　前言

自Lillehei等[1]于1967年首次报道临床小肠移植以来，关于小肠移植的研究已将近半个世纪。由于缺乏强效的免疫抑制剂，前期的临床小肠移植预后均不理想。20世纪70年代，全肠外营养在临床得到广泛应用，使得诸多肠衰竭的患者依赖全肠外营养支持得到了长期存活，加上当时小肠移植的预后较差，临床小肠移植沉寂了将近15年的时间。直到环孢素A[2]和他克莫司（Tac）[3]的相继问世，移植肠的存活时间才得到了明显延长[4]。国际小肠移植注册中心（Intestinal Transplant Registry，ITR）的统计数据显示，目前小肠移植受者的1年、5年、10年存活率分别为76%、56%和43%[5]。

我国的小肠移植起步较晚，1994年3月，中国工程院院士黎介寿团队完成了亚洲首例小肠移植手术，使中国成为亚洲第1个，世界第8个能够完成小肠移植的国家。第四军医大学于1999年5月完成了我国首例活体小肠移植手术。2003年，南京军区南京总医院成功实施了亚洲首例肝小肠联合移植。随着免疫抑制剂的发展和外科技术的成熟，我国实施小肠移植手术的单位在不断增加。目前，小肠移植已从试验性手术过渡为常规手术，亟待相关临床实践指南来指导，使全国小肠移植工作更规范、安全、有效地开展。中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会组织专家制订了《中国成人小肠移植临床诊疗指南（2016版）》（以下简称“指南”），以期为我国小肠移植工作的规范化开展提供指引。

2　指南参照的证据等级/推荐强度标准

本指南按照“推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）”系统对证据等级和推荐意见强度进行分级。

2.1　证据等级

①高：以A表示，即未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度；②中：以B表示，即未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变评价结果的可信度；③低：以C表示，即未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响，改变评价结果可信度的可能性较大；④极低：以D表示，即任何疗效的评估都很不确定。

2.2　推荐强度

①强推荐：以1表示，明确显示干预措施利大于弊或弊大于利；②弱推荐：以2表示，利弊不确定，或干预的效果不明显。

3　成人小肠移植的适应证和禁忌证

3.1　成人小肠移植的适应证[6-11]

1.无法耐受肠外营养：

①即将发生的或已经发生的肝损害（胆红素总量>54～108μmol/ L），进展性的血小板减少症，进行性脾大，或肝功能衰竭（出现门静脉高压、脾功能亢进、肝硬化）；②≥2个部位的中心静脉血栓；③每年2次或2次以上全身脓毒症需要住院治疗，发生1次导管相关的真菌血症、脓毒症休克或出现急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）；④家庭肠外营养（HPN）后仍经常出现脱水。

2.由于下述疾病，死亡风险很高：

①腹腔内侵袭性硬纤维瘤；②先天性黏膜疾病；③超短肠综合征（胃切除术、十二指肠切除术后，成人剩余小肠<20cm）。

3.病死率较高的肠衰竭，不耐受HPN：

①频繁住院，依赖麻醉剂，无法回归社会；②不愿接受长期HPN。

4.其他：

①完全的门静脉-肠系膜静脉血栓；②冰冻腹腔。

3.2　成人小肠移植的禁忌证[7，12]

1.绝对禁忌证：

①伴有严重的神经系统疾病；②严重的心、肺功能障碍；③严重的腹腔感染或全身脓毒症；④先天性或获得性免疫缺陷病；⑤侵袭性恶性肿瘤；⑥伴有多系统的自身免疫性疾病；⑦静脉通道丧失，无法保证移植术后6个月静脉通道通畅。

2.相对禁忌证：

①已无法建立静脉通道；②老年患者，年龄大于65岁；③癌前病变或过去5年内有癌症病史；④极度营养不良；⑤酗酒、药瘾，经治疗不足6个月或治疗6个月以上不缓解；⑥缺少家庭支持（术后依从性差）。

推荐意见：

1.成人小肠移植的适应证应结合患者的临床表现、疾病严重程度、小肠外器官受累情况以及其他治疗手段的疗效综合判断。（1-A）

2.门静脉/肠系膜静脉栓塞、肠系膜根部生长缓慢的肿瘤、冰冻腹腔患者，推荐行肝肠联合移植、多器官联合移植（multivisceral transplant，MVT）或改良的多器官联合移植（modified multivisceral transplant，MMVT）。　（2-C）

3.将腹腔严重粘连造成的冰冻腹腔纳入小肠移植的适应证。（2-C）

4　成人小肠移植术前的准备与评估

4.1　成人小肠移植术前的多学科评估团队[13]

成人小肠移植术前评估团队应涵盖所有相关学科，包括移植外科、营养科、感染科、影像科、重症医学科、麻醉科、心理科等。参与评估的各学科医疗成员应擅长移植相关的临床诊疗。

4.2　小肠移植术前的主要检查项目[12]

1.营养状态指标：身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）。

2.检验项目：①常规项目：血型、血常规、C反应蛋白、肝肾功能、血电解质、空腹血糖、凝血功能、血降钙素原、尿常规、大便/造口液常规及隐血、真菌G试验；②免疫学项目：HLA、群体反应性抗体（PRA）、供者特异性抗体（donor specific antibodies，DSA）、补体依赖性淋巴细胞毒试验（complement dependent cytotoxicity，CDC）；③血清病毒学指标：抗巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）抗体（IgG及IgM）、CMV DNA、抗EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）抗体（IgG及IgM）、EBV DNA、乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒抗体、抗人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体、快速血浆反应素（rapdi plasma regain，RPR）试验。

3.影像学检查：心电图、胸部X线正位片，腹部CT及CT血管造影（computed tomography angiography，CTA），全消化道钡餐造影。

4.其他检查：肝脏活检。

5.原发疾病相关的特殊检查。

6.特殊的医疗情况相关检查。

推荐意见：

4.心电图异常或既往有心脏病病史的患者，进行心脏超声、24h动态心电图检查，必要时可行冠状动脉造影。（1-A）

5.对于既往有消化系统病变的患者，根据具体情况选择胃镜、结肠镜、小肠镜检查。（1-A）

6.当怀疑有肝脏疾病时，推荐行肝脏活检术，有些患者已经出现明显的进展性肠外营养相关肝损害时，也推荐行肝脏活检术。（1-C）

7.既往吸烟或有支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部疾病病史的患者，行肺功能检查。（1-A）

8.假性肠梗阻的患者，行肠道动力学评估，进一步明确肠道病变的情况。（1-A）

9.既往有血栓疾病的患者，进一步完善血液系统检查以明确导致高凝状态的原因，同时行腹腔血管造影检查，明确内脏血流情况。（1-A）

10.尽量避免将CMV血清学检查阳性者的小肠移植给CMV血清学检查阴性的患者。（1-C）

11.EB病毒血清学阴性的受者应首选接受EB病毒阴性者的移植物。（1-C）

4.3　关于DSA[14-17]

移植前检测患者的预存DSA，并根据术前DSA的强度和类型进行预处理，有助于在移植后短期内提高移植肠的存活率。若移植后新生DSA（de novo DSA，dnDSA）阳性，则移植物的存活率偏低，预示着DSA可作为移植前移植物与受者配型的一个指标。

推荐意见：

12.术前对患者进行预存DSA检查，以避免选择与受者抗原不匹配的供者，或者制定预处理治疗方案。（1-B）

13.若移植前检测到患者预存的DSA水平偏高，可给予静脉注射免疫球蛋白或进行血浆置换。（2-B）

5　　成人小肠移植的手术时机［8，18-22］

关于小肠移植的时机问题，由于目前国际上多家小肠移植中心的移植物存活时间具有较大差异，因此各个治疗中心的观点并不一致。有中心认为小肠移植应该较早进行，在HPN还未出现明显肝损害的时候即进行小肠移植，有的中心认为小肠移植受者的存活率仍偏低，倾向于在肠外营养出现严重并发症时才进行单纯小肠移植或行肝肠联合移植。移植的时机同时与患者的原发疾病、经济状况、当地医保政策、对社会生活及生活质量的要求有关。

推荐意见：

14.除外肠衰竭相关肝损害（Intestinal failure associated liver disease，IFALD）、侵袭性腹腔硬纤维瘤、中心静脉导管（central venous catheters，CVC）相关的多条静脉血栓这3种情况，对于慢性肠衰竭患者，推荐先进行肠康复治疗，部分患者可以尝试手术治疗，以期最大程度帮助患者摆脱全肠外营养（TPN），预防TPN引起的严重并发症，待无法耐受TPN时，尽早进行小肠移植。（1-C）

15.即将发生或已经发生IFALD的患者，以及侵袭性腹腔硬纤维瘤的患者，推荐尽早行挽救性小肠移植手术。（1-B）

6　成人小肠移植的手术方式［23-25］

小肠移植手术方式主要包括3类：①单纯小肠移植，即移植物中仅含小肠；②肝小肠联合移植，移植物中包含小肠和肝脏；③腹腔多器官联合移植，移植器官包括胃、胰腺、十二指肠、小肠、肝脏，不带肝脏的腹腔多器官联合移植又称为改良的腹腔多器官联合移植。

推荐意见

16.伴有明显的门静脉高压、严重的肝脏胆汁淤积、不可逆的肝损害，以及门静脉-肠系膜上静脉血栓的患者接受肝肠联合移植。（1-A）

17.门静脉/肠系膜上静脉及脾静脉广泛血栓栓塞的患者接受腹腔多器官联合移植。（1-A）

18.轻到中度肝损害的患者行单纯小肠移植。（2-B）

7　术后常见并发症的预防及处理

7.1　腹腔内出血

小肠移植术后具有较高的出血风险，主要是因为长期TPN引起的肝功能障碍所致凝血因子缺乏、门静脉高压、低体温、移植术中及术后抗凝药物的使用等，也有可能因血管结扎脱落、创面渗血、血管吻合口漏血等引起腹腔内出血。腹腔内出血在移植术后早期高发，但后期也有可能因排斥反应、感染等导致继发性腹腔内出血。在移植术后早期，要密切监测血红蛋白、血细胞比容、生命体征，并注意有无腹膜刺激征、腹腔膨隆、引流管及切口血性液体流出等临床体征。

推荐意见：

19.在小肠移植术后严密监测凝血功能，血栓弹力图可作为监测凝血功能的一种手段。（1-C）

7.2　血管性并发症

血管性并发症主要是动、静脉吻合口漏血及吻合口血栓形成。动、静脉吻合口漏血的发生率并不高，主要表现为腹腔内出血。动、静脉吻合口血栓形成的后果十分严重，可直接导致移植物功能丧失。动脉血栓表现为移植肠造口发黑、坏死、塌陷，可出现腹膜刺激征。静脉吻合口血栓表现为移植肠造口发暗、充血、水肿，造口流出暗红色液体等。

推荐意见：

20.移植术后可采用多普勒超声检查动、静脉吻合口通畅情况。（1-C）

21.若高度怀疑血管栓塞，采用血管造影来进一步明确诊断。（1-C）

22.一旦确诊动、静脉栓塞，立即手术切除坏死小肠，等待下一次小肠移植。（1-D）

7.3　消化道吻合口瘘

因原发疾病的原因，残存的消化道往往存在血供不佳、肠动力障碍、肠壁菲薄或肥厚，而移植肠由于缺血再灌注损伤以及急性排斥反应，愈合能力较差，消化道吻合口瘘的发生率较高。临床上主要根据腹痛、腹胀、发热、腹膜炎体征，结合腹腔引流管或切口流出肠内容物等以及腹部CT、消化道造影来诊断肠瘘。

推荐意见：

23.术后在进行肠内营养前，先通过消化道造影评估移植肠的情况。（1-C）

7.4　　感染性并发症[6，26]

感染是影响受者存活的主要因素之一，它的发生与免疫抑制剂的使用及排斥反应有着密切的关系。由于小肠移植手术时间长、供肠肠道准备不足、术后早期使用大量免疫抑制剂、有创导管及有创监测、移植肠再灌注损伤、肠黏膜屏障功能的破坏导致细菌移位等诸多原因，使得小肠移植受者十分容易出现严重感染。小肠移植后最常见的感染是细菌感染，由于免疫抑制剂的使用，CMV感染、EBV感染、真菌感染以及一些机会性感染如卡氏肺孢菌感染等，都有可能在小肠移植受者发生。

推荐意见

24.小肠移植受者在术后尽早去除非必需的有创监测和各种导管。（1-B）

25.对各种引流液、分泌物、排泄物进行严密的微生物病原学监测。（1-A）

26.小肠移植术后预防性使用抗生素针对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌。（1-B）

27.小肠移植术后4～6周时，以及发生中到重度急性排斥反应时，进行一次选择性肠道去污。（1-C）

28.氟立康唑可作为预防真菌感染的一线用药。（1-C）

29.可用甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲噁唑预防卡氏肺孢菌肺炎。（1-C）

CMV感染[27-28]：CMV感染是小肠移植术后最常见的感染类型之一，临床表现无特异性，可出现发热、乏力、白细胞减少、转氨酶升高等症状。CMV感染发生时间通常在小肠移植术后1～3个月，CMV DNA阳性、CMV pp65抗原阳性或新发的CMV IgM阳性可诊断为CMV感染。接受抗CMV抗体阳性供肠而自身抗CMV抗体为阴性的受者是术后CMV感染的高危人群；使用过高剂量的免疫抑制剂也会明显增加CMV感染的风险。移植后预防性抗CMV治疗可显著降低CMV感染率。更昔洛韦与缬更昔洛韦是目前抗CMV感染最有效的药物，其他二线药物包括膦甲酸、西多福韦、抗CMV免疫球蛋白等。

推荐意见：

30.对于供者抗CMV抗体阳性/受者抗CMV抗体阴性的高危患者术后应接受至少3个月的预防性抗病毒治疗。（1-B）

31.CMV感染首选静脉注射更昔洛韦，当受者胃肠道功能恢复时，改为口服缬更昔洛韦，治疗应持续至血液CMV DNA转阴，或持续12个月。（1-C）

32.难治性病例（静脉注射更昔洛韦2周无效）可使用二线药物，同时应行耐药突变基因检测。（2-D）

8　　免疫抑制治疗［29-31］

目前还没有前瞻性随机对照研究来比较各种免疫抑制方案的优劣，主要还是依靠各器官移植中心的治疗经验。目前主要的免疫抑制方案如下：

8.1　抗白细胞介素2受体（IL-2R）单克隆抗体诱导＋Tac维持方案

抗IL-2R单克隆抗体的剂量为1～2mg/kg，静脉注射，共用5剂，首剂在移植术前几小时内给药，剩下的4剂分别在术后2、4、5、8周给药，术后采用Tac维持，加或不加糖皮质激素。

8.2　抗胸腺细胞球蛋白（ATG）诱导＋Tac单药维持方案

ATG剂量为5～10mg/kg，同时给予甲泼尼龙2g，在移植物再灌注前给完，术后采用Tac单药维持。

8.3　阿来佐单抗诱导＋Tac单药维持方案

阿来佐单抗剂量为0.3mg/kg，共用4剂，分别在移植前、移植手术结束时、术后第3天、术后第7天给药，术后采用Tac单药维持。

上述3种方案中，Tac剂量按0.1～0.15mg·kg^-1·d^-1静脉注射，1～2周后改为口服，0.3mg·kg^-1·d^-1，分2次给药，维持血Tac浓度在15～20μg/L。

推荐意见：

33.小肠移植后免疫抑制治疗的原则是：在有效预防排斥反应的前提下，尽量减少给药剂量，以减少药物的不良反应。（1-A）

34.采用联合用药的免疫抑制方案，注意免疫抑制药之间的协同作用，以增强药物的免疫抑制效果，同时可减少各种药物的剂量以降低不良反应发生率。（1-A）

35.采用个体化的用药原则，制订个体化的用药方案，根据不同的个体状态（如免疫状态、感染的风险、肝肾功能、凝血功能等），或同一个体不同时段以及个体对药物的顺应性和不良反应调整用药的种类和剂量。（1-A）

36.在小肠移植前进行免疫诱导，免疫诱导药物包括ATG、抗CD52单克隆抗体（阿来佐单抗）、抗IL-2R单克隆抗体。（1-B）

37.推荐以Tac为基础的免疫抑制方案，小肠移植术后早期通过静脉给予Tac，当胃肠功能恢复后，Tac逐渐由静脉给药过渡到胃肠道给药。（1-B）

38.对一些特殊的药物，比如Tac、西罗莫司进行血药浓度监测，并依据血药浓度调整免疫抑制剂的用量。推荐术后2周内血Tac浓度为15～20μg/L。（1-B）

9　小肠移植排斥反应的诊断及治疗［32］

与肝移植、肾移植不同，小肠移植的急性排斥反应的诊断缺乏可靠的血清学诊断指标，只能通过观察临床症状和体征、内镜及病理学检查进行诊断。要在短时间内马上鉴别是感染还是排斥反应，目前尚存在一定的困难。肠黏膜活检仍是诊断排斥反应的金标准。

在2003年举行的第8届国际小肠移植会议上确立了小肠移植急性排斥反应的轻重程度分为5级：

0级：无急性排斥反应

可疑急性排斥反应（indeterminate for acute rejection，IND级）：不确定急性排斥反应

1级：轻度急性细胞性排斥反应

2级：中度急性细胞性排斥反应

3级：重度急性细胞性排斥反应

推荐意见：

39.在移植后，观察患者有无腹痛、腹胀、发热、肠造口液突然增多或减少、移植肠腹壁造口颜色改变等，来判断有无排斥反应。（1-A）

40.在移植后早期，推荐经回肠造口进行黏膜活检，来作为监测排斥反应的主要手段。当造口关闭后，推荐经胃镜进行空肠黏膜活检，或经直肠进行回肠黏膜活检。（1-A）

41.在同时可以行空肠黏膜活检或回肠黏膜活检的情况下，可经回肠造口来取检肠黏膜组织。（1-C）

42.肠黏膜组织病理学监测的频率，一般术后第1～2个月每周行肠黏膜活检2～3次，第2～3个月每周1次，第4～6个月减为1次/2周，其后减为每月1次。当出现临床症状与体征，或进行抗排斥反应治疗时，恢复为每周2～3次。（1-C）

43.移植术后定期检测dnDSA，以便及时对受者制定个体化免疫治疗方案，例如使用利妥昔单抗。（1-C）

44.急性排斥反应的治疗，推荐采用大剂量皮质激素冲击，提高血Tac浓度，联合莫罗单抗-CD3或阿来佐单抗、抗CD20单克隆抗体治疗，同时采用广谱抗生素预防感染。（1-C）

10　　移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）［33-34］

由于移植小肠含有大量具有免疫活性的淋巴组织，因此小肠移植术后不仅可发生排斥反应，而且可能发生移植物抗宿主病，受者的皮肤、小肠和肝脏是主要的靶器官。GVHD的临床表现为手掌、脚掌、耳、躯干红斑及斑丘疹样皮疹，发热，腹泻，全血细胞减少。通过受者自体皮肤或消化道组织活检，血或骨髓中供者来源的HLA抗原检测有助于诊断。

推荐意见：

45.适当增加免疫抑制剂的用量予以控制GVHD（1-B）。

11　　移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）［35］

PTLD是移植后最严重的潜在致命性并发症之一，轻者为反应性多克隆淋巴样增生，重者为单克隆恶性淋巴瘤。小肠移植PTLD的发病率远高于其他实体器官移植，PTLD的发生与免疫抑制的强度、EBV感染和CMV感染相关，所以PTLD的预防主要依赖于：限制受者暴露于积极的免疫抑制方案，对移植物容受性所需的药物进行快速减量和停药，以及预防性抗病毒治疗。PTLD临床表现为40℃以上的高热，伴有肝脾肿大、腹水、腹痛、腹泻、血便、外周淋巴结病、扁桃体肿大等体征，血常规检查可见全血细胞减少、白细胞减少，颈、胸、全腹CT扫描有助于进一步明确诊断。

推荐意见：

46.降低血Tac浓度，维持血药浓度在5～7μg/L（1-B）。

47.若维持方案中有肾上腺皮质激素，推荐将皮质激素减量至最低维持剂量（1-C）。

48.利妥昔单抗可用来治疗移植后PTLD（1-C）。

12　总结与展望

国内小肠移植的总体疗效与发达国家比仍存在差距。随着小肠移植的移植物和受者的存活率的提高，小肠移植已成为一项常规手术，小肠移植的适应证在不断放开。与此同时，随着外科技术的日趋成熟，一些短肠综合征患者可以通过手术来摆脱TPN，从而不再需要进行小肠移植。因此，自2010年以来，短肠综合征的外科手术病例数在不断增加，而全球小肠移植的数量呈现下降的趋势[4-5]，这些变化从一定程度上反映了肠康复治疗的进步和IFALD预防手段的进步。虽然小肠移植的数量在逐年下降，但是小肠移植始终是无法耐受胃肠外营养的肠衰竭患者的唯一解救手段。目前全国各个小肠移植中心在成人小肠移植的操作与管理中尚无统一标准，且各中心之间缺乏交流与合作。本指南的发布将为中国成人小肠移植的临床实践提供理论指导，对提高我国成人小肠移植整体水平、加强多学科合作有重要意义。相信在广大学者与同行的共同努力下，中国成人小肠移植事业将会有更好的发展。

13　利益声明

本指南的发布不存在与任何公司、机构或个人之间的利益冲突。

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