概述

在美国，结直肠癌发病率占所有癌症的第四位，而死亡率为第二位。2016 年估计全美将大约有39220 例直肠癌的新发病例（其中男性23 110 例；女性16 110 例），同年估计将有49 190 例患者死于结肠癌和直肠癌。尽管如此，结直肠癌的发病率还是从1976 年的60.5/100 000 人降到2005 年的46.4/100 000 人；事实上，在2003 年至2012 年间，结直肠癌的发病率以每年3% 左右的比率下降。2011 年CDC 报道的结直肠癌发病率为40.4/100 000 人。而且，在1990 至2007 年间，结直肠癌的死亡率也降低了将近35％ ，到2011 年死亡率较峰值下降约50% 。这些数据的改善原因可能是通过筛查的普及提高了早诊率以及治疗手段的进步。

尽管结直肠癌的总发病率有所降低，但美国癌症监测结直肠癌数据库回顾性队列研究显示50 岁以下人群的结直肠癌发病率较前升高。该作者预计至2030 年，20~34 岁人群的结肠癌和直肠癌发病率会增加90.0% 和124.2%。有此趋势的原因尚不明确。

本文稿总结了关于直肠癌处理的NCCN 肿瘤学临床实践指南。本指南以患者到初诊医师或胃肠病专家处就医时的临床表现开篇， 然后依次阐述了诊断、病理分期、新辅助治疗、外科治疗、辅助治疗、转移复发的处理、病情随访以及生存保健。本指南在部分内容特别是转移癌的治疗方面与结肠癌NCCN 指南有相仿之处。如非表明， 指南中所有的推荐均为2A 类。专家组一致同意，应该优先考虑将患者纳入到超出标准治疗或公认治疗的临床试验中来治疗，这一点尤其适用于那些正在接受多学科综合治疗的晚期以及局部进展期结直肠癌患者。

文献搜索条件及指南更新方法

在此版直肠癌NCCN 指南更新前，使用pubmed 数据库进行文献搜索，获得了在2015 年6 月12 日至2016 年6 月12 日间发表的结直肠癌领域的关键文献，搜索关键词包括：（colon cancer，结肠癌）或（colorectal cancer，结直肠癌）或（rectal cancer，直肠癌）。选择Pubmed 数据库是因为它依旧是最广泛使用的医学类文献数据库，而且只收录同行评阅的生物医学文献。

搜索结果进一步选择人类研究以及英文文献。结果被分为以下几类：Ⅲ期临床试验；Ⅳ期临床试验；实践指南；随机对照试验；荟萃分析；系统回顾；验证性研究。

Pubmed 搜索有375 个结果，随后检验了它们的潜在相关性。由Pubmed 数据库中搜寻到的以及其他来源的关键文章与这些指南是一定有相关性的，这些在本版指南中的讨论部分中有介绍（例如在杂志出版前发表的电子文章，会议摘要等）。一些缺乏高级别证据的推荐方案是小组综合较低级别证据文章的基础上以及结合专家意见得出的。

在NCCN 的网站（www.NCCN.org）可以获得完整详尽的NCCN 指南最新进展。

风险评估

在美国，大约20％的结肠癌伴有家族聚集性，新诊断的腺瘤或者浸润性癌患者，其一级亲属患结直肠癌的风险增加。结直肠癌的遗传易感性包括一些研究较清楚的遗传性综合征，例如Lynch 综合征（又称之为遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）和家族性息肉病（FAP）。因此，所有结肠癌患者均应根据“NCCN 结直肠癌筛查临床指南”中的规约进行家族史的询问（欲了解这方面指南的最新进展， 请访问NCCN 网站www.NCCN.org）。一个最新的随机对照试验结果表明，多数无个人结直肠癌史的、有一个一级亲属在50 岁前诊断结直肠癌或有两个一级亲属在任何年龄诊断为结直肠癌的人，应每隔6 年行一次肠镜筛查。

Lynch 综合征

Lynch 综合征是遗传决定的结肠癌易感性中最常见的类型，大约占所有结直肠癌的2%~4％。该遗传性综合征是DNA 错配修复（MMR）基因（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）发生胚系突变的结果。尽管通过基因测序来确定MMR 基因发生了胚系突变可以确诊Lynch 综合征，但患者在进行基因测序前通常会进行2 轮的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测。为了甄别那些可能属于Lynch 综合征的结直肠癌个体，可以对结直肠癌标本进行2 项初始检测：免疫组化检测MMR 蛋白表达，因为突变而至该蛋白表达缺失；以及分析微卫星不稳定性（MSI），MSI 是MMR 缺失的结果，由于DNA 重复单元的插入或缺失而导致的，可通过检测肿瘤组织中短的DNA 重复序列的数量改变来判定。如免疫组化结果显示MLH1 基因缺失应检测BRAF 基因。存在BRAF 突变表明MLH1 表达下降是由体细胞MLH1 基因启动子区域甲基化引起，而并非是通过胚系突变而来。

许多NCCN 成员机构及其他综合癌症中心现在对所有的新诊断大肠癌和子宫内膜癌患者，无论其家族史如何，都进行免疫组化检测，有时采用MSI 分析，以来决定哪些患者需要进行Lynch 综合征相关的基因检测。以“普遍的或反射性检测”为参照，这种方法的费效比已经在结直肠癌中得到肯定，目前已经被国家疾控中心（CDC） 的EGAPP（预防和实践中基因检测方法的评估）工作组采纳。美国结直肠癌多学会工作组（MSTF）以及美国胃肠病学组也推荐对所有新诊断结直肠癌的患者肿瘤组织进行全基因检测。克利夫兰诊所最近报道了他们在实施这种筛选方案时的经验。

NCCN 结肠/ 直肠癌小组赞同对那些具有结直肠癌个人及家族史的所有患者进行普遍性的MMR/MSI 检测，以便甄别出那些可能的Lynch 综合征患者。该检测对于Ⅳ期疾病的治疗选择也是有明显帮助的（见下述Pembrolizumab 和Nivolumab 的疗效预测物：MSI 状态）。而且，MMR/MSI 状态也许是直肠癌的预后标志物，Ⅰ/Ⅱ期dMMR 直肠癌的5 年癌症特异生存期报道的是100%。仍需要更多的基础工作来处理不同情况下的筛查结果。更多的详尽信息请参看NCCN 结直肠癌筛查临床指南（可从www.NCCN.org 网站获得）。

结肠和直肠癌的分子分型

结直肠癌是一个异质性疾病。最近一个国际联盟报道了结直肠癌分子分型，分为四个亚型：CMS1（MSI 免疫型），高突变、微卫星不稳定（见上“MSI”）、伴有强免疫活化；CMS2（经典型），上皮样、染色体不稳定，伴有显著的WNT 和WYC 信号通路活化；CMS3（代谢型），上皮样、伴有显著的代谢失调；和CMS4（间质型），显著的转化生长因子β 活化、间质浸润和血管生成。然而，该分子分型尚未在临床实践中推荐使用。

结直肠癌其他风险因素

众所周知，炎症性肠病（如溃疡型结肠炎，克罗恩病）患者的结直肠癌风险升高。其他可能导致结直肠癌的危险因素包括吸烟、食用红肉和加工肉类、饮酒、糖尿病、低运动量、代谢综合征、以及肥胖/ 高体重指数（BMI）。事实上，在EPIC 队列中的350 000 个研究对象，坚持5 个健康生活习惯（健康体重、体力活动、不吸烟、限制饮酒、健康饮食）的人与坚持≤1 个以上健康生活习惯的人相比，发生结直肠癌的风险比（HR）为0.63（95% CI，0.54~0.74）。其他一些研究结果支持遵循健康生活方式能减少结直肠癌的患病风险。

有一些数据显示使用奶制品可能降低结直肠癌的风险。但是， 一个最近的系统回顾研究和15 个队列研究的荟萃分析（>900 000 个研究对象，>5200 个结直肠癌病例）仅发现食用非发酵类奶制品与降低男性结肠癌发病风险有关。未发现其与男性直肠癌、女性结肠或直肠癌的风险有关，也未发现食用固体奶酪及发酵类奶制品与任意一种癌症在任意一种性别中的发病风险有关。大型队列研究和荟萃分析表明其他饮食因素也可能会减少结直肠癌的发生，包括多吃鱼肉和豆类。而且，使用阿司匹林或非固醇类抗炎药也可能降低发生结直肠癌的风险。

此外，一些数据显示吸烟，代谢综合征，肥胖以及和食用红肉/ 加工肉类与预后欠佳相关。相反，癌症确诊后鱼类的摄取可能与预后改善有关。结直肠癌家族史提高了患病风险，但预后较好。而食用奶制品对结直肠癌患者预后的影响目前仍有争议。

糖尿病与结直肠癌的关系很复杂。糖尿病以及胰岛素的应用可增加结直肠癌的发病风险，但使用二甲双胍治疗糖尿病可降低发病风险，至少在女性中可以。一项小型的随机对照研究发现一年的低剂量二甲双胍可能会减少既往切除结直肠腺瘤的非糖尿病患者后续腺瘤或息肉再发的风险。此外，尽管结直肠癌合并糖尿病的患者预后较无糖尿病的患者差，但使用二甲双胍治疗的糖尿病患者似乎可有生存获益。然而，关于二甲双胍对结直肠癌发病率和死亡率的影响并无一致结论，某些研究并未观察到二甲双胍对此有作用。

TNM 分期

NCCN 直肠癌指南与现行的TNM 分期系统保持一致，采用了第7 版的AJCC 癌症分期手册（详见指南的表-1）。TNM 分期显示直肠癌和结肠癌有非常相似的生存预后。因此，这两种癌症使用同样的分期系统。

第八版AJCC 分期手册于2016 年发布了，预计将在2018 年1 月起开始实施。在该版分期中，T1 肿瘤侵犯黏膜下层；T2 肿瘤侵透黏膜下层进入固有肌层；T3 肿瘤穿透固有肌层；T4a 肿瘤直接浸润穿透至脏层腹膜表面；T4b 肿瘤直接侵犯或者粘连至周围组织或者器官。

区域淋巴结分类包括N1a（1 个淋巴结转移）；N1b（2~3 个淋巴结转移），N2a（4~6 个淋巴结阳性）和N2b（7 个或以上淋巴结阳性）。此外， 浆膜下、系膜、或者非腹膜覆盖的脂肪以及直肠周围组织中肿瘤结节种植（tumor deposit）而无区域淋巴结转移的情况（即肿瘤卫星结节） 定义为N1c。在每一个T 分期里，生存都与N 分期（N0，N1a，N1b， N2a，N2b）呈负相关。

转移性疾病分为M1a，指那些转移局限在单一部位/ 实体器官（包括原发瘤引流区域以外的淋巴结转移），以及M1b，指多发部位或实体器官的转移，不包括腹膜转移癌。第八版AJCC 癌症分期手册将伴或不伴远处转移的腹膜播散转移单独列为M1c。与不伴有腹膜转移的患者相比，伴有腹膜转移患者的PFS 和OS 均缩短。

前缀“p”和“yp”分别用于表示病理分期和接受过新辅助治疗后的病理分期。

病理

通过对外科手术切除标本的检测可以获得病理分期的信息。直肠癌病理检查报告应涵盖如下一些具体信息，包括：1）肿瘤和标本的大体肉眼描述；2）肿瘤细胞的分级；3）肿瘤的肠壁浸润深度以及对周围组织的浸润程度（T）；4）送检淋巴结的数目和5）转移的淋巴结数目（N）；6）是否存在远隔器官、部位或非区域淋巴结的远处转移（M）；7）近侧、远侧、环周（放射状）和系膜切缘的状况；8）新辅助治疗的疗效；9）淋巴血管浸润（LVI）；10）神经周围浸润（PNI），以及11）肿瘤结节的数目。

切缘

第八版AJCC 分期系统中要求外科医生在手术标本上标记肿瘤浸润最深的部位以便病理科医生可以直接评价手术切缘。

环周切缘（CRM）是直肠癌的一个重要的病理学评价参数。被腹膜（浆膜）完全包裹的结肠肠段，其放射状切缘也被称为腹膜切缘； 而对腹膜外或者仅有部分腹膜包裹的结肠和直肠肠段来说，CRM 则尤为重要。CRM 是肿瘤浸润最深处与直肠周围软组织切除边缘之间最近的放射状切缘（也就是肿瘤朝向腹膜后或腹膜下的那一面），应该以毫米来测量之。CRM 的辨认有赖于通过对直肠及其系膜标本最外层环周表面的评价，往往需要对外表面进行墨水印迹标记以及对标本进行“切面包式”的切片检查。在切缘1mm 内存在肿瘤被专家组定义为切缘阳性。

对切除的直肠标本进行CRM 的准确评估是非常重要的，因为已有证据表明CRM 不但是局部复发而且还是总生存的强有力的预测因子，这同样适用于接受新辅助治疗的患者，也是术后作治疗决策时的一个重要考量。而且，一项17000 名直肠癌患者的回顾性研究表明，与接受术前治疗的患者相比较，CRM 是直接手术者术后局部复发更好的预测指标。由于单纯淋巴结转移而导致的CRM 阳性应该特别说明，因为已有一些研究数据表明这种淋巴结转移导致的阳性CRM 所导致的术后局部复发要低于肿瘤直接浸润所导致的CRM 阳性者。遵循全系膜切除术（TME）后标本病理评估的额外部分内容见手术方法。

淋巴结

AJCC 和CAP（美国病理学家学院）推荐应检测12 枚淋巴结以准确界定早期结直肠癌。淋巴结送检数目根据患者年龄、性别、肿瘤分级和部位而有所不同。关于准确界定早期直肠癌所需要检测的淋巴结最少数目，文献尚缺乏共识。大多数的研究没有分开结肠和直肠来分析，而且，只是反映了以手术为初始治疗的病例的情况。有2 项只限于直肠癌的研究指出至少送检14 枚和10 枚以上淋巴结才能准确判断Ⅱ期直肠癌。一项最新研究发现，SEER 数据库中，切除淋巴结数目较多的Ⅰ、Ⅱ期直肠癌患者的生存率更高。而且，接受过新辅助治疗的直肠癌患者平均淋巴结检出数目明显少于直接手术患者（13∶19，P<0.05；7∶10，P<0.0001）。实际上，检出较少的淋巴结可能也是新辅助治疗后肿瘤反应良好以及预后较好的一项指标。

已有研究报道了前哨淋巴结微转移病变检测的结果，这些研究通过H&E 染色来发现微小的肿瘤病灶或者通过免疫组化（IHC）技术来检测某些特殊的肿瘤抗原。尽管目前的研究已经有些让人鼓舞的结果，但仍未能就“什么是真正的转移”达成共识。一些研究认为通过IHC 检出的单个肿瘤细胞以及“孤立的肿瘤细胞”（ITC），应被视为“微转移”。而且，有一项研究结果表明，直肠癌新辅助放疗后前哨淋巴结活检的敏感性仅为40％。在近来一项涉及156 例结肠癌和44 例直肠癌的研究中，通过这种“淋巴结超分期”仅仅改变了1% 患者的最终分期。另外一些研究注意到在淋巴结阴性患者身上检测到的微转移并不能预测结局。而又一项最新的荟萃分析则发现，存在微转移的患者其疾病复发风险升高，而仅有ITC 者未见升高。

检测区域淋巴结中的ITC 也可能有其潜在价值，一项研究入组了312 位pN0 患者，结果显示细胞角蛋白染色阳性与复发风险升高相关，淋巴结阳性患者复发比例为14％，阴性者为4.7％（HR，3.00； 95% CI，1.23~7.32；P=0.013）。近期的一项系统回顾和荟萃分析也报道了相似的结论，对pN0 期患者的区域淋巴结应用IHC 或RT-PCR 方法检测ITC，阳性者预后较差。

治疗反应

最近颁布的CAP 指南要求病理报告应该包括对新辅助治疗疗效进行评估的内容。应该将肿瘤对治疗的反应进行分级计分，分别为0 分（完全反应，即未发现活的肿瘤细胞）到3 分（反应不良，即少数或无肿瘤细胞消退，大量癌残留）。

神经周围浸润

几项研究表明神经周围浸润（PNI）的存在与显著不良的预后相关。例如，一项回顾性研究分析了在单一中心接受手术切除的连续的269 例结直肠癌，发现无PNI 者5 年生存率是出现PNI 者的4 倍。对Ⅱ期直肠癌来说，多因素分析显示伴有PNI 的患者预后明显差于无PNI 者，5 年DFS 分别为29% vs. 82%（P=0.0005）。类似的结果也见于Ⅲ期直肠癌中。一个包含58 个研究共22 900 例患者的荟萃分析表明，PNI 预示着较差的5 年OS（RR，2.09；95% CI，1.68~2.61） 与5 年DFS（RR，2.35；95% CI，1.66~3.31）。故PNI 是全身转移的高危因素之一。

肿瘤种植

肿瘤种植（TD），亦称卫星结节，是指种植于远离原发肿瘤边缘的结肠或直肠周围脂肪组织内的不规则肿瘤实性结节，已经没有了残留淋巴结组织的证据，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上。一般认为这是肿瘤周围的种植结节或卫星结节，不应列为淋巴结转移来计数。多数种植结节源于淋巴血管浸润，或者，比较罕见的是源于神经周围浸润。因为结外肿瘤种植意示着缩短的无病生存和总生存， 因此，在外科病理检查报告上应详细记录这些结节的数目。一项研究的多因素分析显示无肿瘤卫星结节的pN0 患者，其5 年生存率高达91.5%，与之相比，存在肿瘤卫星结节的患者仅为37.0% （P<0.0001）。另外一项回顾性研究也有类似的5 年OS 差异（80.3% vs. 34.9%，P<0.01）。对于接受过新辅助放化疗（chemoRT）的直肠癌患者，ENTD 亦预示着不良的生存结局，。结外肿瘤种植归类为pN1c。 

维生素D 在结直肠癌中的作用

已有前瞻性研究表明维生素D 缺乏可能与结直肠癌的发病有关，而补充维生素D 则可能降低患结直肠癌的风险。而且，数项前瞻性研究表明，低水平的维生素D 与结直肠癌患者的高死亡率相关。一项包含5 个研究总共2330 例结直肠癌患者的荟萃分析结果发现，维生素D 高水平者有较好的总生存率（HR，0.71；95% CI， 0.55~0.91）和较低的肿瘤性死亡率（HR，0.65；95% CI，0.49~0.86）。另外一项荟萃分析结果也显示维生素D 水平与死亡率之间存在线性关系。

然而，最近的一项随机双盲安慰剂对照试验结果表明，在2259 例患者切除腺瘤后3~5 年补充维生素D和/或钙剂并不会影响结直肠腺瘤的复发。而且，尚未有一项研究证实补充维生素D能改善患者的预后。医学研究所在2010 年的一项报告中指出，目前数据所支持的维生素D 的作用，唯一能证实的就是对骨骼的健康作用，而在癌症和其他疾病均未获证实。鉴于该报告，并且缺乏1类证据， NCCN 专家组成员目前不推荐对结直肠癌患者的维生素D缺乏进行常规筛查，也不主张常规进行维生素D替代治疗。

非转移性疾病的临床表现和治疗

息肉样癌的处理

当决定对内镜下切除的腺瘤性息肉或绒毛状腺瘤患者行外科手术切除时，临床医师应评估病理资料并和患者共同商讨。直肠恶性息肉是指息肉中有癌细胞浸润穿透黏膜肌层到达黏膜下层（pT1）。相反，归为原位癌（pTis）的息肉没有穿透入黏膜下层， 因此一般认为并不具备区域淋巴结转移的潜能。NCCN 专家组推荐在结肠镜检查的时候或者其后2 周内进行癌性息肉的定位标记。

如果患者是带蒂或广基息肉（腺瘤），内镜下标本完整切除，且具有预后良好的组织学特征，此时无需再施行手术切除；预后良好的组织学特征包括：1 或2级分化，无血管、淋巴管浸润以及切缘阴性。对于内镜下完整切除、单个标本、切缘阴性、具有上述预后良好组织学特征的广基癌性息肉（pT1）患者，也许可以考虑观察，但应注意，与有蒂的息肉相比，无蒂癌性息肉发生不良预后事件的比率显著增加，包括疾病残留、疾病复发、肿瘤死亡率和血源性播散；但不包括淋巴结转移。也可参见指南中“病理检查的原则”之“内镜下切除的恶性息肉”部分（REC-A）。对这些患者而言，直肠手术也是一种选择。

直肠手术也推荐用于具有预后不良组织学特征的恶性息肉或镜下切除后标本破碎或切缘未能评估者。预后不良的组织学特征包括： 3 或4级分化，血管、淋巴管浸润，或切缘阳性。这些患者出现淋巴结转移的风险增高。值得注意的是，目前尚未对切缘阳性的定义达成共识。内镜下息肉切除的阳性切缘的定义如下：距切缘1~2mm 内存在肿瘤或电刀切缘可见肿瘤细胞。而且，一些研究提示肿瘤芽孢是一个不良的组织学特征，与预后不良相关，也许可以作为一个因素来排除在内镜下切除的恶性息肉患者后续治疗中采用息肉切除手术。

如果息肉镜下切除后标本破碎或切缘未能评估者，建议经肛局部切除或经腹直肠切除。对具有预后不良的组织学特征者，则应该考虑行经腹直肠切除术以保证可以行淋巴切除术。术前经直肠内镜超声检查有可能提供更多的信息来指导手术方式的选择，尽管这种方法对检测残留肿瘤的准确性有限（详见“临床评估/ 分期”）。所有行直肠息肉切除的患者均应接受全结肠镜检查以排除同时伴发的其他息肉，同样这些患者也应该接受指南中所描述的定期结肠镜随访。

局限性直肠癌的处理

直肠癌的定义是硬性直肠镜下距肛缘12cm以内的癌性病变。支持这个定义的部分证据来自Kapiteijn 等的研究，该研究包含一个基于肿瘤部位的复发风险的亚组分析。单因素分析显示肿瘤下缘位于肛缘10.1cm 以上的患者，其局部复发率较低，而且该组患者中接受放射治疗和手术联合的局部复发率与接受单纯手术治疗者无显著差异。近期一项回顾性研究表明直肠癌或直乙交界癌患者其治疗方案的选择受到了病变定位是由硬质直肠镜还是结肠镜来完成的影响。

为一个直肠癌患者量身定做一套最优的个体化治疗计划是个很复杂的过程。除了要考虑手术能到达的根治程度（即根治或姑息），还要考虑治疗带来的所谓的功能性结果，包括保留正常排便功能/ 肛门节制功能以及保留泌尿生殖功能的可能性。尤其对远端（低位）直肠癌患者而言，要同时达到根治肿瘤并将对患者生活质量的影响减低到最小，是非常具有挑战性的。而且，与结肠癌相比，直肠癌的盆腔局部复发风险要大得多，而盆腔复发者往往预后不良。因此，推荐为特定的治疗方法筛选出合适的患者，实施放化疗（ChemoRT）和手术联合的序贯多学科综合治疗。

临床评??