耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是社区及医院获得性感染的重要病原菌。1961年在英国发现了首例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，之后以惊人的速度在世界范围内蔓延。据美国疾病控制与预防中心2003年统计，每年大约数十万人因为感染MRSA而住院治疗，引起院内感染的金黄色葡萄球菌MRSA的分离率高达80%以上。

MRSA目前已成为医院内感染重要的革兰氏阳性细菌，并且多重耐药现象日益严重，部分地区已经出现对万古霉素耐药、中介耐药以及异质性耐药的MRSA。近年来，世界各地相继出现了致病力很强的社区获得性MRSA，并且流行范围不断扩大。我国是MRSA感染的流行强度较高地区，抗菌药物不规范使用比较普遍，防治形势十分严峻。事实上，如何面对耐药细菌，甚至是“超级细菌”的挑战，已经成为全球公共卫生领域面临的共同难题。

2011年1月美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）发布了MRSA感染的治疗指南（以下简称指南），就成人及儿童各种MRSA感染治疗提出推荐意见，以便指导临床更加合理用药。本文将对照该指南中的具体细节做一解读。

一、成人皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infections，SSTIs）的治疗

近年来皮肤软组织MRSA感染的发生率明显上升。对于有脓肿形成的皮肤软组织感染，切开引流仍然是最主要的治疗手段。抗生素治疗推荐用于严重、复杂、难以控制的感染。由于美国化脓性蜂窝织炎的患者的微生物培养中最常见的致病微生物为MRSA，比例高达59%，而β-溶血性链球菌的比例仅为2.6%；而非化脓性蜂窝织炎的患者的微生物培养中，β-溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌的分离率则很高，因此在抗生素选择方面，二者有着明显的区别。我国皮肤软组织感染的金黄色葡萄球菌分离株对青霉素、红霉素、克林霉素高度耐药，对夫西地酸、莫匹罗星、半合成青霉素、头孢菌素敏感，62.6%对复方磺胺甲恶唑（SMZTMP）敏感。对于重症感染的患者，除了外科干预以及广谱抗生素应用以外，应行经验性抗MRSA治疗。成人SSTIs感染的抗生素治疗中，近期研发的药物在治疗效果上并未发现比万古霉素更有优势。成人SSTIs的治疗疗程一般为7~14天，还应根据患者对治疗的具体反应进行相应调整。

指南推荐意见：

1.对于大多数皮肤脓肿来说，切开引流是首要且有效的治疗措施，并且不需要使用抗生素（A-Ⅱ）。

2.抗生素治疗推荐用于以下情况下的脓肿：严重或范围较大（如涉及多个部位的感染）；与蜂窝织炎相关的全身症状和体征快速进展，或出现并发症或免疫抑制，高龄；难以引流部位的脓肿（如脸、手和外阴部）；伴发感染性静脉炎，单纯切开引流效果不佳者（A-Ⅲ）。

3.对于化脓性蜂窝织炎的门诊患者（如伴有脓性引流液或渗出液的蜂窝织炎），在等待培养结果时，建议给予经验性的覆盖CA-MRSA治疗，无须覆盖β-溶血性链球菌（A-Ⅱ）。疗程5~10天，并应根据患者对治疗的反应来进行个体化调整。

4.对于非化脓性蜂窝织炎的门诊患者，建议行经验性抗β-溶血性链球菌治疗（A-Ⅱ）。对β-内酰胺类抗生素治疗无效和有全身感染症状的患者，建议经验性覆盖CA-MRSA。疗程同化脓性蜂窝织炎。

5.对于需要经验性覆盖CA-MRSA的皮肤软组织感染的患者，可选择的口服抗生素有：克林霉素（A-Ⅱ），SMZ-TMP（A-Ⅱ），四环素类（多西环素或米诺环素）（A-Ⅱ）和利奈唑胺（A-Ⅱ）。如需同时覆盖β-溶血性链球菌和CA-MRSA，则建议选择：单独应用克林霉素（A-Ⅱ）；SMZ-TMP或四环素类其中一种联合β-内酰胺类（如阿莫西林）（A-Ⅱ）；单独使用利奈唑胺（A-Ⅱ）。

6.利福平作为SSTI的单药或者是辅助性治疗均不推荐（A-Ⅲ）。

7.对于复杂性SSTI的住院患者（即有深部的软组织感染，外科/创伤伤口感染，大脓肿，蜂窝织炎，感染性溃疡和烧伤感染），除了外科清创和广谱抗生素治疗之外，在未获得培养结果之前，应考虑经验性治疗MRSA，药物选择如下：静脉滴注万古霉素（A-Ⅰ）；口服或静脉滴注利奈唑胺600mg，每天2次（A-Ⅰ）；达托霉素每次4mg/kg，每天1次静脉注射（A-Ⅰ）；特拉万星10mg/kg，每天1次静脉注射（A-Ⅰ）以及克林霉素600mg静脉注射或者口服，每日3次（A-Ⅲ）。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用β-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如临床反应不佳，则调整为对MRSA敏感的抗生素（A-Ⅱ），疗程建议为7~14天。

8.对于接受抗生素治疗的患者，有严重的局部感染或全身中毒症状，对于初始治疗无明显反应和MRSA菌株爆发流行可能的患者，建议进行脓肿脓液和其他化脓性SSTIs分泌物培养。

儿科治疗方案：

9.对于轻微皮肤感染（如脓疱病）和继发感染性皮肤损伤（如湿疹，溃疡或撕裂伤）的患儿，用2%莫匹罗星软膏涂于患处（A-Ⅲ）。

10.四环素类不能用于8岁以下的儿童（A-Ⅱ）。

11.对于社区获得性皮肤软组织感染的住院患儿，建议使用万古霉素（A-Ⅱ）。对于病情稳定，无进展性菌血症或血管内感染的患儿，若克林霉素耐药率低（例如﹤10%），可每6~8小时静脉滴注10~13mg/（kg·d）克林霉素［给药量40mg/（kg·d）］。如果是非耐药菌株，可改用口服药物（A-Ⅱ）。也可以口服或静脉注射利奈唑胺，推荐剂量为：12岁以上患儿，每日2次每次600mg，12岁以下患儿，每8小时1次，每次10mg/kg（A-Ⅱ）。

皮肤软组织感染的病原菌分离的地区差异较大，据2006年数据显示我国不同地区CAMRSA分离率各异，我国台湾地区达40.5%，香港地区8.4%，大陆地区仅6.9%。在美国皮肤软组织蜂窝织炎的病原菌分离中50%以上是CA-MRSA，而我国大陆地区CA-MRSA分离率很低，病原菌主要由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和β-溶血性链球菌等组成，如果分离到MRSA则大部分是HA-MRSA。

ANSORP药敏数据显示亚洲地区CA-MRSA耐药率对克林霉素高达91.6%，环丙沙星为52.5%，红霉素为84.1%，四环素69.3%，SMZ-TMP 31.3%，利福平5.3%；对糖肽类抗生素没有出现耐药；MDR的CA-MRSA高达73.1%。CHINET 2011药敏资料显示我国大陆地区MRSA耐药率对克林霉素高达67.5%，环丙沙星为88.2%，红霉素为85.3%，头孢唑啉90.6%，SMZ-TMP 20.1%，利福平57.2%，磷霉素29.6%，氨苄西林/舒巴坦71.9%；凝固酶阴性葡萄球菌中耐甲氧西林（MRCNS）的发生率高达74.6%，后者耐药率对克林霉素高达44.7%，环丙沙星为58.6%，红霉素为86.6%，头孢唑啉40.4%，SMZ-TMP65.2%，利福平11.1%，磷霉素24.5%，氨苄西林舒巴坦24.0%；MSSA药敏显示青霉素的耐药率为90.7%，红霉素48.7%，克林霉素25.5%，对一、二、三代头孢菌素、磷霉素和氟喹诺酮类耐药率均较低。A组β-溶血性链球菌对红霉素和克林霉素的耐药率分别为91.5%和90.1%；B、C和G组对红霉素和克林霉素的耐药率均在50%以上；它们对头孢呋辛、头孢曲松和左氧氟沙星等无耐药或耐药率很低。

对于局限性皮肤软组织感染例如疖肿，切开引流是主要治疗措施，需不需要应用药物治疗目前尚有争议。最近研究显示SMZ-TMP与安慰剂对照组比较两组治愈率差异无统计学意义，但抗生素治疗可以阻止局限性皮肤软组织感染扩散。

对于化脓性蜂窝织炎的门诊患者除局部切开引流外，需要给予口服或静脉应用抗菌药物治疗。如上所述我国大陆地区皮肤软组织感染致病菌与欧美国家差异较大，且多药耐药菌比例较高，因此指南中涉及药物推荐应持谨慎态度，要根据当地的流行病学资料选择敏感抗菌药物进行经验性治疗。另一方面要及时送检化脓性分泌物，对初始治疗反应较差的患者，及时更换对HA-MRSA和MRCNS敏感的抗生素。

另外，达托霉素对复杂皮肤软组感染在中国大陆没有应用适应证，如确需应用按超适应证用药履行相关手续，特拉万星在中国大陆还没有上市。

二、复发性MRSA皮肤和软组织感染（SSTIs）的处理

所谓复发性SSTIs是指在6个月时间里不同解剖部位2次或2次以上散在的皮肤和软组织感染，其发病机制尚不明确，可能是一个包括病原菌、宿主定植、个人卫生习惯以及环境暴露的复杂的相互作用。因此，为了避免复发性SSTIs，应加强个人卫生，以及家庭和社区的卫生措施和正确的伤口护理预防性教育。必要时还应综合使用多种药物行去定植治疗，以防SSTIs反复发作。

指南推荐意见：

12.对于皮肤软组织感染的患者，均应进行个人卫生和正确的伤口护理预防性教育，具体措施包括：①使用清洁干净的绷带覆盖正在引流的伤口（A-Ⅲ）；②保持良好的个人卫生习惯，经常洗澡，用肥皂和水或者含酒精的洗手液清洗双手，特别是在接触感染的皮肤或者直接接触伤口引流的部位（A-Ⅲ）；③避免重复使用或者共用那些接触过感染伤口的个人物品（如一次性剃须刀，床单和毛巾）（A-Ⅲ）。

13.对复发的皮肤软组织感染患者，应该考虑家庭和社区的卫生措施　清理工作的重点放在可能和裸露的皮肤或者未覆盖的感染部位接触的表面（如每天与裸露皮肤经常接触的表面如柜台、门把手、浴缸和马桶）（C-Ⅲ）；按照说明书，使用用于表面清洗的市售清洁剂或洗涤剂进行日常清洗。

14.如果已经采取了正确的伤口护理和卫生措施，仍然出现下述情况，应该考虑去定植治疗反复的皮肤软组织感染（C-Ⅲ）；出现家庭成员或者其他密切接触的人群的传播（C-Ⅲ）。

15.去定植治疗措施联合加强的卫生措施进行，可能包括以下几条　鼻腔去定植治疗，包括应用莫匹罗星每天2次，共5~10天（C-Ⅲ）；应用氯己定进行皮肤去定植共5~10天，或应用稀释的漂白粉水洗澡进行皮肤去定植，每周2次，每次15分钟共3个月（C-Ⅲ）。

16.口服抗生素仅推荐用于活动性感染的治疗，而不作为常规的去定植治疗（A-Ⅲ）。如果采取上述措施后，感染仍然出现，可考虑一个口服敏感药物联合利福平的治疗（药敏试验显示菌株对其敏感）（C-Ⅲ）。

17.如怀疑出现个人间和家庭内传播应该考虑患者和接触人群的个人和环境卫生措施（A-Ⅲ）；接触者应进行金葡菌感染的评估，具体包括：有症状的接触者应进行评估和接受治疗（A-Ⅲ）；积极抗感染治疗后，需进行鼻腔和身体局部的去定植治疗（C-Ⅲ）；无症状的家庭接触者，应该考虑鼻腔和身体去定植治疗（C-Ⅲ）。

18.对于复发的皮肤软组织感染患者，分泌物培养作用有限　如果之前的感染至少有一次证实为由MRSA引起，去定植治疗前的性分泌物培养不作为常规推荐（B-Ⅲ）；在无活动性感染时，去定植治疗后的性分泌物培养不作为常规推荐（B-Ⅲ）。

人体生活在一个充满微生物的世界内，生理情况下人与周围环境的微生物和谐共处，而且人体还利用寄生于其体内的微生物完成人体所不能完成的生理功能，如肠道内的厌氧菌利用人体消化酶不能消化的可溶性膳食纤维发酵而生成短链脂肪酸，后者是结肠黏膜上皮细胞所必需的营养底物。除此之外，人体内的微生物对外源性的致病微生物和条件致病微生物有很强的去定植作用，构成了人体重要的微生物屏障。外源性的致病菌和条件致病菌在人体内的定植是导致其发生侵袭和感染所必需的前提。

复发性MRSA皮肤和软组织感染说明MRSA长期在患者体内定植，也即患者自身的去定植能力或因为人体微生物屏障破坏，或因为自身免疫功能低下。对重症患者来说MRSA定植预示其发生MRSA重症感染的机会大大增加。因此，除指南推荐加强个人卫生，以及家庭和社区的卫生措施和正确的伤口护理预防性教育等，还应增加自身的去定植能力，包括：维持人体微生物屏障完整、恰当补充外源性益生菌、肠内营养保护肠黏膜屏障、尽量除去MRSA定植的高危因素、实行目标性的抗感染临床策略，对提高宿主去定植能力、防止重症患者MRSA感染具有非常重要的意义。

对有MRSA感染病史的重症患者要进行主动筛查。包括肛拭、咽拭、鼻拭、痰和分泌物的培养。对MRSA定植的重症患者需进行去定植，去定植的方法除指南推荐外，有研究显示应用4%万古霉素软膏每6小时1次涂擦ICU患者口咽部，结果显示与对照组比较处理组MRSA感染发生率显著降低、MRSA定植天数明显缩短。SSC 2012对条件致病菌的去定植有重要推荐：建议应用口咽部和消化道去定植来降低呼吸机相关性肺炎的发生（2B），局部去定植的方法建议采用氯己定（2B）。

复发性MRSA皮肤和软组织感染患者，不仅要处理其感染本身，而且对其所携带的MRSA应予高度重视。

三、MRSA菌血症与感染性心内膜炎

（一）MRSA菌血症与感染性心内膜炎，自体瓣膜

MRSA菌血症与感染性心内膜炎是临床常见的重症，其中MRSA感染性心内膜炎的死亡率高达30%~37%。随着静脉导管、人工装置和外科手术的增多，葡萄球菌已经成为菌血症和感染性心内膜炎的常见病原体。万古霉素和替考拉宁治疗MRSA血流感染的临床失败率、细菌学失败率无统计学差异，而替考拉宁的肾毒性、红人综合征发生率显著低于万古霉素。达托霉素治疗葡萄球菌菌血症以及右侧感染性心内膜炎与万古霉素疗效相当，而达托霉素的耐药率为5%，且肾毒性较万古霉素小。因此初始治疗可选择糖肽类或达托霉素。对于单纯菌血症疗程一般为2周，对于有并发症菌血症或感染性心内膜炎疗程为4~6周。

指南推荐意见：

19.对于无并发症的成年菌血症患者（定义如下：指血培养结果呈阳性且有以下几条：排除心内膜炎；没有植入假体；初始治疗2~4天后培养无MRSA生长，有效治疗72小时内退热，并且没有转移性感染），建议使用万古霉素（A-Ⅱ）或达托霉素每次6mg/kg静脉滴注，每天1次，至少2周（A-Ⅰ）。对于有并发症的菌血症患者（指血培养结果呈阳性但不符合无并发症菌血症标准的患者），根据感染程度，建议疗程4~6周。部分专家建议高剂量达托霉素，8~10mg/kg，静脉注射，每天1 次（B-Ⅲ）。

20.对于感染性心内膜炎的成年患者，建议静脉滴注万古霉素（A-Ⅱ）或者达托霉素每次6mg/kg，每天1次（A-Ⅰ），疗程6周。部分专家建议高剂量达托霉素，8~10mg/kg，静脉滴注，每天1次（B-Ⅲ）。

21.对于菌血症或自体瓣膜心内膜炎，不推荐万古霉素与庆大霉素联合用药（A-Ⅱ）。

22.对于菌血症或自体瓣膜心内膜炎，不推荐万古霉素与利福平联合用药（A-Ⅰ）。

23.需要进行临床检查以确定感染来源和感染程度，并对感染部位进行清除和（或）清创（A-Ⅱ）。

24.初始血培养呈阳性之后，2~4天后再次进行血培养，此后根据需要进行，以确定菌血症细菌的清除（A-Ⅱ）。

25.对于所有菌血症成年的患者，建议进行超声心动图检查。经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）要优于经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）（A-Ⅱ）。

26.以下几种情况应考虑是否进行心脏瓣膜置换术　大赘生物（直径﹥10mm）；在治疗的前2周，栓塞事件至少1次；严重瓣膜功能不全，瓣膜穿孔或开裂；失代偿性心力衰竭；瓣周或心肌脓肿；新出现心脏传导阻滞；持续发热或者菌血症（A-Ⅱ）。

（二）MRSA菌血症与感染性心内膜炎，人工瓣膜

27.静脉应用万古霉素加口服或者静脉使用利福平300mg，每8小时1次，至少6周，加静脉使用庆大霉素，每次1mg/kg，每8小时1次，疗程2周（B-Ⅲ），即万古霉素+利福平+庆大霉素的三联治疗。

28.建议进行心脏瓣膜置换手术早期评估（A-Ⅱ）。

儿科治疗方案：

29.对儿童菌血症和感染性心内膜炎的治疗，可静脉滴注万古霉素，每次15mg/kg，每6小时1次（A-Ⅱ）。根据感染部位，是否存在血管内感染以及感染转移灶等情况，确定疗程，通常为2~6周。尽管可以选择静脉滴注达托霉素6~10mg/kg，每天1次，但该药物治疗儿童的安全性和有效性的试验数据有限（C-Ⅲ）。若担心存在感染性心内膜炎或者血管内感染，不宜使用克林霉素或者利奈唑胺，但对于菌血症快速好转且无血管内感染的患儿，则可考虑使用克林霉素或者利奈唑胺（B-Ⅲ）。

30.现有数据不足以支持常规性的联合使用利福平或者庆大霉素治疗菌血症或者感染性心内膜炎的患儿（C-Ⅲ）；联合用药与否应视个体情况而定。

31.对患有先天性心脏病，菌血症持续2~3天，或其他临床表现提示存在心内膜炎的患儿应做超声心动图检查（A-Ⅲ）。

抗生素从物理层面可以分为亲水性和亲脂性。亲脂性抗生素通常组织穿透力较强，能穿透血脑屏障和血胰屏障，药物的表观分布容积较大，因而药物的组织浓度较高，相反其血浓度就较低；这类药物通常经肝脏代谢，肾功能障碍时无须调整剂量；抗革兰氏阳性菌抗生素如利奈唑胺和替加环素属于这类抗生素，由于其血浓度较低因此不能作为一线药物治疗MRSA菌血症和心内膜炎。亲水性抗生素组织穿透率低，不能穿透血脑屏障和血胰屏障，药物的表观分布容积较低，因此血药浓度较高；这类药物通常经肾脏排泄，肾功能障碍患者需要调整给药剂量。这类抗生素有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁和达托霉素等。

万古霉素依然是治疗MRSA菌血症和心内膜炎的一线药物，但近年来它的有效性受到质疑。21世纪初以来陆续有万古霉素耐药MRSA和异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（hVISA）耐药的报道，对万古霉素的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）有向上漂移的趋势，因此，2006年美国标准实验室委员会将万古霉素的敏感性折点调整为2μg/ml。我国还没有出现万古霉素耐药的MRSA，且没有出现明显的MIC漂移，但出现了对万古霉素异质性耐药，发生率为13%。所以在我国万古霉素仍然是治疗MRSA的“金标准”。

去甲万古霉素是我国自主研发的糖肽类抗生素，其药代动力学、临床疗效和毒副作用与万古霉素相似，且价格低廉，有较好的性价比，也可作为治疗MRSA菌血症和心内膜炎的一线药物。

替考拉宁是另一个糖肽类抗生素，没有得到美国IDSA的推荐。但研究显示与万古霉素比较，替考拉宁治疗MRSA菌血症的临床治愈率差异无统计学意义，而且其毒副作用显著低于万古霉素。对于替考拉宁治疗MRSA菌血症和心内膜炎的给药剂量可以适当提高，必要时可以采用12mg/（kg·d）剂量维持。

达托霉素是一个酯肽类抗生素，美国FDA批准用于MRSA菌血症、右心内膜炎和复杂皮肤软组织感染。由于达托霉素可以被肺泡表面活性物质所抑制；因此，MRSA肺炎时不能选用该药治疗；MRSA肺炎并发菌血症时虽然指南没有提出明确反对推荐意见，但当有其他药物可以选择时，不建议应用该药治疗。研究显示该药与万古霉素可能存在交叉耐药，因此作为万古霉素治疗失败的补救治疗可以选择大剂量达托霉素治疗，详见后文第十部分。达托霉素的主要副作用是横纹肌溶解，尤其发生于较大剂量［﹥6mg/（kg·d）］和肾功能障碍，因此在应用达托霉素治疗过程中需密切监测磷酸肌酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）。

MRSA菌血症和心内膜炎是重症感染，可以引起毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性加大，引起药物分布容积明显改变，血药浓度下降；毛细血管通透性增加，可以引起低蛋白血症，血中游离血药浓度升高；重症感染又可以引起器官功能损伤，例如急性肾功能损伤，药物排泄障碍，血药浓度升高。因此，重症感染患者药代动力学很不稳定，有条件的单位应进行血药浓度监测，以维持最佳的药物代谢动力学/药物效应动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD），降低药物副作用的发生。目前国内能常规监测血药浓度的抗生素只有万古霉素，因此万古霉素作为治疗MRSA菌血症和心内膜炎的一线药物能做到对患者进行个体化治疗。

MRSA菌血症大部分患者有明确的感染灶，除给予有效的抗生素治疗外，及时清除和引流原发感染灶是有效控制菌血症的关键。

四、MRSA肺炎

（一）成人治疗方案

　在治疗MRSA肺炎，尤其是MRSA所致的呼吸机相关性肺炎（VAP）时，万古霉素有较高的失败率，最高可能达到40%。这可能是由于其肺组织和肺上皮细胞衬液穿透率不佳，治疗剂量不足导致治疗失败有关。因此，建议万古霉素治疗时，其血清谷浓度应维持在15~20μg/ml以上。一个小规模的随机开放研究发现，相比万古霉素，利福平联合万古霉素可以改善医院获得性MRSA肺炎的治疗结果，但需要进一步的研究证实。利奈唑胺由于有更好的肺上皮细胞衬液浓度，是除万古霉素外，治疗MRSA肺炎的另一个选择。在两项大规模的前瞻性院内获得性肺炎研究中，利奈唑胺和万古霉素有着相似的治愈率。对这两个研究的回顾性亚组分析发现，利奈唑胺相比万古霉素，在MRSA肺炎中有更好的临床治愈率和生存率。另外，一个关于利奈唑胺和万古霉素治疗MRSA的随机研究发现，两者的早期细菌学清除率无统计学差异。同时，不可否认的是，利奈唑胺引起的血小板减少和胃肠道不良事件的发生率高于糖肽类抗生素。因此，目前在治疗MRSA所致的VAP的药物中，仍然不清楚利奈唑胺是否优于其他选择，相关的研究仍在进行当中。奎奴普丁/达福普丁的疗效较万古霉素差；国内MRSA分离株对红霉素、克林霉素耐药率高，不建议用于MRSA肺炎的治疗。总之，针对MRSA肺炎进行抗MRSA经验性治疗能够降低MRSA感染的病死率，但要严格掌握经验性治疗的适应证，以防药物过度使用。

指南推荐意见：

32.严重社区获得性肺炎，存在下列情况之一：需要入住ICU；有坏死、浸润性空洞和脓胸，建议在取得痰培养和（或）血培养结果之前，应经验性治疗MRSA（A-Ⅲ）。

33.对于HA-MRSA或CA-MRSA肺炎，静脉滴注万古霉素（A-Ⅱ）或者利奈唑胺600mg每天2次（静脉或者口服使用），或者克林霉素600mg每天3次（静脉或者口服使用）。根据感染严重程度，建议疗程为7~21天。

34.伴发脓胸的MRSA肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需要结合引流（A-Ⅲ）。

（二）儿科治疗方案

35.对于儿科患者，应以静脉滴注万古霉素进行治疗（A-Ⅱ）。如果患者无进展性菌血症或者血管内感染，且克林霉素耐药率低（如﹤10%），可以采取克林霉素经验性治疗：每6~8小时静脉滴注克林霉素，每次10~13mg/kg（每天给药量40mg/kg），如果为敏感菌株，则转换成口服药物治疗（A-Ⅱ）。替代方案：给予12岁以上的儿童口服或者静脉滴注利奈唑胺600mg，每天2次；12岁以下的儿童口服或者静脉滴注10mg/kg，每8小时1次（A-Ⅱ）。

亲脂性抗MRSA抗生素组织穿透力强，肺组织和肺上皮组织衬液内浓度高，能获得较好的临床治愈率和细菌清除率，这类抗生素主要是利奈唑胺。亲水性抗生素如万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁，组织穿透力弱，肺组织和肺上皮组织衬液内浓度低，影响了其临床疗效，但重症肺炎患者毛细血管通透性增加，提高了糖肽类抗生素组织穿透力，使肺组织内药物浓度增加。

理想的万古霉素谷浓度尚有争议，目前的数据显示如果MIC≤1μg/ml，目标谷浓度为15~20mg/ml，能达到理想的 AUC/MIC≥400。当万古霉素谷浓度小于10mg/ml，通常有较高的临床治疗失败率，原因可能是没有达到理想的组织浓度，或出现选择出现异质性耐药菌株。目前没有数据支持将谷浓度提高到大于15mg/ml能提高临床治愈率，但为了提高肺组织的药物浓度，降低对MRSA选择作用，专家建议尽量提高万古霉素的谷浓度。但当MIC为2μg/ml时，即使万古霉素日剂量达到3~4g/d，也很难达到 AUC/MIC≥400，而这么大剂量，万古霉素的肾毒性、耳毒性和红人综合征的发生率大大增加。

利奈唑胺是指南推荐的另一个治疗MRSA肺炎的一线治疗药物，该药组织穿透力强，肺组织内的药物浓度高。ZEPHyR研究显示意向人群的利奈唑胺临床有效率较万古霉素高，而其肾毒性较万古霉素低。在脓毒症等病理情况下利奈唑胺药代动力学较稳定，肾功能障碍和进行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）时无须调整给药剂量。虽然有利奈唑胺耐药暴发流行的报道，但总体耐药很低，是目前治疗MRSA肺炎的理想选择。

我们国家CHINET 2011显示MRSA对克林霉素的耐药率很高，因此指南中推荐克林霉素作为MRSA肺炎的治疗选择，不适合我国的临床现状，应酌情对待。

五、MRSA引起的骨和关节感染

骨和关节感染需要外科治疗和抗感染相结合。此类感染的抗生素治疗疗程长，一般至少8周。治疗过程中还要根据药敏结果和外科措施调整治疗方案。尽管治疗失败率高，组织穿透率差以及治疗有效率低，但万古霉素仍然是治疗骨和关节MRSA感染的初始选择。利奈唑胺治疗人工关节感染和慢性骨髓炎，疗程超过4周时不良反应将会增多，主要是贫血和周围神经病，长期应用需注意监测血常规、凝血功能和肝功能。达托霉素在聚甲基丙烯酸甲酯混合物中有较好分布，可用于治疗骨和关节炎MRSA感染。

指南推荐意见：

（一）骨髓炎

36.外科清创及相关的软组织脓肿的引流是治疗的关键，应当尽可能地实施。（A-Ⅱ）

37.目前对于骨髓炎抗生素的最佳给药方式并未确定。应该根据个体情况选择静脉或口服，或者先静脉后口服的给药方式（A-Ⅲ）。

38.可静脉使用的抗生素包括万古霉素（B-Ⅱ）以及达托霉素，每次6mg/（kg·d），静脉滴注（B-Ⅱ）。某些既可选择静脉给药又可选择口服给药方式的抗生素包括以下：SMZ-TMP 4mg/kg，每日2 次，联合利福平600mg，每日1次（B-Ⅱ）；利奈唑胺600mg，每天2 次（B-Ⅱ）；克林霉素600mg，每8小时1次（B-Ⅲ）。

39.专家建议在使用以上推荐抗生素的时候，应联合利福平600mg静滴每天1次或者口服300~450mg每天2次（B-Ⅲ）。对于同时伴发菌血症的患者应该加用利福平直至菌血症清除。

40.MRSA骨髓炎治疗的最佳疗程目前并不明确，一般推荐至少8周（A-Ⅱ）。有专家建议应继续治疗1~3个月（对于慢性感染或者没有进行清创术的患者疗程会更长），在口服利福平治疗的基础上，根据药敏结果联合使用SMZ-TMP，多西环素-米诺环素、克林霉素或者氟喹诺酮类药物（C-Ⅲ）。

41.磁共振成像（MRI）是首选影像学检查，尤其对骨髓炎的早期检测和相关软组织疾病（A-Ⅱ）。红细胞沉降率（ESR）和（或）C-反应蛋白水平对评价治疗结果有一定的帮助（B-Ⅲ）。

（二）化脓性关节炎

42.对于关节间隙的引流或清创应该尽可能实施（A-Ⅱ）。

43.对于化脓性关节炎的药物选择同骨髓炎的治疗。疗程一般为3~4周。

（三）器械相关的骨关节感染

44.对于早发（术后2个月内）或者急性血源性人工关节引起的感染，植入物稳定且感染持续时间短（不超过3周），应给予清创（保留器械），先使用静脉抗生素（推荐药物同骨髓炎治疗）联合利福平600mg静滴每天1次或者口服300~450mg，每天2次，疗程2周。对髋关节或膝关节感染，应继续予以利福平联合一种氟喹诺酮类药物，或SMZ-TMP，或一种四环素类，或者克林霉素分别治疗3和6个月（A-Ⅱ）。对于植入物不稳定，晚发性感染，或者症状持续超过3周的感染，一旦可行需要立即清创并且去除植入物（A-Ⅱ）。

45.对于早发脊柱植入物感染（术后30天内）或者植入于活动性感染部位时，推荐最初给予静脉抗生素联合利福平，序贯长时间口服治疗（B-Ⅱ）。最佳的静脉和口服治疗的疗程目前并不明确，口服的疗程应该持续至脊柱融合（B-Ⅱ）。对于晚发感染（术后超过30天），推荐在可行的条件下移除植入物（B-Ⅱ）。

46.在某些患者中应考虑长疗程口服抑制性的抗生素（如SMZ-TMP，四环素类，氟喹诺酮类应与利福平联合应用以防止潜在的氟喹诺酮类耐药的风险，特别是当无法充分外科清创时应联合应用利福平或者克林霉素）加用或者不加用利福平，特别是当植入物无法移除时（B-Ⅲ）。

（四）儿科治疗方案

47.对患有急性血源性MRSA感染性骨髓炎和脓毒性关节炎的儿科患者，静脉滴注万古霉素进行治疗（A-Ⅱ）。若患儿的菌血症或血管内感染情况稳定并无继发症状，可经验性静脉滴注克林霉素10~13mg/kg，每6~8小时1次（每天给药量达到40mg/kg）进行治疗。若患者对克林霉素的耐药率低（如﹤10%），菌群敏感性高，也可转换为口服药物治疗（A-Ⅱ）。确切的疗程视个体差异而定，但是治疗脓毒性关节炎，每个疗程常常不少于3~4周，骨髓炎的每个治疗疗程为4~6周。

48.万古霉素和克林霉素的替代治疗方案　静脉滴注达托霉素6mg/kg，每天1次（C-Ⅲ），或者口服/静脉滴注利奈唑胺：12岁以上的儿童600mg，每天2次；12岁以下的儿童每次10mg/kg，每8 小时1 次（C-Ⅲ）。

六、中枢神经系统MRSA感染

中枢神经系统MRSA感染可由局部手术操作或者菌血症、感染性心内膜炎引发。抗菌药物穿透血脑屏障的能力可影响药物的疗效。万古霉素穿透血脑屏障的能力很弱，未发生脑膜炎时约为1%，发生脑膜炎时约为5%，脑脊液中血药峰浓度能达到2~6μg/ml。而利奈唑胺的组织穿透能力就相对较强，有很好的穿透血脑屏障的能力，脑脊液的浓度能达到血药浓度的66%，峰浓度能够达到7~10μg/ml。显然，利奈唑胺更适合治疗中枢神经系统MRSA感染，但缺乏大规模RCT试验的验证。

指南推荐意见：

（一）脑膜炎

49.推荐静脉滴注万古霉素2周（B-Ⅱ）。一些专家推荐联合利福平600mg静滴，每天1次或者300~450mg口服，每天2次（B-Ⅲ）。

50.其他可选择的药物包括利奈唑胺600mg口服或者静滴，每12小时1次（B-Ⅱ）；SMZ-TMP 每次5mg/kg，静滴每8~12 小时1次（C-Ⅲ）。

51.对于中枢神经分流装置感染，首先推荐移除分流装置。而且脑脊液再次培养阴性前不要再次使用分流装置（A-Ⅱ）。

（二）脑脓肿、硬膜下积脓、硬脊膜外脓肿

52.建议神经外科评估，切开或者引流（A-Ⅱ）。

53.静脉滴注万古霉素4~6周（B-Ⅱ）。一些专家推荐联合利福平600mg静滴，每天1次，或者300~450mg口服，每天2次（B-Ⅲ）。

54.其他可选的药物包括利奈唑胺600mg口服或者静滴，每12小时1次（B-Ⅱ）和SMZTMP 每次5mg/kg，静滴每8~12小时1次（C-Ⅲ）。

（三）海绵状感染性血栓或硬脑膜静脉窦感染性血栓

55.如有可能，应进行感染或者脓肿的相邻部位的切开引流（A-Ⅱ）。抗凝治疗是存在争议的。

56.静脉滴注万古霉素4~6周（B-Ⅱ）。部分专家推荐联合利福平600mg静滴，每天1次或者300~450mg口服，每天2次（B-Ⅲ）。

57.其他可选的药物包括利奈唑胺600mg口服或者静滴，每12小时1次（B-Ⅱ）和SMZTMP 每次5mg/kg，静滴每8~12小时1次（C-Ⅲ）。

（四）儿科治疗方案

58.以静脉滴注万古霉素进行治疗。（A-Ⅱ）

七、治疗MRSA感染时，辅助疗法的作用

59.在治疗侵袭性MRSA感染时，蛋白质合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）和静脉应用的免疫球蛋白都不作为常规推荐的辅助疗法（A-Ⅲ）。部分专家建议在某些特定情况下（如坏死性肺炎或严重脓毒症）时会考虑选用这些药物（A-Ⅲ）。

八、万古霉素剂量和监测的推荐

万古霉素是治疗MRSA感染糖肽类抗生素的代表，其常见的不良反应包括过敏、红人综合征和肾功能损害。由于其组织穿透能力差，因此需要在治疗时严密监测其可能的不良反应。预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是曲线下面积（AUC）/最小抑菌浓度（MIC）的比值，其目标值AUC/MIC≥400。如果MIC≤1μg/ml，要达到此目标的万古霉素谷浓度为15~20μg/ml；如果MIC≤0.5μg/ml，则全部能够达到此目标；如果 MIC≥2μg/ml，则即使使用强化治疗，也不能达到目标。因此如果分离株对万古霉素的MIC≤2μg/ml，根据临床反应决定是否继续使用万古霉素，如对治疗有临床反应或微生物学结果好转，则可以继续应用并严密随访；否则建议应用其他替代药物。万古霉素MIC≥2μg/ml的临床分离株，应使用其他替代药物。对于严重感染、肥胖、肾功能不全或者分布容积有变化者，建议监测万古霉素的谷浓度。

指南推荐意见：

（一）成人治疗方案

60.对于肾功能正常的患者，推荐静脉注射万古霉素15~20mg/kg（实际体重）每8~12小时1次，每次不超过2g（B-Ⅲ）。

61.针对重症患者（如脓毒症，脑膜炎，肺炎，或者感染性心内膜炎患者），如怀疑MRSA感染，要考虑给予负荷剂量25~30mg/kg万古霉素（实际体重）。（考虑到静脉使用大剂量万古霉素时，可能发生红人综合征和可能的过敏反应风险，应当考虑延长输注时间至2小时和给予负荷剂量之间使用抗组胺药）（C-Ⅲ）。

62.万古霉素谷浓度是指导万古霉素剂量调整最准确和实际的方法（B-Ⅱ）。应该在第四剂或第五剂之前，达到稳态浓度时，获得万古霉素谷浓度。不推荐监测万古霉素峰浓度（B-Ⅱ）。

63.对于重症感染，如MRSA引起的菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎和严重的皮肤软组织感染（坏死性筋膜炎），推荐万古霉素的谷浓度应达到15~20μg/ml（B-Ⅱ）。

64.对于那些肾功能正常且非肥胖的大多数皮肤软组织感染患者，传统剂量1g静滴每12小时1次已经足够，且不必要监测谷浓度。

65.对于重症感染且有肥胖症，肾功能不全（包括透析的），或者分布容积不稳定的患者，建议对万古霉素谷浓度进行监测（A-Ⅱ）。

66.不建议长时间持续泵注万古霉素作为用药方法（A-Ⅱ）。

（二）儿科治疗方案

67.对指导儿童使用万古霉素剂量的数据有限。对患儿感染严重或有进展性感染时，静脉滴注万古霉素每次15mg/kg，每6小时1次进行治疗（B-Ⅲ）。

68.对于儿科患者15~20μg/ml的谷浓度是否为有效且安全的靶浓度需要进一步研究，但对于严重感染的患儿，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎以及严重的皮肤和软组织感染（例如坏死性筋膜炎）则应作为靶浓度（B-Ⅲ）。

九、万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗

指南推荐意见：

69.如果最小抑菌浓度（MIC）≤2μg/ml，应根据患者的临床反应决定是否继续使用万古霉素，而不是根据万古霉素的MIC值（A-Ⅲ）。①如果患者症状体征和微生物学结果好转，可以继续使用万古霉素并密切随访；②如果充分清创和去除其他感染病灶后，患者对万古霉素没有临床和微生物学反应，则不管万古霉素的MIC值如何都推荐使用其他药物。

70.如果菌株对万古霉素的MIC﹥2μg/ml，应使用其他的替代药物。（A-Ⅲ）

十、成人持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理

菌血症以及感染性心内膜炎常常会导致治疗失败或复发，因此全面寻找并清除感染灶至关重要。使用万古霉素初始治疗7天后，应通过监测综合评价治疗是否成功，这包括患者对治疗的临床反应、万古霉素的血药浓度、药敏试验等。如果万古霉素的初始治疗失败，建议更换替代药物而不是增加药物与万古霉素联合应用。可供选择的药物包括达托霉素、奎奴普丁/达福普汀、利奈唑胺、特拉万星等。

指南推荐意见：

71.寻找并清除其他感染灶，推荐引流或外科清创（A-Ⅲ）。

72.如果分离的菌株敏感，考虑使用高剂量的达托霉素［10mg/（kg·d）］，联合其他药物（如庆大霉素1mg/kg静滴，每8小时1次，利福平600mg静滴，每天1次，或者300~450mg口服，每天2次，利奈唑胺600mg口服或者静滴，每12小时1次，SMZ-TMP每次5mg/kg，静滴每12小时1次，或者β-内酰胺类抗生素）（B-Ⅲ）。

73.如果菌株对万古霉素和达托霉素的敏感性降低，可考虑以下选择：奎奴普丁/达福普汀每次750mg/kg，静滴每8小时1次，SMZ-TMP每次5mg/kg，静滴每12小时1次，利奈唑胺600mg口服或者静滴，每12小时1次，特拉万星10mg/kg，每天1次静脉注射（C-Ⅲ）。以上药物可单独使用或与其他抗生素联合使用。

十一、新生儿MRSA感染疾病的治疗

30天内的足月儿感染新生儿脓疱病，如果没有脓毒症的明显症状和体征，不需要做腰椎穿刺，外用莫匹罗星涂抹即可。对于新生儿严重MRSA感染，万古霉素是初始治疗的选择。有关使用如利福平、达托霉素等进行联合用药的相关经验有限。克林霉素和利奈唑胺对于非血液感染的MRSA患儿，如果分离标本对其敏感，可以作为治疗的选择。由于导致核黄疸的危险不断增加，SMZ-TMP不用于新生儿期的抗感染治疗。

指南推荐意见：

（一）新生儿脓疱病

74.对局部感染的轻症病例，表面使用莫匹罗星涂抹就可以对足月儿及婴幼儿进行治疗（A-Ⅲ）。

75.对局部感染的早产儿或低体重儿，或涉及多个位置的大面积感染的足月儿，以静脉滴注万古霉素或克林霉素进行治疗，至少从感染初期开始直到菌血症被消除（A-Ⅱ）。

（二）新生儿MRSA脓毒血症

76.静脉滴注万古霉素进行治疗，注射剂量在文中已经作为阐明（A-Ⅱ）。

77.克林霉素和利奈唑胺是非血管内感染的替代治疗药物（B-Ⅱ）。

笔者观点：

抗MRSA感染指南是IDSA唯一针对某一病原菌制定的指南，该指南除对抗生素的使用做了详尽的阐释外，还有以下特点：

1.非常重视感染控制与预防，尤其在复发性SSTIs的处理上表现得尤为明显，这也与近年来几项针对感染控制的大型RCT结果一致。

2.更注重抗生素的“滴定化”治疗，尤其对万古霉素的剂量和监测做了明确的推荐，使抗生素使用更加规范。

3.针对不同感染部位，采取不同的抗感染策略，更倾向于抗感染“个体化”策略。

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