1 治疗前评估

【注释】

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL） 是主要发生在中老年人群的一种成熟B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。世界卫生组织（WHO） 对造血系统肿瘤的分类中，将CLL 定义为白血病样的淋巴细胞淋巴瘤，其白血病表现是唯一与小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL） 的不同之处 ［1］ 。根据上述定义，CLL 均为B 细胞来源，而以前的所谓T-CLL 现在被称为T- 幼淋巴细胞淋巴瘤（T-PLL） ［2］ 。

CLL 治疗前必须对患者进行全面评估。评估的内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG 和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③ B 症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG、免疫球蛋白、直接Coombs 试验；⑥骨髓活检± 涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG 刺激）；⑧感染筛查：HBV、HCV、HIV、CMV、EBV 检测；⑨特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT 检查、PET-CT 等。PET-CT有助于判断是否发生组织学转化并指导活检部位（摄取最高部位）。

2 病理诊断

【注释】

达到以下3 项标准可以诊断CLL：①外周血B 淋巴细胞（CD19+ 细胞） 计数≥ 5×10⁹/L，且持续至少3 个月。②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤ 55％。③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、cyclin D1-、CD200+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20 及CD79b 弱表达（dim）。流式细胞学确认B 细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ 或λ 轻链（κ ∶ λ>3 ∶ 1 或<0.3 ∶ 1） 或>25％的B 细胞sIg 不表达。

单克隆B 淋巴细胞增多症（MBL）：MBL 是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B 淋巴细胞。

诊断标准：① B 细胞克隆性异常；②外周血B 淋巴细胞<5×10⁹/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（所有淋巴结长径均<1.5cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD） 的其他临床症状。每年1％ ~2％的MBL 进展为需要治疗的CLL［3-4］。

分子生物学标志物的检测可提供患者预后相关的信息：如IGHV 野生型、TP53 基因缺失或突变均提示预后不良［5］。CLL 患者需进行FISH 检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p） 以及TP53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88 等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。

3 分期

临床上对于CLL 广泛应用Rai 和Binet 两种临床分期系统［6，7］。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT 或MRI 扫描等影像学检查。

【注释】

淋巴区域：包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1 个区域）、肝和脾。MBC：单克隆B 淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准。

4 治疗

4.1 初治患者

【注释】

（1） 苯丁酸氮芥+ 利妥昔单抗方案

苯丁酸氮芥10mg/m²，d1-7

利妥昔单抗375mg/m^{2，第1 周期；此后500mg/m2}

每28d 重复。

（2） 伊布替尼方案

伊布替尼420mg，口服，每日1 次。

（3） 苯达莫司汀± 利妥昔单抗方案

苯达莫司汀90mg/m²，d1-2

利妥昔单抗375mg/m²，d0，第1 周期；此后500mg/m²

每28d 重复。

（4） 甲强龙冲击+ 利妥昔单抗方案

甲泼尼龙1g/m²，d1-5

利妥昔单抗375mg/m²，每周1 次，连用4 周

每28d 重复。

（5） 氟达拉滨+ 环磷酰胺+ 利妥昔单抗方案

氟达拉滨25mg/m²，d1-3

环磷酰胺250mg/m²，d1-3

利妥昔单抗375mg/m²，d0，第1 周期；此后500mg/m²

每28d 重复。

（6） 氟达拉滨+ 利妥昔单抗方案

氟达拉滨25mg/m²，d1-5

利妥昔单抗375mg/m²，每周1 次，连用4 周每28d 重复。

4.2 复发难治患者

【注释】

来那度胺+ 利妥昔单抗方案

来那度胺10mg/m²，d9 开始口服

利妥昔单抗375mg/m²，每周1 次，连用4 周，第1 周期；第3~12 周期第1 天给药

每28d 重复。

CLL 的治疗指征包括以下几项，只有具备以下至少１项时方可开始治疗：①进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或） 血小板进行性减少。②巨脾（如左肋缘下>6cm） 或进行性或有症状的脾肿大。③巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10cm） 或进行性或有症状的淋巴结肿大。④进行性淋巴细胞增多，如2 个月内淋巴细胞增多>50％，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6 个月。当初始淋巴细胞<30×10⁹/L，不能单凭LDT 作为治疗指征。⑤淋巴细胞计数>200×10⁹/L，或存在白细胞淤滞症状。⑥自身免疫性溶血性贫血（AIHA） 和（或） 免疫性血小板减少症（ITP） 对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。⑦至少存在下列一种疾病相关症状：a. 在以前6 个月内无明显原因的体重下降≥ 10％；b. 严重疲乏（如ECOG 体能状态≥ 2；不能进行常规活动）；c. 无感染证据，体温>38.0℃，≥ 2 周；d. 无感染证据，夜间盗汗>1 个月。⑧临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2~6 个月随访1 次，随访内容包括临床症状及体征、肝/ 脾/ 淋巴结肿大情况和血常规等。

CLL 的一线治疗根据FISH 结果［del（17p） 和del（11q）］、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病和身体适应性极其重要。体能状态良好的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。对于del（17p） 或P53 基因突变的患者，常规化疗方案疗效不佳，建议参加新药临床试验。若无临床试验，建议首选伊布替尼治疗。在一项包括35 例初治的伴有P53 基因缺失或突变的CLL 患者的Ⅱ期临床试验中，伊布替尼单药的客观有效率达97％，2 年生存率84％，2 年时的疾病累积进展率仅9％，显示出较好的疗效 ［9］ 。

对于复发难治的CLL 患者，一项Ⅲ期临床研究（RESONATE 研究） 证实了伊布替尼的疗效和安全性 ［10］ 。在该项研究中，接受伊布替尼作为二线治疗的患者的ORR、PFS 和OS 较对照组（接受Ofatumumab 单抗治疗） 均有显著改善（3 年PFS 59％ vs 3％，3 年OS 91％ vs 74％），大部分3 度及以上不良事件的发生率均低于10％。基于上述研究结果，伊布替尼可作为复发难治CLL 患者的优先治疗选择。

对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断。组织学转化在病理学上分为弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，有条件的单位可进行CLL 和转化后组织的IGHV 基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。对于克隆无关的DLBCL，参照DLBCL 的治疗方案进行治疗。对于克隆相关的DLBCL 或不明克隆起源，可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A 方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行异基因造血干细胞移植，否则参照难治复发DLBCL 治疗方案。对于cHL，参考cHL 的治疗方案治疗。

自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS） 期 ［11］ ， 不推荐采用。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） 目前仍是CLL 的唯一治愈手段，但由于CLL 主要为老年患者，仅少数适合移植，主要适应证为：①一线治疗难治或持续缓解<2~3 年的复发患者或伴del（17p）/TP53 基因突变CLL 患者；② Richter 转化患者。

5 预后评估

目前推荐使用CLL 国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估［8］。

慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）

IGHV. 免疫球蛋白重链可变区

［1］Catovsky D，Müller-Hermelink HK，Montserrat E，et al. B-cell prolymphocytic leukaemia. In：JaffeES，Harris NL，Stein H，Vardiman JW，eds. World Health Organization Classification of TumoursPathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon：IARC Press，2001：131-132.

［2］Catovsky D，Ralfkiaer E，Müller-Hermelink HK. T-cell prolymphocytic leukaemia. In：JaffeES，Harris NL，Stein H，Vardiman JW，eds. World Health Organization Classification of Tumours Pathology andGenetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon：IARC Press，2001：195-196.

［3］Rawstron AC，Bennett FL，O′Connor SJ，et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chroniclymphocytic leukemia. N Engl J Med，2008，359（6）：575-583.

［4］Strati P，Shanafelt TD. Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia：diagnosis，natural history，and risk stratification. Blood ，2015，126（4）：454-462.

［5］Parikh SA，Shanafelt TD. Prognostic factors and risk stratification in chronic lymphocytic leukemia.Semin Oncol ，2016，43：233-240.

［6］Rai KR，Sawitsky A，Cronkite EP，et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood ，1975，46（2）：219-234.

［7］Binet JL，Auquier A，Dighiero G，et al. A new prognostic classification of chronic lymphocyticleukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer，1981，48：198-204.

［8］International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chroniclymphocytic leukaemia （CLL-IPI）：a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol ，2016，17（6）：779-790.

［9］Farooqui MZ，Valdez J，Martyr S，et al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractorychronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations：a phase 2，single-arm trial. Lancet Oncol，2015，16：169-176.

［10］Byrd JC，Brown JR，O’Brien S，et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated ChronicLymphoid Leukemia. N Engl J Med，2014，371：213-223.

［11］Reljic T，Kumar A，Djulbegovic B，et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic celltransplantation as front-line consolidation in chronic lymphocytic leukemia：a systematic review. BoneMarrow Transplant，2015，50：1069-1074.

［12］Hillmen P，Gribben JG，Follows GA，et al. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment forchronic lymphocytic leukemia：Final analysis of an open-label phase Ⅱ study. J Clin Oncol，2014Apr 20，32（12）：1236-1241. doi：10.1200/JCO.2013.49.6547.

［13］Burger JA，Tedeschi A，Barr PM，et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chroniclymphocytic leukemia. N Engl J Med，2015 Dec 17，373（25）：2425-2437. doi：10.1056/NEJMoa1509388.

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