随着近年对重症合并肾上腺皮质功能不全（adrenal insufficiency）病例报道的不断增加，人们对其在重症病理生理中所扮演的重要角色也有了很大认知。但长期以来，急性肾上腺皮质功能不全的临床诊断和治疗不仅存在诸多的困惑，也缺少相应一致性的诊疗标准，特别对糖皮质激素在脓毒症休克和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等重症疾病中的应用，从始至今存在较大争议。

2008年，来自美国、欧洲重症医学方面的多学科、多专业的专家小组成员，邀请国际内分泌方面的专家，对已出版的相关文献资料进行回顾性分析，共同就成人重症肾上腺皮质功能不全的诊断和处理达成共识。共识采用改良Delphi方法，用修订后的分级系统量化每个推荐强度，将推荐意见分为强（1级）、弱（2级）；证据质量按照影响因子、研究设计、结果的一致性、证据的直接性分为高（A级）、中（B级）或低（C级）。

一、名称与定义

专家提议，描述发生在重症患者的下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴的功能障碍术语最好采用“重症相关性肾上腺皮质功能不全”（critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI）；尽量避免在重症患者中使用“绝对”或“相对”肾上腺皮质功能不全一词。CIRCI的定义是指细胞糖皮质激素活性不能满足患者疾病严重性程度的需要。CIRCI的发生是由于肾上腺激素产生减少（肾上腺功能不全），或组织对糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）产生抵抗（伴有或不伴有肾上腺功能不全）而引起。因糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-GR）介导的促炎症转录因子下调能力不足，使得促炎因子持续升高，临床以炎症反应的扩大和持久性为特征。HPA轴系的任何部位功能障碍均可导致肾上腺功能不全发生。CIRCI是一个动态过程，即：可能患者在住院或住ICU时并没有CIRCI，而是随着病程的演变发展而来，一般是可逆的，但如果合并了腺体的结构性损伤，则可能成为永久性的功能障碍。

二、流行病学

曾经认为ICU患者中的肾上腺功能障碍非常罕见。随着近年对脓毒症及休克、社区获得性肺炎、创伤、胰腺炎、颅脑外伤、烧伤、HIV感染、外科术后合并肾上腺功能不全病例报道的不断增加，发现肾上腺功能障碍的发生实际非常广泛。但由于临床研究的病种、群体，以及诊断标准不同，重症肾上腺皮质功能不全的流行病学报道差异非常大，发生率大约在0~77%。内科重症患者的肾上腺皮质功能不全发生率约为10%~20%。2006年Annane等人对重症患者的临床研究显示，严重脓毒症和脓毒症休克患者中，经ACTH刺激实验确诊合并肾上腺皮质功能不全发生率可高达60%。

三、病因与发生机制

（一）肾上腺的生理效应

完整的HPA轴系、去甲肾上腺和肾上腺激素分泌是机体在应激或重症状态下生存必不缺少的重要应激系统。重症应激反应的特点是HPA和交感神经轴系的激活，使肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素增加，并导致炎性细胞因子，例如：IL-6产生增多。HPA轴的激活可使下丘脑脑室旁核的促肾上腺皮质释放激素，一个41氨基酸肽类激素和精氨酸加压素激素分泌增加。促肾上腺释放激素在应激反应中起着关键的综合作用。促肾上腺释放激素通过垂体门脉系统作用于垂体前叶，使促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）分泌增加，后者使肾上腺束状带产生肾上腺皮质激素。精氨酸加压素是一个较弱的促ACTH分泌素和血管活性肽，与促肾上腺释放激素有协同作用，可增加糖皮质激素的多种效应，例如在代谢、心血管和免疫等方面的作用，目的在于维护和恢复应激期间的内环境平衡。

皮质醇是肾上腺分泌的主要内源性糖皮质激素。循环中90%以上的皮质醇为结合球蛋白形式，而主要发挥生理作用的游离皮质醇占不足10%。急性应激的危重患者中，特别是脓毒症期间，球蛋白水平激素下降，常常超过50%，可使游离皮质醇的比例显著增加。循环皮质醇的半衰期为70~120分钟。肾上腺并不储备皮质醇，其分泌的增加依赖于ACTH刺激。胆固醇是类固醇合成的重要前体，经一系列的酶催化过程后变为孕烯醇酮，转换为肾上腺合成的终点产物，也就是醛固酮、去氢睾酮（dehydroepiandrostenedione）和皮质醇。静息和应激期间，大约80%的循环皮质醇合成是来源于血浆胆固醇，剩余的20%是从醋酸盐和其他前体细胞合成。

皮质醇的作用发挥是通过循环结合到细胞内的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors，GRs）。这些受体属于转录因子超家族类固醇激素受体，它由一个C-羟基端配体结合域，另一个中心DNA结合域，与目标基因的特定DNA序列及一个N末端高变区相互作用。细胞质内的皮质醇与GR结合，通过包括热休克蛋白（热休克蛋白90和70）和FK-506结合蛋白（FK506 binding protein，FKBP）的解离过程，激活皮质醇-受体复合体（GC-GR）。细胞内，GC-GR复合体向细胞核移位，它将作为二聚体的DNA序列，成为糖皮质激素相应元素，位于靶基因的启动点上，然后激活或抑制相关基因的转录。此外，GC-GR复合体可通过结合和调节其他转录因子，例如NF-κB、活性蛋白-1等来间接影响转录活性。在应激刺激下，随着皮质醇分泌增加，游离皮质醇比例增高，GC-GR向细胞核的移位也增加。

皮质醇在代谢、心血管和免疫方面都具有许多重要生理作用。代谢的影响包括激活关键酶，参与肝脏糖原异生和抑制葡萄糖在外围组织，如骨骼肌肉的吸收来提高血糖浓度。分解脂肪组织中的脂肪，使游离脂肪酸进入循环。皮质醇也可影响包括儿茶酚胺和胰高血糖素等其他激素来提高血糖水平。持续的皮质醇分泌刺激产生过多葡萄糖，其代价是蛋白、脂肪的消耗和胰岛素抵抗。皮质醇升高血压的机制通过多种途径，包括肾脏和血管。皮质醇可增加血管加压素，如儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ的敏感性，这些影响部分是通过介导相应激素受体的转录和表达来实现。GC对一氧化氮（NO）的作用复杂，可能增加内皮NO合酶来维护微血管的灌注。皮质醇具有很强的抗炎作用，包括降低炎症部位的各种免疫细胞的数量和功能，例如T和B淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸细胞；减少细胞因子、趋化因子类花生酸（二十烷类）的产生；以及提高巨噬细胞迁移抑制因子的产生。

（二）重症肾上腺功能不全的病因与发病机制

重症患者HPA功能障碍的发生机制较为复杂，目前人们对其尚知之甚少，可能涵盖促肾上腺皮质释放激素、ACTH、皮质醇的产生减少，受体功能障碍等多个环节。重症应激反应的特点就是HPA和交感神经轴系的激活，皮质醇分泌增加，游离皮质醇的比例，以及GC-GR复合体向细胞核的迁移均增加。有证据显示，许多重症患者的这条生理调节途径受损。大部分损伤后发生肾上腺皮质功能不全的重症患者，其HPA轴功能障碍均可恢复。少部分患者可能因肾上腺的出血或缺血存在结构性损伤，可导致长期肾上腺功能障碍。出血可见于腹部外伤、外科术后、脓毒症或烧伤患者并弥散性血管内凝血、肝素诱导的血小板减少、抗磷脂综合征、HIV感染、真菌感染、结核等。有研究结果证实，血培养阳性和革兰氏阴性杆菌感染患者肾上腺皮质功能不全的危险因素增加。此外，长期使用外源性皮质激素对肾上腺功能产生抑制，引起继发性肾上腺功能不全。

脓毒症和ARDS患者的临床研究显示，循环中的皮质醇水平升高而症状的未能改善者，常常与GRs活性障碍导致炎性细胞因子转录下调有关。这种现象被定义为“全身炎症相关的皮质激素抵抗”（systemic inflammation-associated GC resistance）。基础实验模型中，内毒素和促炎性细胞可引起GC-GR复合体核移位降低。临床研究也证实，致死性ARDS患者，虽然血浆皮质醇浓度增高，但GC-GR复合体的移位减少。当前的研究证据还提示，随着病情加重，特别是脓毒症，大量释放炎性的介质可通过HPA轴和GR信号系统，或刺激或损伤皮质醇的合成与生物活性。HPA轴系和GR的不良效应取决于时间，还取决于病情的严重性、炎性介质产生的范围和释放形式。虽然多数研究集中在脓毒症和ARDS，但实际上它可能与其他全身炎症紊乱疾病的发生机制类似，例如：胰腺炎、烧伤、体外循环后肺水肿和肝衰者。引起全身炎症相关性GC抵抗的发生机制可能有多种，包括GR的数量减少、β同型GR（不能与配体结合）的表达增加，伴随蛋白的比例改变（趋化因子结核蛋白与热休克蛋白90）、GR对配体的亲和性降低、核受体辅助活化剂改变、DNA结合减少、组蛋白乙酰化降低、P-糖蛋白膜转移泵的活性降低，以及皮质醇转换皮质酮增多等。此外，GR的多态性和其他相关基因均可影响GC-GR的下游效果。

四、关于CIRCI的诊断与评估

CIRCI的诊断主要依靠实验室随机血清总皮质醇浓度（指应激皮质醇水平），或ACTH刺激实验后血浆皮质醇浓度变化的差值。

（一）CIRCI诊断

1.推荐CIRCI的最佳诊断标准　ACTH实验后（250μg），血清皮质醇浓度差值﹤9μg/dl；或随机皮质醇﹤10μg/dl。（推荐强度：2B）

2.不推荐常规检测游离皮质醇。（推荐强度：2B）

3.ACTH刺激实验不应该用来确定脓毒症休克或ARDS接受GC治疗。（推荐强度：2B）

（二）血清皮质醇

血清皮质醇是游离与蛋白结合两部分的浓度总和。游离皮质醇代表着细胞生理功能激素水平。多数重症患者的皮质激素运载结合蛋白的水平降低，游离皮质醇比例增加。且随着肾上腺急性刺激，具有生物活性的游离皮质醇浓度相对比总皮质醇浓度增加更显著。致使重症患者的血清总皮质醇水平并不能准确反映实际游离皮质醇水平。两者的分离在血清白蛋白﹤2.5mg/dl时最明显。由于游离皮质醇实验室检测技术尚未普及。血清总皮质醇浓度的结果又受特异性、敏感性影响，市售的检测性能存在不一致性。因此，在重症患者，特别是脓毒症休克患者，动态检测皮质醇的变化特点可能更有意义。游离皮质醇实验虽然优于血清总皮质醇，因受技术的普及性、准确性影响，且重症患者的游离皮质醇的正常范围尚不清楚，不作为推荐。

（三）ACTH刺激实验

对可疑肾上腺皮质功能不全者，可采用ACTH刺激试验，其刺激后增加的差值，反映肾上腺皮质的贮备功能。目前公认的实验方法包括：①普通剂量（又称高剂量，HD-ACTH）（兴奋）刺激试验，即：静脉给予促肾上腺皮质激素（ACTH）250μg，分别抽取注射前，注射后30分钟、60分钟的血样，检测皮质醇浓度。②低剂量（兴奋）刺激试验（LD-ACTH）。是将ACTH 250μg稀释到250ml生理盐水内，抽取1μg/ml静脉注射。同样时间测定血清皮质醇浓度。有研究认为，LD-ACTH较常规剂量兴奋试验更敏感（69%vs.42%）。尽管1μg的ACTH比250μg的ACTH刺激实验可能具备更高的敏感性，但因研究资料有限，1μg的ACTH刺激实验目前暂不推荐。

虽然血清皮质醇浓度差﹤9μg/dl是诊断和治疗反应的重要标志。有研究者（Annane）认为，ACTH刺激试验后的血清皮质醇浓度差值﹤9μg/dl，和随机皮质醇﹤10μg/dl是脓毒症休克患者肾上腺皮质功能不全最好的预测因子。皮质醇差值代表着肾上腺对ACTH刺激反应后，增加产生的皮质激素部分，并不能用于评估HPA轴功能。并且ACTH实验有一定的局限性，可重复性较差，特别是对脓毒症休克患者。目前，尚无法测定组织的GC抵抗，或确定需克服组织抵抗的循环皮质醇水平。

五、关于CIRCI患者的GC治疗

（一）GC治疗适应证

1.推荐意见

氢化可的松应作为脓毒症休克，特别是对体液复苏和血管活性药物治疗反应较差患者的治疗策略。（推荐强度：2B）

2.推荐意见

对早期严重ARDS（PaO₂/FiO₂﹤200）和14天内未能缓解的ARDS患者应考虑使用中等剂量的GC治疗。（推荐强度：2B）

严重脓毒症、脓毒症休克和ARDS合并CIRCI患者的发生率很高。现有的最佳证据提示，中等剂量的氢化可的松可显著快速缓解休克，特别是那些对ACTH无反应的CIRCI患者的病情。因此，该类CIRCI患者是中等剂量GC治疗的最大受益群体。目前，缺少是否根据肾上腺功能测定来指导治疗的证据。此外，脓毒症休克患者的氢化可的松治疗管理策略可减少手术后应激损伤的发病率，改善休克生存患者的生活质量。

GC对脓毒症及其休克患者的推荐证据主要来自对6项脓毒症休克患者的随机、安慰剂对照治疗研究。主要评估中等剂量氢化可的松（200~300mg/d）对休克的快速逆转治疗，优势的差异就在ACTH 有反应（皮质醇﹥9μg/dl）和没有反应（皮质醇﹤9μg/dl）两组之间。1项Meta分析结果：GC治疗对逆转休克有较大的优势，但并没有改善患者的生存率。由于研究的样本量、诊断标准和皮质醇剂量不一，限制了结果的最终评定。Annane等人随机对300例难治性脓毒症休克患者（经体液复苏和血管活性药物治疗，收缩压仍﹤90mmHg超过1小时者）进行了7天的氢化可的松治疗组（静脉，50mg/q6h）+氟氢可的松（口服，50μg/d），和安慰剂组的对照研究。全部患者均进行了ACTH实验。结果：氢化可的松+氟氢可的松组的28天病死率下降了30%（风险比0.67；95%CI 0.47~0.95；P=0.02）。特别是ACTH无反应（﹤9μg/dl）组优势更明显。另一项近期完成的欧洲多中心研究（CORTICUS），是一项双盲、随机、安慰剂对照、遍及52个欧洲医疗机构的多中心的临床研究，从2002年3月到2005年11月，总计纳入了500例患者。患者入选标准有：经适当的体液复苏和血管活性药物治疗，收缩压﹤90mmHg；伴有脓毒症导致的器官功能障碍。患者随机给予氢化可的松组（静脉，50mg/q6h，5 天；继后50mg/q12h，3 天；再继后 50mg/d，3 天）或安慰剂组。该研究中的内科重症患者占35%，腹部感染最多（占48%），整体28天的病死率在氢化可的松组和安慰剂组之间没有差异。分层统计中，对ACTH有反应组和无反应组之间的病死率也无差异。但接受氢化可的松激素治疗反应组的休克恢复时间显著快于非反应组（反应组P=0.001，非反应组P=0.06）。但氢化可的松组新发感染和脓毒症的感染反跳有增高（无统计学意义）。影响Annane单中心和CORTICUS多中心两项研究结果的因素很多，包括入组病例的病情、时间窗、人口统计和临床特征均有较大差别，可能对预后产生较大影响。考虑到皮质激素主要作用是调控应激反应，并且，脓毒症对患者HPA轴的潜在抑制和GR现象，对液体复苏和血管活性药物反应较差的患者使用中等剂量氢化可的松理论似乎较合理。

GC治疗ARDS的主要证据中，有5项关于社区获得性肺炎和多种病因ARDS的激素治疗评估随机研究。这些研究的治疗剂量不同（相当于氢化可的松200~750mg/d）、给药策略不同（输注和口服），以及治疗时间不同（7~32天）。虽然他们的研究设计、病种特点的差异较大，结论难定，但这些研究的共同点是：改善氧合指数，显著降低全身炎症反应，降低机械通气时间和ICU长期滞留时间（P值均﹤0.05）。GC治疗ARDS与增加胃肠道出血和院内感染无相关性。有两项研究报道可减少医院内感染率，可能与缩短机械通气时间有关。GC联合神经肌肉阻滞剂者有显著增加神经肌肉减弱的风险。严重重症神经肌病的事件的发生率在甲泼尼龙治疗组显著增高。有4项研究显示可降低ARDS病死率。其中，ARDS Network研究结果，在随机亚组甲泼尼龙14天ARDS的治疗结果，可增加60天的病死率。三项ARDS起病1周~14天的糖皮质激素治疗临床研究，死亡率也同样降低，（24%vs.40%；RR 0.62；95%CI 0.43~0.90；P=0.01）。ARDS Network研究结果，早期研究资料提示，GC可有益于严重社区获得性肺炎、肝衰、胰腺炎和心血管搭桥术后，以及患者的脱机。

（二）关于GC的剂量、给药与剂型选择

1.推荐意见

脓毒症休克患者，静脉氢化可的松200mg/d，分4次给药；或首剂100mg后，跟着10mg/h（240mg/d）持续泵入。早期ARDS患者的最佳初始剂量为甲泼尼龙1mg/（kg·d）持续泵入。（推荐强度：1B）

2.推荐意见

脓毒症和早期ARDS患者的最佳GC治疗期限并不清楚。但根据发表的研究和病理生理学资料，脓毒症患者如果没有脓毒症或休克的复发迹象，减量前GC治疗时间应≥7天。早期ARDS患者的治疗应≥14天。（推荐强度：2B）

3.推荐意见

氟氢可的松治疗为选择性用药（50μg/d，口服）。（推荐强度：2B）

4.推荐意见

不推荐地塞米松用于脓毒症休克和ARDS治疗。（推荐强度：1B）

氢化可的松和甲泼尼龙激素的最佳剂量和期限还有待确定和更严谨的研究。理论上，中等GC剂量应当能够满足下调促炎反应，不引起免疫抑制和干扰伤口愈合。而已发表的研究确实给出了一些建议。一些随机对照研究已做了大剂量、短程GC治疗脓毒症和ARDS方面的效果研究，最高剂量为甲泼尼龙20~30mg/kg（相当于氢化可的松10 000~40 000mg）/24h。但这些研究并未能证明GC改善预后，却带来了较高的激素并发症。故文献资料并不支持对危重患者使用高剂量激素治疗。在每天接受300mg氢化可的松或相当剂量的研究中，肌病、双重感染的风险较普遍。在抑制促炎反应扩大方面，200~300mg/d氢化可的松似乎并未发现免疫抑制作用。因此，根据现有的主要研究资料和法国与CORTICUS指导方案，做出的此剂量和使用方法的推荐，包括分次注射和连续注射两种。连续输注氢化可的松的血糖控制较好，很少发生血糖波动，并可减少护理工作量。因地塞米松引起直接和长时间抑制HPA轴功能而不作为推荐CIRCI使用。

（三）关于GC的使用时间与撤离

推荐意见：GC治疗的撤离应当缓慢，不应突然中断。（推荐强度：2B）

GC治疗的持续时间应遵循CIRCI持续的时间和相关的全身炎症反应时间。氢化可的松减量应间隔2~3天，如果有临床病情恶化，需要重新增加剂量。突然中断激素治疗可能会导致促炎介质的反跳，以再次发生循环衰竭为特征（组织灌注不良）。此外，GC治疗本身就可引起多数细胞GR水平下调，突然中断GC治疗，将引起较强的炎症“反跳”。早期ARDS患者的最佳剂量和疗程是甲泼尼龙1mg/（kg·d），共计14天，在监测氧合状态的同时逐步减量。一项随机研究指明甲泼尼龙1mg/（kg·d），4周内逐步减量，在预防措施中显示出优势，这些措施包括：①加强感染监控；②避免肌无力制剂；③避免因过早中断治疗导致病情恶化和再插管而使炎症反跳。

Meduri等人证明，炎症细胞因子持续增高ARDS患者的预后较差。两项近期纵向对严重社区获得性肺炎患者的研究发现，脓毒症后3周循环中炎性因子仍处于高水平。更大样本的研究，包括1886例的结果显示，院内病死率与随着时间高水平的循环炎性细胞因子有相关性。此外，离开ICU时，循环中高水平IL-6患者的3个月以上死亡风险增加。这些资料均支持严重脓毒症和ARDS患者免疫调节障碍（肾上腺皮质功能不全）的概念，并提示GC治疗时间应遵循炎性介质提高的时间为原则。

（四）关于氢化可的松与氟氢可的松联合用药

两项重要的临床研究激素使用剂型和联合用药不同，一项单独用了氢化可的松，而另一组（法国）联合用氟氢可的松（50μg，口服1次/天）。但后者的研究中并未阐述氟氢可的松对预后的影响。有两项近期脓毒症休克增加氟氢可的松的优势研究，对比了单独氢化可的松与联合增加氟氢可的松，结果认为对脓毒症休克阶段可以考虑选择性应用氟氢可的松。

六、总结

CIRCI是一个复杂、常见而持续演变的内分泌紊乱。长期以来存在着CIRCI诊断、评估和治疗上的争议和不规范问题。在这项专家组对文献的回顾所达成共识的指导意见，为重症临床CIRCI在诊断和治疗上的困惑做出了重要的指导。尽管CIRCI影响重症群体范围较广泛，但多数研究集中于脓毒症休克和ARDS。目前临床研究的结果，中等剂量的GC治疗的优势结果限于脓毒症休克对扩容和血管活性药物反应较差，以及早期、14天以内的重症ARDS（氧合指数﹤200）的患者。肾上腺功能测定不是常规性检查。其他重症患者的GC治疗研究需要进一步研究。

Paul E Marik，MD，FCCM；Stephen M.et al.Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients：Consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine.Crit Care Med，2008，36：1937-1949.