流行病学特征

黏膜黑色素瘤（mucosal melanoma，MM）的发病与种族有关，有色人种的发病率明显高于白种人。头颈部黏膜黑色素瘤占全身黏膜黑色素瘤的25%~30%，以鼻腔、鼻窦及鼻咽最常见，这些部位的黏膜黑色素瘤占整个恶性黑色素瘤的0.3%~2%，占鼻腔、鼻窦及鼻咽肿瘤的3.5%~7%，占头颈部黏膜黑色素瘤的70%~80%［1，2］。

原发于鼻腔、鼻窦及鼻咽的恶性黑色素瘤来源于外胚层，由呼吸道黏膜的黑色素细胞恶变而来，最常见的发病部位是鼻腔，其次为上颌窦、筛窦和蝶窦。鼻腔恶性黑色素瘤的发病年龄为50~80岁，平均65岁，男女发病比率在1∶1~2∶1 ［1］。

头颈部黏膜黑色素瘤患者就诊时往往处于进展期，其起源部位难以确认。发生于颅底的黑色素瘤，常有筛板、眶内容物及硬膜等受侵犯［3］。淋巴结转移率6%~22%，鼻腔、鼻窦及鼻咽黏膜黑色素瘤多转移至肺和脑［4-6］。

基因情况

黏膜黑色素瘤缺乏大样本量的基因学研究。国外多项小样本研究［7-9］发现黏膜黑色素瘤的BRAF基因突变率为0~10%，KIT基因突变率为5%~27%，NRAS基因突变率为13%~22%。近期研究还发现黏膜黑色素瘤中存在p16^INK4A变异。Suzuki等人在12例头颈部黏膜黑色素瘤中检测到有6例存在p16INK4A基因的突变或杂合性缺失。另外一项对原发鼻腔黏膜黑色素瘤的研究数据显示55.2%的患者存在p16^INK4A缺失［10］。中国100余例黏膜黑色素瘤患者的基因检测结果［11-12］显示KIT基因突变率为19.2%，BRAF基因突变率为12.5%，NRAS基因突变率为9.2%。多因素分析显示KIT基因突变是黏膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95% CI：1.204~6.038），P=0.016。

诊断和分期

1. 术前评估

除了常规的全身分期检查外，如头胸CT、腹盆CT或超声和骨扫描等，还需对原发灶范围和颈部淋巴结是否转移进行重点评估。一般通过内镜、增强CT和（或）MRI来明确原发灶范围，CT可以观察骨质损害，MRI可以观察软组织侵犯情况，特别是颅脑侵犯。超声检查和增强CT对颈部淋巴结评估具有相近的诊断价值，建议根据各个医院的科室特点灵活把握。头颈部鼻腔黏膜血供丰富，禁忌深部大块活检，避免出血后填压有引起肿瘤播散的风险。对于有色素型黏膜黑色素瘤，避免术前病理活检，建议采用术中冰冻检查，但也要结合患者所在医院病理科的水平和经验；对于高度怀疑的无色素型黏膜黑色素瘤，可以采用术前病理活检结合术中冰冻检查。由于头颈部黏膜淋巴引流复杂，特别是上颈部有咽淋巴环，淋巴结组织非常丰富，因此鼻腔、鼻窦和鼻咽黏膜黑色素前哨淋巴结的定位困难，前哨淋巴结活检不作为常规检查。

2. 术前分期

目前头颈部黏膜黑色素瘤没有公认的分期，大部分采用AJCC分期、Kish分期和TNM分期等，其中AJCC分期第7版（2009年）最常用：

Ⅲ期：T3N0M0

T3：黏膜病变

T4a：中期病变，病灶累及深层组织、骨或软骨

T4b：晚期病变，病灶累及脑、硬脑膜、颅底、后组脑神经（Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）、咬肌间隙、颈内动脉、椎前间隙或纵隔结构

N1：区域淋巴结

M1：远处转移

ⅣA期：T4aN0M0，T3N1M0，T4aN1M0

ⅣB期：T4b，任何N，M0

ⅣC期：任何T，任何N，M1

注：该肿瘤分期和传统的肿瘤分期不同，没有T1、T2，更强调了该肿瘤的高度恶性。

综合治疗策略

提倡开展多学科（MDT）的讨论会诊制，包括完善的术前评估、合理的手术方式和切除范围及必要的术后综合治疗。早期头颈部黏膜黑色素瘤首选手术治疗，对于晚期患者强调多学科协作的综合治疗。综合治疗原则［13-15］如下：

Ⅲ期患者 对原发灶彻底切除，建议术后对原发灶追加放疗或者密切随访；

T4aN0患者 对病灶彻底切除，术后对原发灶追加放疗；

T3-T4aN1患者 对病灶彻底切除，有区域性淋巴结转移的行区域性颈淋巴结清扫，术后对原发灶和颈部追加放疗；

ⅣB患者 进入临床试验治疗或者姑息放疗或者系统治疗；

ⅣC患者 进入临床试验治疗或者姑息放疗或者系统治疗，或者行临终关怀。

1. 术前评估

术前评估的基本内容包括原发灶范围、淋巴结转移情况和远处转移情况，其中原发灶是否可切和是否有远处转移是整个治疗方案的核心环节，原发灶不可切或出现远处转移是手术的禁忌。

1） 原发灶评估：对于头颈部黏膜黑色素瘤，首先要用增强CT和（或）增强MRI判断肿瘤范围。如果鼻腔、鼻窦及鼻咽肿瘤侵犯颅底或局限性脑膜时，不属手术禁忌；肿瘤侵犯局限性脑组织时，要和神经外科一起评估是否可切以及切除后带来的脑功能损害的并发症；若肿瘤被颈部大血管包裹时，可考虑血管剥离、直接结扎或者重建颈内动脉，但要考虑到直接结扎和高位重建颈内动脉的术后并发症。

2） 局部转移评估：超声和增强CT对颈部淋巴结评估具有相近的诊断价值，建议根据各个医院的科室特点灵活把握。

3） 远处转移评估：头胸部CT，腹部超声或增强CT/MRI和全身骨扫描。若经济条件许可，推荐PET-CT全身检查，明确全身转移情况，并校正局部淋巴结分期。

2. 手术治疗

包括原发灶切除和局部转移灶切除，T3及T4a头颈黏膜黑色素瘤首选手术治疗。

（1） 原发肿瘤切除

对于早期鼻腔、鼻窦及鼻咽黏膜黑色素瘤原发灶的切除，传统的鼻侧切开进路和内镜手术都可以达到肿瘤的全部切除。内镜手术的优势在于术中能发现微小的肿瘤卫星灶和周围色素沉着斑块，创伤小和术后恢复快等。

内镜下切除必须选择合适适应证，镜下操作符合恶性肿瘤开放式手术切除的基本原则，即整块切除，禁忌局部挤压等。

内镜手术需选择合适的患者，总的治疗原则为整块切除，禁忌局部挤压和保证切缘阴性。病灶的黏膜切除范围包括肿瘤边界外1.5~2cm外观正常黏膜（包括卫星灶）。部分黏膜黑色素瘤患者伴有黏膜色素沉着斑，如沉着斑局限则一并切除；如属于泛发型无法切除者，需要密切随访局部变化。病灶的深部切除范围根据病灶不同而各异，一般对深部切缘进行术中冰冻来确定是否切净；对于鼻腔、鼻窦及鼻咽恶性黑色素瘤，瘤床多为骨质，无法在术中经冰冻了解切缘，安全切缘判定原则为切除到肿瘤组织周边影像正常毗邻解剖区的组织间隔即可。肿瘤累及下颌骨骨膜时行下颌骨部分、水平或垂直切除［16］，通常距离肿瘤2cm。

存在以下因素的患者预后差［17］，在临床分期T4b只能姑息性切除 ：翼内肌广泛受累或颅内病变累及翼腭窝；病变破坏颅底进入颅内；病变累及鼻咽部或者侵犯咽鼓管及两侧咽隐窝；病变侵犯颈内动脉，即影像学显示肿瘤包绕颈内动脉>270°；病变侵犯颈部皮肤、纵隔结构、椎前筋膜或颈椎，甚至皮下转移。

（2） 颈部淋巴结处理

鼻腔、鼻窦及鼻咽黑色素瘤的颈部淋巴结转移率低，原则上不做预防性清扫［17-19］，建议密切随访。原发口腔、口咽和下咽食道的黏膜黑色素瘤淋巴结转移率高，对于临床或影像学检查提示有转移的，常规进行功能性或根治性淋巴结清扫；如临床或影像学检查未发现转移，建议常规行前哨淋巴结活检术或预防性颈清扫术［19-20］。

（3） 局部或区域性复发处理

对于局部复发的患者，如果局部再分期未达R-T4b，仍然可以考虑手术切除；区域性复发，即局部淋巴结复发，如果原发灶无复发且没有远处转移时，可以考虑功能性或根治性颈淋巴结清扫术。

3. 其他治疗

（1） 放疗

辅助放疗

术后辅助放疗能够改善肿瘤的局部控制率，但尚无高级别循证医学证据提示术后放疗能延长生存期。

适应证为T3-T4aN0-1，T3-4aN0根治术后给予瘤床（切缘外放2~3cm）放疗，T3-4aN1给予瘤床［20-22］（切缘外放2~3cm）和颈部淋巴引流区域放疗［12，23］。

放疗时间建议在术后6周之内。放疗剂量：高危区域（淋巴结数目≥2个，直径≥3cm，淋巴结结外侵犯，淋巴结清扫后局部再次复发）60~66Gy/6~6.5周，中低危区域（可疑的亚临床灶）44~50Gy/4~5周。

原发灶姑息放疗

主要目的为减轻症状，提高生活质量。

对于ⅣB/C期的头颈部黏膜黑色素瘤首选临床研究或者原发灶局部姑息放疗，高危区域（原发灶和转移淋巴结）66~70Gy/6~7周，中低危区域（可疑的亚临床灶）44~50Gy/4~5周，应视患者体力情况和转移灶情况调整剂量和放疗计划。

远处转移脏器的姑息放疗原则

1） 转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折，30Gy/10f或者6~8Gy/1f。

2） 脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶>5个，直径≥3cm，可考虑全脑放疗）。

3） 脑转移灶切除后是否做全脑放疗存在争议，需个体化分析。相关随机临床研究正在开展中。

（2） 辅助化疗

主要目的为延长无复发生存和总生存时间。

北京大学肿瘤医院开展了一项黏膜黑色素瘤术后辅助治疗的随机对照Ⅱ期研究［24］，研究结果发表于Clin Can Res杂志。该研究随机对比了术后观察（A组）、高剂量干扰素α-2b治疗（B组：1500万IU/m² d_1~5×4w，900万IU tiw×48w）和TMZ+DDP联合化疗（C组：TMZ 200mg/m² d_1~5+DDP 75mg/m²分成2天）的结果，主要研究终点为无复发生存（RFS）和总生存（OS）以及安全性分析。研究共入组患者189例，中位随访时间26.8个月。结果A、B、C三组的中位RFS分别为5.4、9.4和20.8个月，三组的预计中位OS分别为21.2、40.4和48.7个月。与观察组和高剂量IFN组相比，TMZ+DDP联合化疗组的RFS（P<0.001）和OS（P<0.01）均得到明显延长，而毒性反应可以耐受。

（3） 全身治疗

对于无法手术的ⅣB和ⅣC期患者，应以全身治疗为主。

1） CTLA-4单抗

CTLA-4是CD28：B7免疫球蛋白家族的一员，在幼稚效应T细胞和调节T细胞（Tregs）表面低表达。幼稚T细胞表面受体接受刺激后，CTLA-4在浆膜面与CD28竞争结合B7，最终关闭T细胞信号转导［25］。针对CTLA-4的抗体（Ipilimumab）通过阻断CTLA-4的作用来增强T细胞功能，诱导抗肿瘤免疫。

Micheal等的回顾性研究报道，33例应用Ipilimumab治疗的不可切除或转移性黏膜黑色素瘤获得了1例免疫相关性完全缓解，1例免疫相关性部分缓解，5例免疫相关性疾病稳定和23例免疫相关性疾病进展，从接受Ipilimumab治疗起的总生存为6.4个月［26］。近期一项意大利的研究提示Ipilimumab可能是既往接受过治疗的黏膜黑色素瘤的治疗选择。该研究入组了855例患者，包括71例（8%）转移性黏膜黑色素瘤。有效率为12%（部分在黏膜亚组），免疫相关的疾病控制率（DCR）为36%，中位PFS和OS为4.3个月和6.4个月，不同亚型的黑色素瘤之间无显著差异［27］。

2） PD-1单抗

PD-1在T细胞的效应期发挥作用。PD-1与相应配体B7-H1和B7-DC［程序性细胞死亡受体配体-1（PDL1）和PD-L2］主要在外周组织中相互作用，包括肿瘤微环境，通过下调T细胞效应器功能诱导其凋亡。PD-L1可能为黑色素瘤逃避内源性免疫反应的机制［28］。PD-1单抗（Nivolumab和Pembrolizumab）已获批上市用于晚期黑色素瘤的一线治疗［29，30］，但在转移性黏膜黑色素瘤中的疗效尚需后续临床试验加以评估。专家组推荐Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab用于进展期黏膜黑色素瘤的一线治疗。

3） 个体化靶向治疗

请参照皮肤黑色素瘤相关内容。

4） 抗血管生成靶向药物

血管生成为快速生长的肿瘤提供营养和氧气，并为肿瘤转移提供通道。黑色素瘤中血管生成相关受体和配体存在过表达，与疾病进展和预后相关。目前已有抗血管生成靶向药物联合传统细胞毒药物用于晚期黏膜黑色素瘤的临床试验结果报道。

VEGF在黑色素瘤中高表达。贝伐珠单抗是一种选择性结合VEGF并阻断其与受体结合的单克隆抗体，已广泛应用于转移性黑色素瘤患者的治疗［31-34］。BEAM试验是一项随机双盲的Ⅱ期研究，214例转移性黑色素瘤患者被按照2︰1的比例随机分入卡铂联合紫杉醇加贝伐珠单抗组（CPB）或加安慰剂组（CP）。在黏膜黑色素瘤亚组中，CPB组的死亡风险降低了76%（HR：0.24；95% CI：0.05~1.27）。目前由中国研究者发起的一项紫杉醇、卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗黏膜黑色素瘤患者的研究正在进行中。

恩度®是血管内皮抑制素的代表药物，是XⅧ型胶原C末端20kDa内源性片段。一项Ⅱ期试验评估了恩度®联合达卡巴嗪治疗BRAF和C-KIT野生型转移性黑色素瘤患者的疗效。110例入组患者中包含16例黏膜黑色素瘤患者，与达卡巴嗪单药组相比，恩度®联合达卡巴嗪组在转移性黑色素瘤患者中耐受性好，并且获得了PFS和OS的改善［35］。

5） 化疗

转移性黏膜黑色素瘤对传统化疗相对不敏感。韩国一项回顾性研究分析中，入组95例转移性黑色素瘤接受达卡巴嗪药物化疗，包含3例皮肤黑色素瘤，37例肢端黑色素瘤，28例黏膜黑色素瘤和7例眼部黑色素瘤。总有效率为26.3%（黏膜型为20%），总生存为12.1个月［36］。高加索人的有效率与此相仿［37-38］。

紫杉醇联合卡铂可作为既往经过多程治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者的合理选择。韩国一项回顾性研究总结了紫杉醇联合卡铂对比达卡巴嗪为基础的化疗失败后的转移性黏膜黑色素瘤挽救化疗的有效性。32例既往接受过多线治疗的转移性黑色素瘤患者中有10例（31.3%）黏膜黑色素瘤，所有患者平均接受过包含达卡巴嗪在内的3种化疗方案。全部患者的中位无进展生存时间（PFS）为2.53个月，21.9%获得部分缓解（PR），黏膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤患者之间无显著差异，提示对于既往接受过多线治疗的转移性黏膜黑色素瘤患者，紫杉醇联合卡铂也是一个合理的选择［39］。

新的化疗药物如白蛋白紫杉醇联合卡铂在转移性黏膜黑色素瘤中的疗效有待进一步研究。化疗在黏膜黑色素瘤中的有效率不高，但仍不失为一种合适的治疗选择。化疗联合抗血管靶向药物可能是晚期黏膜黑色素瘤的一种合理的治疗选择。

预后

鼻腔、鼻窦及鼻咽恶性黑色素瘤5年和10年生存率分别为20%和28%［40］。当肿瘤伴有深处浸润、坏死及深部血管受累时，预后较差。淋巴结转移率较低。肿瘤的大小对生存影响较小，无论肿瘤大小均可发生远处转移［1］，最常见转移部位为肺和脑，发生远处转移时，中位生存时间为7.1个月［41］。有关口腔、口咽、下咽及喉部恶性黑色素瘤的预后，尚无大样本数据报道。

随访

1. 门诊复查频度

术后第1年半内，每3个月1次；术后第1年半内到3年，每6个月1次；术后第3~5年内，每12个月复查1次；5年之后，每12个月1次。复查目的排除局部复发、区域性淋巴结复发和远处转移，其中远处转移是每次复查监测的重点。

2. 检测项目

局部复发监测：

每次都需做常规鼻内镜检查。每6个月复查鼻腔、鼻窦及鼻咽影像学，了解局部复发情况，考虑到反复检查，为减少射线摄入量，尽量做增强MRI监测局部复发。

区域性复发监测：

每次都需做颈部超声，必要时做增强CT或增强MRI了解淋巴结转移情况。

远处转移监测：

每年一次头胸部CT、骨扫描和腹部超声/CT，必要时行全身PETCT检查判断患者全身转移情况。如果患者随访期间，出现可疑任何远处转移的症状，则随时针对局部深入检查，或全身PET-CT检查。

1. Roth TN，Gengler C，Huber GF，et al. Outcome of sinonasal melanoma：clinical experience and review of the literature. Head Neck，2010，32（10）：1385-1392.

2. Conley JJ，Ackerman AB. Melanoma of the Head and Neck. New York：Georg Thieme Verlag，1990：154-178.

3. Ganly I，Patel SG，Singh B，et al. Craniofacial resection for malignant melanoma of the skull base：report of an international collaborative study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2006，132（1）：73-78.

4. Patrick RJ，Fenske NA，Messina JL. Primary mucosal melanoma. J Am AcadDermatol，2007，56（6）：828-834.

5. Benlyazid A，Thariat J，Temam S，et al. Postoperative radiotherapy in head and neck mucosal melanoma：a GETTEC study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2010，136（12）：1219-1225.

6. Chan RC，Chan JY，Wei WI. Mucosal melanoma of the head and neck：32-year experience in a tertiary referral hospital. Laryngoscope，2012，122（12）：2749-2753.

7. Tacastacas JD，Bray J，Cohen YK，et al. Update on primary mucosal melanoma. J Am AcadDermatol，2014，1（2）：366-375.

8. Greaves WO，Verma S，Patel KP，et al. Frequency and spectrum of BRAF mutations in a retrospective，single-institution study of 1112 cases of melanoma. J Mol Diagn，2013，15（2）：220-226.

9. Lourenço SV，Fernandes JD，Hsieh R，et al. Head and neck mucosal melanoma：a review. Am J Dermatopathol，2014，36（7）：578-587.

10. Suzuki N，Onda T，Yamamoto N，et al. Mutation of the p16/CDKN2 gene and loss of heterozygosity in malignant mucosal melanoma and adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Int J Oncol，2007，31（5）：1061-1067.

11. Kong Y，Si L，Zhu Y，et al. Large scale analysis of KIT aberrations in Chinese patients with melanoma. Clin Cancer Res，2011，17（7）：1684-1691.

12. Si L，Kong Y，Xu X，et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients：large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort. Eur J Cancer，2012，48（1）：94-100.

13. Thompson LD，Wieneke JA，Miettinen M. Sinonasal tract and nasopharyngeal melanomas：aclinicopathologic study of 115 cases with a proposed staging system. Am J Surg Pathol，2003，27（5）：594- 611.

14. Shuman AG，Light E，Olsen SH，et al. Mucosal melanoma of the head and neck：predictors of prognosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2011，137（4）：331-337.

15. Hanna E，DeMonte F，Ibrahim S，et al. Endoscopic resection of sinonasal cancers with and without craniotomy：oncologic results. Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2009，135（12）：1219-1224.

16. de Graeff A，de Leeuw JR，Ros WJ，et al. Pretreatment factors predicting quality of life aftertreatment for head and neck cancer. Head Neck，2000，22（4）：398-407.

17. Meleti M，Vescovi P，Mooi WJ，et al. Pigmented lesions of the oral mucosa and perioral tissues：a flow-chart for the diagnosis and some recommendations for the management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod，2008，105（5）：606-616.

18. Prasad ML，Patel SG，Huvos AG，et al. Primary mucosal melanoma of the head and neck：a proposal for microstaging localized，Stage I （lymph node-negative） tumors. Cancer，2004，100（8）：1657-1664.

19. Starek I，Koranda P，Benes P. Sentinel lymph node biopsy：a new perspective in head and neck mucosal melanoma. Melanoma research，2006，16（6）：423-427.

20. Christopherson K，Malyapa RS，Werning JW，et al. Radiation therapy for mucosal melanoma of the head and neck. Am J Clin Oncol，2013，38（1）：87-89.

21. Dirix P，Vanstraelen B，Jorissen M，et al. Intensity-modulated radiotherapy for sinonasal cancer：improved outcome compared to conventional radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（4）：998-1004.

22. Wu AJ，Gomez J，Zhung JE，et al. Radiotherapy after surgical resection for head and neck mucosal melanoma. Am J Clin Oncol，2010，33（3）：281-285.

23. Dauer EH，Lewis JE，Rohlinger AL，et al. Sinonasal melanoma：aclinicopathologic review of 61 cases. Otolaryngol Head Neck Surg，2008，138（3）：347-352.

24. Lian B，Si L，Cui C，et al. Phase Ⅱ randomized trial comparing high-dose IFN-α2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma. Clin Cancer Res，19（16）：4488-4498.

25. Linsley PS，Bradshaw J，Greene J，et al. Intracellular traffiking of CTLA-4 and focal localization towards sites of TCR engagement. Immunity，1996，4（6）：535-543.

26. Postow MA，Luke JJ，Bluth MJ，et al. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. Oncologist，2013，18（6）：726-732.

27. Del Vecchio M，Di Guardo L，Ascierto PA，et al. Effiacy and safety of ipilimumab 3mg/kg in patients with pretreated，metastatic，mucosal melanoma. Eur J Cancer，2014，50（1）：121-127.

28. Taube JM，Anders RA，Young GD，et al. Colocalization of inflmmatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med，2012，4（127）：1-22.

29. Hamid O，Robert C，Daud A，et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab （anti-PD-1） in melanoma. N Engl J Med，2013，369（2）：134-144.

30. Topalian SL，Sznol M，McDermott DF，et al. Survival，durable tumor remission，and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol，2014，32（10）：1020-1030.

31. Kim KB，Sosman JA，Fruehauf JP，et al. BEAM：a randomized phase Ⅱ study evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel in patients with previously untreated advanced melanoma. J Clin Oncol，2012，30（1）：34-41.

32. Grignol VP，Olencki T，Relekar K，et al. A phase 2 trial of bevacizumab and high-dose interferon alpha 2B in metastatic melanoma. J Immunother，2011，34（6）：509-515.

33. von Moos R，Seifert B，Simcock M，et al. First-line temozolomide combined with bevacizumab in metastatic melanoma：a multicentre phase Ⅱ trial （SAKK 50/07）. Ann Oncol，2012，23（2）：531-536.

34. Vihinen PP，Hernberg M，Vuoristo MS，et al. A phase Ⅱ trial of bevacizumab with dacarbazine and daily low-dose interferonalpha2a as first line treatment in metastatic melanoma. Melanoma Res，2010，20（4）：318-325.

35. Cui C，Mao L，Chi Z，et al. A phase Ⅱ，randomized，double-blind，placebo-controlled multicenter trial of Endostar in patients with metastatic melanoma. Mol Ther，2013，21（7）：1456-1463.

36. Yi JH，Yi SY，Lee HR，et al. Dacarbazine-based chemotherapy as fist-line treatment in noncutaneous metastatic melanoma：multicenter，retrospective analysis in Asia. Melanoma Res，2011，21（3）：223-227.

37. Harting MS，Kim KB. Biochemotherapy in patients with advanced vulvovaginal mucosal melanoma. Melanoma Res，2004，14（6）：517-520.

38. Bartell HL，Bedikian AY，Papadopoulos NE，et al. Biochemotherapy in patients with advanced head and neck mucosal melanoma. Head Neck，2008，30（12）：1592-1598.

39. Chang W，Lee SJ，Park S，et al. Effect of paclitaxel/carboplatin salvage chemotherapy in noncutaneous versus cutaneous metastatic melanoma. Melanoma Res，2013，23（2）：147-151.

40. Lund VJ，Howard DJ，Harding L，et al. Managementoptions and survival in malignant melanoma ofthesinonasal mucosa. Laryngoscope，1999，109（2Pt 1）：208-211.

41. Patel SG，Prasad ML，Escrig M，et al. Primary mucosalmalignant melanoma of the head and neck. Head Neck，2002，24（3）：247-257.