β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）自20世纪60年代以来已广泛用于心血管疾病，首先用于高血压的治疗，继而在冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌病的治疗中发挥了极其重要的作用。β阻滞剂在高血压临床治疗中适应证明确，疗效肯定，但因受到“β阻滞剂风波—Lindholm荟萃分析和2006年英国国家健康与临床优化研究所（NICE）高血压指南”的影响，临床应用不足，特别是在单纯高血压患者中的使用仍存在一些疑虑。鉴于此，国内众多专家学者对β阻滞剂在高血压临床合理应用方面给予高度关注，并通过专家的广泛讨论达成以下指导建议。

一、β阻滞剂在中国的应用现状

1.1 指南推荐

2010年中国高血压防治指南对β阻滞剂在高血压治疗中的推荐与其他4类药[钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、利尿剂]的推荐等级是一致的。指出5类药均可作为初始和维持用药，可单独使用或与其他药物联合使用。应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理选择某类降压药物。β阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。

1.2 应用不足

由于过分担心β阻滞剂的不良反应，各级医生最常用的降压药排序，β阻滞剂列第5位，而在西方国家已超过30%。在冠心病患者中，据我国2007～2009年公布的调查数据（13078例）：β阻滞剂的使用比例为60%，其中心肌梗死患者使用的比例为61.9%，而与早年欧洲（2006～2007年）EU-ROASPIRE Ⅲ研究所公布的β阻滞剂在冠心病中占有87.5%的使用率相比也有很大差距。

由此可见，我国高血压或冠心病患者β阻滞剂的使用明显不足，与国外的使用和与指南推荐都存在很大差距。那么，我国医生对β阻滞剂应用的顾虑究竟在哪里呢？

1.3 顾虑来源

β阻滞剂治疗高血压的顾虑主要来源于2005年Lindholm的荟萃分析。Lindholm提出，β阻滞剂与其他药物相比增加了脑卒中和死亡的风险，且对血糖不利，由此推动了NICE指南对β阻滞剂使用强度的修改。然而Lindholm荟萃中的β阻滞剂主要为阿替洛尔。由于阿替洛尔为水溶性，半衰期相对较短，1天1次给药不足以24小时平稳控制血压，尤其是晨峰血压，因此，阿替洛尔的研究结果不宜推广至所有的β阻滞剂。但这篇荟萃分析的观点影响了我国学者。从我国高血压人群调查中发现，影响我国使用β阻滞剂的因素，首先是担忧心动过缓，其次是担心长期大量使用会对血糖、血脂带来不利影响，再次才是担心对改善老年人中心动脉压和脑卒中预防作用不显著。而事实上，我国使用β阻滞剂的患者中，心率控制是远远没有达标的。基于此，本指导建议的提出是必要的。

二、β阻滞剂的降压疗效、循证证据及应用观点

2.1 β阻滞剂治疗高血压的理论依据

β阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、减慢心率、抑制过度的神经激素和肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力、预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，多层面保护心血管系统，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。因此，β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。

2.2 β阻滞剂治疗高血压的循证医学证据

2.2.1 短期降压疗效研究

一项纳入1292例高血压患者的单药降压治疗的研究显示：各类降压药物的达标率是相似的。GENRES研究显示208例男性高血压患者随机纳入比索洛尔5mg组、氨氯地平5mg组、氢氯噻嗪25mg组和氯沙坦50mg组，4组24小时平均血压下降幅度分别为11/8mmHg（1mmHg=0.133kPa）、7/5mmHg、5/2mmHg和9/6mmHg。BRIGT研究显示2161例一级高血压患者使用标准剂量的比索洛尔单药治疗，12周平均收缩压降低25.29mmHg，平均舒张压降低14.14mmHg，达标率为96.44%。上述研究提示β阻滞剂的降压疗效与其他种类降压药物相似。

近几十年，国内进行了数百项高血压人群使用β阻滞剂的临床研究，也涵盖了各种β阻滞剂的比较研究，剂量为降压推荐剂量。但多数是小样本、单中心的设计研究，也缺乏在中国高血压人群的注册研究，表1列出了仅有的β阻滞剂在中国高血压人群多中心降压研究，显示在中国单纯高血压人群中，β阻滞剂具有明显的降压疗效。

2.2.2 长期治疗预后研究

早年许多大规模临床试验，例如MAPHY、MRC-2、IPPPSH、STOP-Hypertension和CONVINCE等研究已经显示β阻滞剂改善高血压患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭的发生率。纳入了147项研究的荟萃分析也显示，β阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与CCB、ACEI、ARB和利尿剂无统计学差别。

一些研究如LIFE研究和ASCOT-BPLA研究显示β阻滞剂在防治脑卒中发生方面存在不足，这两项研究均采用阿替洛尔为基础的治疗，但分别联合了利尿剂（LIFE联合氢氯噻嗪，ASCOT-BPLA联合苄氟噻嗪）。研究结果显示：β阻滞剂在减少脑卒中的发生上弱于对照组。Lindholm在荟萃分析中纳入以上两项研究结果的数据，得出β阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性高于其他降压药16%的结果（95%CI：4%～30%）。在分析可能的原因时，近期发表的荟萃分析给予部分的解答，荟萃分析显示传统β阻滞剂由于减慢心率导致反射的压力波提前，脉搏波传导速度（PWV）增快，中心动脉压增加，中心动脉增强指数增加，不利于脑卒中的减少。表2列出了上述β阻滞剂与其他降压药物对照的长期预后研究。

表1 β 阻滞剂中国人群降压疗效研究

表2 β阻滞剂与其他降压药物对照的长期预后研究

续表

注：Atenol:阿替洛尔;diuretic:利尿剂;PL:安慰剂;Metoprol:美托洛尔;HCTZ:氢氯噻嗪Oxprenol:氧烯洛尔;veraparnil:维拉帕米;Losartn;氯沙坦Amlodipine:氨氯地平;Lacidpne:拉西地平;Captopril:卡托普利

2.2.3 目前对β阻滞剂在高血压治疗中的认识

（1）β阻滞剂在高血压人群中的预后研究是有限的，尤其缺乏新型β阻滞剂对高血压患者终点事件影响的研究；各种β阻滞剂比较的研究也很少。

（2）以往多数的β阻滞剂降压研究来源于阿替洛尔，在与其他降压药物的比较研究中，并未显示出优势的心血管保护作用，尤其是脑卒中。从药理特性上其水溶性、肾代谢特点,使此药的降压疗效不能达到维持24小时，不能减少血压变异。同时由于此药对β₁-受体阻滞的选择性不高，影响糖脂代谢。在高龄老年治疗中，此药在降低心率的同时增加24小时中心动脉压及主动脉增强指数等，因此阿替洛尔不是β阻滞剂中的代表药物，其研究结果不宜推广到所有β阻滞剂。

（3）新近的研究支持非阿替洛尔β阻滞剂的心血管保护作用，尤其是有血管扩张作用的β阻滞剂。单纯高血压患者的研究证实卡维地洛80mg/d与阿替洛尔100mg/d相比，减少了中心动脉压和脉压；奈必洛尔5mg/d与美托洛尔50～100mg/d相比，治疗1年两组心率与外周血压下降相似，但奈必洛尔组更好地降低了中心动脉压、中心脉压，减轻了左室肥厚（P＜0.01）。

（4）β阻滞剂在不同年龄患者显示不同的疗效，145 811例高血压患者的荟萃分析显示：中青年患者使用β阻滞剂后心血管事件发生率与其他降压药物相似（RR：0.97，95%CI：0.88～1.07），但在老年人中疗效劣于其他药物（RR：1.06，95%CI：1.01～1.10）。因此在中国高血压指南中对于老年高血压强调不首选β阻滞剂。

（5）β阻滞剂与其他降压药物一样也存在不良反应，应当给予高度重视。β阻滞剂的常见不良反应包括心动过缓、房室传导阻滞、支气管痉挛、糖脂代谢异常和对性活跃的男性可能会有所影响。新型有血管舒张作用的β阻滞剂可增加一氧化氮（NO）合成，扩张外周血管，增加胰岛素敏感性，与老的β阻滞剂比较，不影响糖脂代谢，有望成为有前景的降压药物。

基于β阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内外的高血压指南均推荐β阻滞剂为治疗高血压的一线降压药物。2011年发表了《亚洲高血压人群使用β阻滞剂的专家建议》，建议在亚洲高血压人群中需规范、正确地使用β阻滞剂。

三、β阻滞剂的分类和代表性药物

3.1 根据受体选择性的不同，β阻滞剂可分为三类

3.1.1 非选择性β阻滞剂

竞争性阻断β₁和β₂肾上腺素受体，进而导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响；阻断血管上的β₂受体，相对兴奋α受体，增加周围动脉的血管阻力。其代表药物为普萘洛尔。该类药物在临床已较少应用。

3.1.2 选择性β₁阻滞剂

特异性阻断β₁肾上腺素受体，对β₂受体的影响相对较小。代表药物为比索洛尔和美托洛尔，是临床中常用的β阻滞剂。

3.1.3 有周围血管舒张功能的β阻滞剂

该类药物通过阻断α₁受体，产生周围血管舒张作用，如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔或者通过激动β₃受体而增强NO的释放，产生周围血管舒张作用，如奈必洛尔。

3.2 根据药代动力学特征β阻滞剂亦可分为三类

3.2.1 脂溶性β阻滞剂

如美托洛尔，组织穿透力强，半衰期短，较易进入中枢神经系统，可能是导致该药中枢不良反应的原因之一。

3.2.2 水溶性β阻滞剂

如阿替洛尔，组织穿透力较弱，很少通过血脑屏障。

3.2.3 水脂双溶性β阻滞剂

如比索洛尔，既有水溶性β阻滞剂首关效应低、半衰期长的优势，又有脂溶性β阻滞剂口服吸收率高的优势，中度透过血脑屏障，既发挥了阻断部分β₁的作用，也减少了中枢神经系统不良反应。常用β阻滞剂的药理特性见表3。

表3 常用β阻滞剂的药理特性

3.3 β阻滞剂常用的几种代表性药物

3.3.1 比索洛尔

比索洛尔是目前国内上市的β阻滞剂中对β₁受体选择性最高的药物。半衰期长，谷峰比值为78%，每日给药1次，可有效控制24小时的血压，尤其是清晨的血压高峰。比索洛尔通过肝肾双通道代谢，轻中度的肝肾功能障碍不需调整剂量，对于肝酶介导的药物相互作用和基因多态性对比索洛尔的影响也相对较小，个体间血药浓度差异较小。

3.3.2 美托洛尔

美托洛尔没有内在拟交感活性（ISA），口服后几乎被完全吸收，大部分在肝脏代谢，70%由肝酶CYP2D6介导，CYP2D6的基因多态性是决定美托洛尔药代动力学参数的关键因素，引起药物代谢有显著的个体和种族差异，其个体间血药浓度、临床疗效和不良反应差异较大；在中国人群中，CYP2D6*10有较高突变率，导致代谢酶的活性降低，故临床应用应个体化。美托洛尔的半衰期短，平片常以1日2次的方式服用。该药的缓释片为琥珀酸美托洛尔，缓释片血药浓度在24小时内相对平稳，可每日1次服用。

3.3.3 卡维地洛

卡维地洛是β受体非选择性的药物，但它同时阻滞α₁受体，产生周围血管扩张作用，抵消阻滞β受体对血糖、血脂的影响及冠状动脉痉挛的不良反应。卡维地洛同样存在肝代谢酶基因多态性的问题，个体间药物浓度差异较大，每日1～2次服用。

3.3.4 阿罗洛尔

阿罗洛尔同样是β受体非选择性的药物，同时阻滞α₁受体，从而产生周围血管扩张作用，抵消阻滞β₂受体对血糖、血脂的影响及冠状动脉痉挛的不良反应。阿罗洛尔还具有原发性震颤的独特适应证。每日2次服用。

3.3.5 奈必洛尔

是一种消旋体，包括左旋体和右旋体。为高选择性β₁阻滞剂，无内源性拟交感作用和膜稳定性。通过激动β₃受体增强NO的释放，产生血管舒张，不影响β₂受体。奈必洛尔具有改善冠状动脉的灌注，舒张外周血管，舒张心肌，增加左室充盈作用。对支气管平滑肌及胰岛功能影响较少。每日1次服用。

四、β阻滞剂治疗高血压及高血压相关疾病的临床应用

4.1 单纯高血压患者

β阻滞剂作为5类一线降压药物之一，尤其适合有心率增快等交感活性增高表现的单纯高血压患者。可单用或与其他降压药物联用以控制血压。联合方案是β阻滞剂与利尿剂或长效二氢吡啶类CCB合用。CCB具有的扩张血管和轻度增加心率的作用，抵消β阻滞剂的缩血管及减慢心率作用，两者联合是《中国高血压防治指南（2010）》推荐的优化联合。

既往流行病学调查资料显示，心率增快是导致高血压患者心血管事件增加的独立危险因素。4065例经治疗的高血压患者登记研究提示，基线心率在61～70次/分时心血管事件发生率最低，心率＞80次/分时全因死亡增加39%，证实静息心率是高血压患者发生心血管疾病的一个独立危险因素，提示静息目标心率应＜70次/分。在LIFE研究中，与心率＜84次/分相比，持续或心率增快至84次/分以上的高血压患者新发心力衰竭风险增加1.59倍。VALUE研究中，1年随访时即使血压控制达标，心率＞80次/分者较心率低者一级终点增加53%，血压未达标者（BP＜140/90mm Hg），一级终点增加34%。2011年亚太高血压管理共识也推荐静息目标心率＜70次/分较理想（图1）。同时，心率过慢也会导致终点事件增加，一组难治性高血压患者随访4.8年的结果提示，心率与心血管事件存在J型曲线，心率60～75次/分时致死和非致死心血管事件、全因死亡发生率最低。因此，建议在高血压治疗中常规监测心率并给予控制。在治疗高血压的过程中，心率应作为一个重要的监测指标。

不适宜首选β阻滞剂的人群包括老年人、肥胖者、糖代谢异常者。高血压治疗中不建议大剂量β阻滞剂与大剂量利尿剂联合。β阻滞剂与ACEI或ARB联合在单纯高血压患者不宜推荐，对于中青年单纯高血压伴性活跃者或使用β阻滞剂后明显乏力的患者β阻滞剂的使用要慎重。β阻滞剂的禁忌证请参考指南以及药品说明书。

4.2 有并发症高血压患者（合并冠心病或心力衰竭）

4.2.1 高血压合并冠心病

在慢性稳定性心绞痛患者中尚缺乏大规模、前瞻、随机对照研究评估β受体阻滞剂对预后的影响，REACH注册研究表明，β受体阻滞剂不能降低稳定性冠心病患者和仅有冠心病危险因素者的复合心血管事件危险，但荟萃分析显示β阻滞剂减少冠心病患者的死亡、心肌梗死事件。β阻滞剂可减少心肌氧耗、改善心肌缺血和心绞痛症状、减轻室壁张力而减少心肌重构、延长舒张期而改善心肌灌注，减少心血管事件，因此国内外冠心病指南均指出β阻滞剂是治疗冠心病的推荐药物，尤其合并心绞痛、心肌梗死和心力衰竭患者。2012年中国不稳定型心绞痛和非ST抬高心肌梗死指南建议，若无禁忌证均应使用β阻滞剂（1，A）。

图1 单纯高血压患者使用β阻滞剂的建议流程

注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；CCB：钙拮抗剂

2010年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南指出若无禁忌证，24小时内常规应用β阻滞剂并长期使用（1，B）。2012美国AHA稳定性冠心病指南建议β阻滞剂应用于合并心力衰竭（1，A）、心肌梗死后和心绞痛患者（1，B），对于高血压合并冠心病的患者降压治疗可优选ACEI或β阻滞剂。在INVEST研究中22 576例高血压合并冠心病患者应用阿替洛尔和维拉帕米对照治疗，显示静息心率每增加5次/分，心血管事件风险增加6%。对于高血压合并冠心病患者，在控制血压的同时应减慢静息心率至55～60次/分；治疗后进行中等量活动时，心率应较静息增加少于20次/分。严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50次/分。

4.2.2 高血压合并左室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）

高血压易导致左室肥厚和心房颤动以及心肌舒张和收缩功能不全。约70%HFPEF患者有高血压病史，对于此类患者，β阻滞剂具有减慢心率以改善左室充盈（尤其是运动时的左室充盈）、降低心肌耗氧量和逆转左室肥厚的作用。然而，研究却提示ARB、ACEI、β阻滞剂等并不能改善HFPEF患者的临床预后。OPTIMAIZE-HF研究入选的HFPEF患者中，接受β阻滞剂并未降低死亡率或再住院率。荟萃分析亦未显示β阻滞剂改善HFPEF患者的死亡率。2012年欧洲心力衰竭指南仍建议β阻滞剂可作为HFPEF伴心室率增快患者的优选药物。

4.2.3 高血压合并收缩性心力衰竭

收缩性心力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发症。3项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验（CIBISⅡ、MERIT-HF和COPERNICUS）分别应用选择性β₁阻滞剂比索洛尔、琥珀酸美托洛尔缓释片和卡维地洛，显示β阻滞剂使死亡率降低34%～35%，心源性猝死下降41%～44%，提示β阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者临床状况，降低住院率，减少死亡率。国内外心力衰竭指南均推荐收缩性心力衰竭患者应用这3种β阻滞剂。美托洛尔平片与缓释片属同一种活性药物，早年有研究观察了美托洛尔平片与安慰剂比较治疗慢性心衰的疗效，发现美托洛尔平片有改善活动耐力或病死率的趋势，但是差异均无统计学意义，包括MDC试验，我国亦发表了一些小规模美托洛尔平片的研究，提示心力衰竭患者能从治疗中获益，且耐受性良好。因此，结合我国的国情，中国2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南仍建议美托洛尔平片可以用于治疗慢性心力衰竭。SENIORS研究显示，奈必洛尔也可减少老年收缩性心力衰竭患者的全因死亡和心血管病住院率。

建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者应用β阻滞剂，而且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅱ级和Ⅲ级病情稳定患者、NYHA心功能Ⅰ级的阶段B的患者[左室射血分数（LVEF）＜40%]，可以立即应用，心功能Ⅳ级患者病情稳定后可予以使用。

β阻滞剂均应从极小剂量起始，如比索洛尔1.25mg，每日1次；美托洛尔缓释片12.5mg，每日1次；美托洛尔平片6.25mg，每日2～3次；卡维地洛3.125mg，每日2次。如患者能耐受，每隔2～4周将剂量加倍，直至达到心力衰竭治疗所需要的目标剂量或最大耐受剂量。临床试验的最大日剂量：比索洛尔10mg，美托洛尔缓释片200mg，美托洛尔平片150mg，卡维地洛50mg，但需依据患者的耐受状况而定。奈必洛尔尚无心力衰竭适应证。

治疗宜个体化，目标剂量的确定一般以心率为准：清晨静息心率55～60次/分（不低于55次/分）即为达到目标剂量或耐受剂量（图2）。

五、临床建议

5.1高血压伴交感活性增高及心率偏快（静息HR≥75次/分）的中青年患者、高血压伴冠心病或心力衰竭、高血压合并心房颤动（心室率快者）优先推荐使用β阻滞剂。

5.2不适宜首选β阻滞剂的人群包括老年人、肥胖者、糖代谢异常者、脑卒中、间歇跛行，严重慢性阻塞性肺病患者。禁忌用于合并支气管哮喘，Ⅱ度及以上房室传导阻滞，严重心动过缓的患者。

图2 高血压合并冠心病或心力衰竭患者的β阻滞剂应用流程

注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

5.3对使用常规剂量β阻滞剂血压未达标，而心率仍≥75次/分的单纯高血压患者可加大β阻滞剂剂量，有利于血压和心率双达标。治疗的过程应常规进行血压和心率的评估。单纯高血压患者如能耐受心率管理在60～75次/分。

5.4单纯高血压患者使用β阻滞剂后如心率已降至55次/分（静息状态）以下血压仍未达标者可联合二氢吡啶类CCB，血压已达标者可适当缓慢减少β阻滞剂的剂量。

5.5高血压伴冠心病或心力衰竭的患者，β阻滞剂应从小剂量开始应用，在患者可以耐受状态下尽可能增加剂量使心率达标。对不能耐受β阻滞剂者要慎重评估，缓慢减少剂量，切勿突然停药。

5.6对不适宜的人群，但临床存在交感激活以及心率≥75次/分（合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病）的高血压患者，需评估后使用β阻滞剂，并监测血糖、血脂的变化。建议使用比索洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔。

5.7使用β阻滞剂时应监测血糖、血脂，定期进行血压和心率的评估，有效地进行血压以及心率的管理，以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性。

六、小结

交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学及荟萃分析显示β阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用，支持β阻滞剂在高血压治疗中一线的降压地位，可作为初始和维持用药。β阻滞剂尤其适用于交感神经活性增高以及高动力状态的单纯高血压患者；伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭的高血压患者。在临床治疗中，高β₁选择性的β阻滞剂，如比索洛尔和美托洛尔，或兼有血管舒张作用的β阻滞剂如卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔可以作为优先推荐使用。对使用β阻滞剂血压未达标者可联合长效CCB。β阻滞剂与ACEI（或ARB）联合适用于高血压合并冠心病或合并心力衰竭患者。对各类高血压患者均要进行血压和心率的管理，血压达标的同时，应关注心率达标。鉴于β阻滞剂降压疗效确切，对心血管系统保护作用明确，建议β阻滞剂仍应作为中国高血压患者的一线降压药物之一。