流行病学

黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率为3%~5%。2012年全球黑色素瘤新发病例232 000例，死亡例数为55 000例［1］。据统计2012年，发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为10.2/10万和9.3/10万，死亡率分别为2.0/10万和1.2/10万；欠发达地区的男女发病率分别为0.8/10万和0.7/10万，死亡率分别为0.4/10万和0.3/10万。澳大利亚和美国为黑色素瘤的高发地区。2008—2012年美国黑色素瘤男女发病率分别为28.2/10万和16.8/10万，死亡率分别为4.1/10万和1.7/10万。2011年澳大利亚黑色素瘤男女发病率分别为58.5/10万和39/10万，死亡率分别为9.6/10万和3.5/10万。欧洲男女发病率分别为8.6/10万和8.9/10万，死亡率分别为2.0/10万和1.3/10万。亚洲国家的黑色素瘤发病率与欧美国家相比明显较低，但发病率增长较快。来自WHO的数据显示，2012年亚洲黑色素瘤男女发病率分别为0.5/10万和0.4/10万，死亡率分别为0.3/10万和0.2/10万。东亚国家黑色素瘤男女发病率和死亡率高于亚洲平均水平，发病率分别为0.6/10万和0.5/10万，死亡率分别为0.4/10万和0.3/10万。中国黑色素瘤发病率位列东亚国家的第5位［1］。2011年部分国家和地区发病率和死亡率的比较见表1［1］。

据中国肿瘤登记年报［2］，2011年我国皮肤黑色素瘤全国合计新发病例数为6505例，发病率为0.48/10万，其中男性发病3478例，女性发病3027例；城市发病率为0.58/10万，农村发病率为0.38/10万。2011年全国黑色素瘤死亡病例为2660例，死亡率为0.20/10万；其中男性死亡1410例，女性死亡1250例；城市死亡率为0.23/10万，农村死亡率为0.16/10万。城市人口发病率和死亡率均高于农村。按年龄分段可见，20~85岁的患者，其发病率随着年龄的增长基本呈上升趋势（男性：0.05/10万~3.75/10万；女性：0.03/10万~3.15/10万）。2004—2011年我国黑色素瘤的发病率和死亡率情况见表2［2-8］。

表1　2011年全球部分国家/地区黑色素瘤发病率和死亡率［1］

表2　2004~2011年我国黑色素瘤发病情况［2-7］（1/10万）

2-7：中国肿瘤登记年报2004［3］，2008［4］，2009［5］，2010［6］，2011［7］，2012［8］（2011年［2］数据来自国家癌症中心内部数据，尚未发表）

在亚洲人和有色人种中，原发于皮肤的黑色素瘤占50%~70%，最常见的原发部位为肢端，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位。我国522例黑色素瘤患者统计资料显示肢端型占所有黑色素瘤的41.8%；其次为黏膜型，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，占所有黑色素瘤的22.6%；原发灶不明型约占10%。对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜和肢端的黑色素瘤仅占1%~5%［9］。

我国黑色素瘤男女发病比例为1.12∶1，中位诊断年龄为50~55岁，≥65岁的老年患者占17.8%，多数合并原发灶溃疡（44.8%），原发灶较厚，≥4mm的占40.6%，1~4mm为44.4%，初诊时Ⅱ期最多，其余为Ⅲ期和Ⅳ期患者，各占25.1%和12.8%。生存分析发现分期与生存明显相关（P<0.001），Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的5年生存率分别为94%、44%、38%、4.6%；中位生存期分别为5、4.25、2.83和1.42年；原发灶厚度与生存明显相关，≤1mm与>4mm的5年生存率分别为92%和43%；原发灶溃疡情况与生存有一定相关性，但未达统计学差异，无溃疡患者和溃疡患者的5年生存率分别为69%和42%（P=0.08）［8］。对于基因变异与生存预后关系的多因素分析显示KIT基因和BRAF基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素，危险系数分别为1.989（95% CI：1.263~3.131）和1.536（95% CI：1.110~2.124），P分别为0.003和0.01［10，11］。

病因和病理

过度接受紫外线照射是皮肤黑色素瘤的明确病因之一。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导DNA突变。紫外线中的UVA（ultraviolet A）和UVB（ultraviolet B）都能诱导黑色素瘤的发生，UVB是破坏黑色素细胞基因并诱导发病的主要原因，UVA能抑制免疫系统的某些功能加速肿瘤的形成。白种人中最常见的病理类型（浅表扩散型和结节型），与长期或间歇性高强度的紫外线照射明确相关。另外光敏型皮肤易生雀斑，有大量普通痣或发育异常痣以及皮肤癌家族史等的人群，通常被认为是发病的高危人群［12-14］。亚洲（包括我国）和非洲地区黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、手掌、手指、足趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因仍不明确。但不恰当的处理有可能诱发色素痣恶变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激。内分泌、化学、物理因素对黑色素瘤的发生是否有影响还不得而知。

黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样和肢端雀斑样等；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见［15-17］。

（1） 浅表扩散型（superficial spreading melanoma）

肿瘤以水平生长为特点，表现为大的色素性肿瘤细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。白种人中该类型最常见，约占70%。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5cm。好发于背部和女性的下肢皮肤，与间歇性接受过多日光照射相关。

（2） 结节型黑色素瘤（nodular melanoma）

来源于痣，可呈跳跃式生长，常表现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形成溃疡。白种人中约占15%，可发生在任何部位和任何年龄，但>60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。

（3） 恶性雀斑样黑色素瘤（lentigo maligna melanoma）

表现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。较前两种少见，约占10%。通常发生于中老年人面部等常曝露于日光下的部位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经曝晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。

（4） 肢端雀斑样黑色素瘤（acral lentiginous melanoma）

白种人发病率低，约占5%，黏膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60%~70%。它好发于手掌、足跟、手指、足趾、甲床和黏膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。

随着近年来黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特定的基因变异相关。新的分类法更有利于临床应用，如分期、预后的判断以及治疗计划的确定等。目前国际上倾向于将黑色素瘤分为4种基本类型：①肢端型；②黏膜型；③慢性日光损伤型（CSD）；④非慢性日光损伤型（non-CSD，包括原发病灶不明型）。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光曝露较多，高倍镜下可观察到慢性日光晒伤小体，国外资料显示28%的黑色素瘤患者发生KIT基因变异（突变或拷贝数增多），10%发生BRAF变异，5%发生NRAS变异；肢端型和黏膜型发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变；非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生BRAF基因V600E突变（60%）或NRAS突变（20%）［18，19，20，21］。

我国502例原发黑色素瘤标本KIT基因检测结果显示总体突变率为10.8%，基因扩增率为7.4%；其中肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明型分别为11.9%和7.3%，9.6%和10.2%，20.7%和3.4%，8.1%和3.2%及7.8%和5.9%，这为中国患者使用KIT抑制剂提供了理论基础。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%，肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%，其中V600E是最常见的突变位点（87.3%），这为中国患者使用BRAFV600抑制剂提供了理论基础［10，11］。

病理报告

根据AJCC分期修订版，黑色素瘤被分为下列三类：局限性无转移黑色素瘤（Ⅰ~Ⅱ期），区域转移黑色素瘤（Ⅲ期）和远处转移黑色素瘤（Ⅳ期）［20，22］。对局限期患者来说，厚度、溃疡及有丝分裂率（特别是对于原发灶厚度≤1mm的黑色素瘤）是判断预后的3个最重要的特征［20］。

有丝分裂比例（mitotic rate，MR）是肿瘤增殖的指标，记为每平方毫米的有丝分裂细胞数。最新的AJCC分期指南建议运用“热点”技术推算有丝分裂率［23，24］。Barnhill等比较了MR与溃疡作为局限期黑色素瘤预后的重要性，对MR和溃疡、肿瘤厚度进行多因素分析，发现MR（<1、1~6、>6）是最重要的独立预后因素。另外还有很多研究也证实了MR是皮肤黑色素瘤的重要预后因子［25-28］。根据2010年的AJCC分期系统，MR≥1的患者疾病特异生存期（DSS较差）是预后的独立不良因素，在浸润厚度≤1mm的患者中尤为显著。在该组患者中，MR可以代替Clark分级，以区分ⅠA期和ⅠB期［29，30］。

美国皮肤协会推荐病理报告中还应包含MR，是否垂直生长期（VGP），TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和退行性变［31，32］。还应该记录微卫星灶，它预示着局部或全身转移的风险极高，有微卫星灶的患者分期应划归为N2c，预后与ⅢB期患者相仿。2013年美国病理学会将微卫星转移定义为：直径>0.05mm，距原发病灶0.3mm以上的真皮网状层、脂膜或脉管中的微小转移病灶［33，34］。

一些黑色素细胞的增生在诊断方面存在困难。例如不典型黑色素细胞增生、恶性潜能不明黑色素细胞肿瘤、性质未明浅表黑色素细胞肿瘤、不典型Spitz瘤和不典型细胞性蓝痣。上述病变常见于青年患者，当怀疑上述病变时，建议向经验丰富的病理医师咨询。对于属于黑色素瘤鉴别诊断的病例，病理报告需包括黑色素瘤的预后因素。对于组织学难以诊断的病变，如果技术条件允许，需考虑应用比较基因组杂交技术（CGH）或荧光原位杂交技术（FISH）检测特定的基因突变。近期一项不典型Spitz肿瘤的小样本研究提示，CGH比FISH更加全面，在确定相关染色体拷贝数变化方面敏感性及特异性更高［35］。

对于淋巴结转移的Ⅲ期患者，转移淋巴结数目及临床特点（是否易被查体查及）是重要的预后因素。对前哨淋巴结阳性患者，转移的淋巴结数目以及前哨淋巴结的瘤负荷、原发灶的厚度、有丝分裂率、溃疡情况及年龄是预测生存期的最重要因素。对于临床淋巴结阳性的患者（查体或影像学发现的肿大淋巴结），预后因素包括淋巴结的数目、原发灶的溃疡情况及患者年龄［36］。在病理报告中都应当包含这些内容。

对于远处转移（Ⅳ期）的患者，远处转移部位是判断预后最重要的因素。AJCC将远处转移分为3个层级：远处皮肤软组织转移；肺转移；除肺以外的其他脏器转移［22，23］。LDH升高也被认为是Ⅳ期患者预后不良的一项独立预后因素，并且已被纳入AJCC分期系统［37-39］。

专家组建议病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余指标在有条件的单位尽量提供。

诊断

典型的临床表现和查体体征是黑色素瘤诊断的常用方法；病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的最终标准，因而在整个黑色素瘤的诊断、分期、治疗及预后判断中都占有十分重要的地位；免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段；S-100、HMB-45和波形蛋白（vimentin）是诊断黑色素瘤的较特异指标，HMB-45在诊断黑色素瘤方面比S-100更具特异性。

（1） 临床症状

皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为以下ABCDE法则：

A 非对称（asymmetry）：

色素斑的一半与另一半看起来不对称。

B 边缘不规则（border irregularity）：

边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓。

C 颜色改变（color variation）：

正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。

D 直径（diameter）：

色素斑直径>5~6mm或色素斑明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径>5mm的色素斑。对直径>1cm的色素痣最好做活检评估。

E 隆起（elevation）：

一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。

A~E的唯一不足在于它没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，如几周或几个月内发生显著变化的趋势。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。

（2） 影像学诊断

影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声，胸部X线或CT，腹盆部超声、CT或MRI，全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI）。经济情况好的患者可行全身PET-CT检查，特别是原发灶不明的患者。PET是一种更容易发现亚临床转移灶的检查方法。大多数检查者认为对于早期局限期的黑色素瘤，用PET发现转移病灶并不敏感，受益率低［40-42］。对于Ⅲ期患者，PET/CT扫描更有用，可以帮助鉴别CT无法明确诊断的病变，以及常规CT扫描无法显示的部位（比如四肢）［43］。一项纳入了17项研究的系统评价得出，Ⅲ/Ⅳ期患者PET检查的敏感性为68%~87%，特异性为92%~98%。Ⅰ/Ⅱ期患者PET检查的敏感性为0~67%，特异性为77%~100%［44］。其他一些大型meta分析的结果提示PET/CT较普通CT在发现远处病灶方面存在优势［45］。

（3） 实验室检查

包括血常规、肝肾功能和LDH，这些指标主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况。尽管LDH并非检测转移的敏感指标，但能指导预后。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。

外科治疗

（1） 活检

对可疑的色素性病灶建议行完整的切除活检，获取准确的T分期，切缘0.3~0.5cm，切口应沿皮纹走行方向（如肢体一般选择沿长轴的切口）。避免直接的扩大切除，以免改变区域淋巴回流影响以后前哨淋巴结活检的质量。在颜面部、手掌、足底、耳、手指、足趾或甲下等部位的病灶，或巨大的病灶，完整切除无法实现时，可考虑进行全层皮肤的病灶切取或穿刺活检。如果肿瘤巨大破溃，或已经明确发生转移，可进行病灶的穿刺或切取活检。

（2） 扩大切除

早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中肿瘤浸润深度来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm；②厚度在1.01~2mm时，安全切缘为1~2cm；③厚度>2mm时，安全切缘为2cm；④当厚度>4mm时，最新的循证医学证据支持安全切缘为2cm。一项来自欧洲多中心的随机研究入组936例黑色素瘤厚度>2.0mm的患者接受扩大切缘为2cm或4cm的手术治疗，结果两组的5年总生存率相似［46］。结果与之前的研究相符［47-49］。系统回顾和meta分析也报道外科手术切缘2cm已经足够。

（3） 前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）

Andtbacka等［50-56］对7项前哨淋巴结相关研究进行的回顾性分析发现，在肿瘤厚度<0.75mm的黑色素瘤患者中，其前哨淋巴结阳性率仅为2.7%；对于厚度在0.75~1.0mm的患者，其前哨淋巴结阳性率为6.2%。因此对于厚度<0.75mm的ⅠA或ⅠB期患者，本指南不推荐做SLNB，而对于厚度在0.75~1mm的ⅠA或ⅠB期患者以及厚度>1mm的患者可考虑进行SLNB，可于完整切除的同时或分次进行。但鉴于我国皮肤黑色素瘤的溃疡比例发生率高达60%以上，且伴有溃疡发生的皮肤黑色素瘤预后较差，故当活检技术或病理检测技术受限从而无法获得可靠的浸润深度时，合并溃疡的患者均推荐SLNB。SLNB有助于准确获得N分期，如果发现前哨淋巴结阳性，一般应及时进行淋巴结清扫。但鹿特丹Erasmus大学肿瘤中心的前瞻性研究发现［57］，如果前哨淋巴结的转移灶直径<0.1mm，其长期生存与前哨淋巴结阴性患者无区别，因此认为前哨淋巴结内低肿瘤负荷的患者无需接受扩大淋巴结清扫。正在进行的国际多中心研究MSLT-Ⅱ也将进一步验证这一治疗策略的可行性。但在这些临床试验的结果公布前，除开展相关临床研究外，仍旧推荐对前哨淋巴结阳性的病例进行区域淋巴结清扫。

MSLT-Ⅰ是一项国际多中心Ⅲ期临床研究［58］，其目的在于评价SLNB对于早期黑色素瘤患者生存的影响。这项研究结果提示SLNB是非常重要的分期检查，但相比于单纯的原发灶扩切，加做SLNB并未提高疾病相关生存率。SLNB的患者无复发生存率与对照组比较提高7%~10%。在一项针对中等厚度黑色素瘤（1.2~3.5mm）的回顾性分析中，前哨淋巴结阳性患者较临床发现区域淋巴结阳性的患者有显著生存获益（56% vs 41.5%，P=0.04）。但这种生存获益并没有在大于3.5mm的那部分患者中出现。该研究还发现前哨淋巴结有转移的患者，立即做淋巴结清扫患者的5年生存率明显高于延迟清扫的患者（72% vs 52%）。

在MSLT-I 试验中SLNB对于厚度≤1.2mm黑色素瘤的意义没有特别提到。由于厚度越薄的黑色素瘤普遍预后较好，在这组患者中SLNB所扮演的角色尚不明确［59］。近期研究［60］证实厚度小于0.75mm的黑色素瘤患者SLNB阳性率约为2.7%；厚度0.75~1mm的患者中，SLNB阳性率为6.2%。一项纳入1250例厚度<1mm的黑色素瘤患者的多中心研究发现，无论Clark分级及溃疡状态如何［61］，厚度小于0.75mm的患者前哨淋巴结阳性的概率低于5%。而存在至少一项危险因素（溃疡，Clark分级Ⅳ，结节性生长，有丝分裂率高，复发或年龄≤40岁）的薄的黑色素瘤患者前哨淋巴结阳性率升高（18%）［62］。在厚度≤1mm薄黑色素瘤患者中，前哨淋巴结阳性与否与生存的关系尚存争议［63-67］。

除了厚度，其他的一些因素可能是预测薄黑色素瘤前哨淋巴结阳性的危险因子，例如Clark分级［61，63，64，66］，有丝分裂率［64，68］，溃疡情况［61，69］，淋巴血管浸润［66］，VGP［70，71］，TIL［72-74］。然而，部分数据尚存争议，它们作为预测肿瘤复发的因素仍需进一步研究证实［75-77］。

（4） 淋巴结清扫

不建议行预防性淋巴结清扫。前哨淋巴结阳性或经影像学和临床检查判断有区域淋巴结转移（但无远处转移的Ⅲ期患者）在扩大切除的基础上应行区域淋巴结清扫，要求将受累淋巴结基部完全切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在10个以上，颈部及腋窝淋巴结应至少清扫15个；在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数≥3个，应做髂窝和闭孔区淋巴结清扫手术。如果盆腔CT提示有盆腔淋巴结转移，或术中Cloquet（股管）淋巴结活检病理阳性，需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫手术［78，79］。

（5） Ⅲ期患者中的特殊类型——肢体移行转移

表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间皮肤、皮下和软组织的广泛转移，手术难以切除干净。该种类型国际上以隔离热灌注化疗（ILP）和隔离热输注化疗（ILI）为主，ILI是一种无氧合、低流量输注化疗药物的局部治疗手段，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑，要求设备简单。悉尼黑色素瘤中心自1992年始10年间完成300余例ILI，Ⅲ期MM有效率约80%，无相关截肢病例和相关死亡［80］。>70岁老年患者的有效率明显高于<70岁患者（91% vs 78%，P<0.05）。最近一项研究表明，128例患者接受ILI治疗后获得31%的CR率［81］。另外一项ILP研究则获得了更高的CR率，达到63%，同时其5年生存率达到38%［82］。因此ILP/ILI治疗肢体移行转移的Ⅲ期患者的证据级别为2A级。

（6） Ⅳ期患者如果表现为孤立的转移灶，也可以考虑手术切除

局限转移灶推荐手术切除。部分内脏孤立转移者，可考虑短期观察后复查，如果未出现新转移灶，可考虑手术，术后确定为无瘤状态接受辅助治疗或临床试验。SWOG9430研究发现Ⅳ期孤立转移的患者术后中位总生存期可达到19个月，5年生存率为20%，远远超过以往Ⅳ期患者6~8个月的中位总生存期［83］。

辅助治疗

术后患者的预后根据危险因素不同而不同。根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一般将术后患者分为四类：①ⅠA期（低危）；②ⅠB~ⅡA期（中危）；③ⅡB~ⅢA期（高危）；④ⅢB~Ⅳ期（极高危）。低危患者有可能长期存活，5年生存率95%左右。中危患者术后5年生存率80%左右，高危和极高危患者的5年生存率10%至50%不等。不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗。某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待。低剂量及中等剂量干扰素作为高危黑色素瘤切除后的辅助治疗并没有显示出生存获益。部分研究显示其可能对无复发生存期有益［84-88］。专家组不推荐做低剂量及中等剂量干扰素的辅助治疗。

（1） 低危患者

对于低危黑色素瘤患者，未进行相关的临床试验。一项回顾性研究在随访5年后显示，厚度<0.5mm的患者很少出现复发和死亡。目前无推荐的辅助治疗方案，更倾向于预防新的原发灶的出现，以观察为主。

（2） 中高危患者

中高危黑色素瘤患者复发与转移的危险度明显升高，超过25%。已进行了多个相关辅助治疗的临床试验，如黑色素瘤疫苗（包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神经节苷脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等）、低中剂量干扰素、化疗、生物化疗、高剂量干扰素等，除高剂量干扰素α-2b以外，上述所有其他治疗均与安慰剂无显著性差异。但多个Ⅲ期随机对照临床研究都证明了高剂量干扰素α-2b能延长患者的无复发生存期和总生存期，因此美国食品药品管理局（FDA）在1995年批准了1年高剂量干扰素α-2b（2000万IU/m² d_1~5×4w，1000万IU/m² tiw×48w）辅助治疗高危复发的黑色素瘤患者。2011年FDA批准长效干扰素α（治疗5年）作为高危黑色素瘤患者的推荐，原发灶溃疡患者更为获益，但长效干扰素缺乏中国患者的使用经验。

已有多项随机临床试验评价高剂量干扰素（第1个月的静脉高剂量干扰素及随后11个月的皮下注射干扰素）的效果。ECOG1684比较ⅡB期和Ⅲ期伴有移行转移或者区域淋巴结受累患者术后大剂量干扰素α-2b治疗和观察组的对照研究［89］。中位随访6.9年，干扰素辅助治疗组无复发和总生存明显提高。在12.6年的随访时，尽管在无复发生存上干扰素辅助治疗组明显受益，但是在总生存上两组没有明显差异。另一个更长的随访试验ECOG1690也显示出大剂量干扰素α-2b辅助治疗组在无复发生存期上的优势，但是没有总生存期上的优势［90］。E1694试验比较了高剂量α-2b干扰素与疫苗GM2-KLH21的辅助治疗效果，在近2年的中位随访中，前者的无复发生存期及总生存期优于后者。

有研究评价了1个月大剂量干扰素辅助治疗的作用，E1697临床试验入组了1150例皮肤黑色素瘤术后患者（T3/任何T，N1a~N2a）［91］，静脉使用大剂量干扰素1个月组相比于观察组并没有出现无复发生存及总生存获益。另一项研究旨在评价维持剂量干扰素的作用，这项由194例患者参与的Ⅱ期临床研究随机分为两组，一组为第1个月的静脉高剂量干扰素及随后11个月的皮下注射干扰素，而另一组仅使用第1个月的静脉高剂量干扰素。虽然两者的2年无复发生存相近，维持使用干扰素1年组的总生存期长于对照组（41.5个月 vs 尚未达终点，P=0.05）［92］。

EORTC18991临床研究［93］入组了1256例Ⅲ期术后患者，随机进入观察组或长效干扰素α组（治疗5年），治疗组的5年无复发生存率明显好于观察组（45.6% vs 38.9%），但总生存无差别。因此2011年FDA将长效干扰素α作为黑色素瘤淋巴结受累患者辅助治疗用药。近期两项大型Ⅲ期随机研究（EORTC1892和EORTC18991）提示原发灶溃疡患者接受干扰素辅助治疗后，复发率和死亡率较无溃疡患者明显减低，提示原发灶溃疡的患者更能从干扰素治疗中获益，但是其临床或生物学原因尚不明确［94］。

回顾近几年关于干扰素辅助治疗的meta分析，均证实高剂量干扰素可延长无复发生存期，但对总生存的影响尚未明确［95-97］。一项分析报道说，在14项关于干扰素辅助治疗的研究中，有4项提示干扰素组对总生存有显著提高，但剩余的研究并没有发现干扰素在提高总生存上有显著优势［96，97］。专家组认为干扰素辅助治疗可延长无复发生存期，但对总生存的影响尚需继续探究。临床必须结合患者的个体情况及治疗意愿进行抉择。

（3） 极高危患者

极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，尚无标准治疗方案，但仍以高剂量干扰素α-2b治疗为主，同中高危患者治疗。

（4） 中国黑色素瘤患者应用干扰素治疗的剂量推荐

可以沿用国外的高剂量干扰素α-2b的标准剂量（2000万IU/m² d_1~5×4w，1000万IU/m² tiw×48w）治疗1年；2011年EJC杂志发表了147例中国肢端黑色素瘤应用高剂量干扰素α-2b的结果，对于ⅢB~ⅢC期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑色素瘤患者，也可选择1500万IU/m² d_1~5×4w+900万IU tiw×48w的1年方案，对于ⅡB~ⅢA期的高危肢端患者也可使用1个月方案（1500万IU/m²　d_1~5×4w）［98］。

辅助放疗

一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。但对于本部分内容缺乏中国循证医学证据。

放疗对于存在危险因素的患者，在控制淋巴结复发方面具有一定的作用。Agrawal等［99］进行了一项关于术后放疗的最大型回顾性研究。研究对615例患者从淋巴结数量、大小、位置和结外侵犯这些具体标准进行评估，进而评价出区域淋巴结复发的高危患者。中位随访5年，接受放射治疗的患者中仅有10.2%的患者局部复发，而未行放疗的患者中复发率高达40.6%。多因素分析显示辅助放疗可以提高局部控制率（P<0.0001）。值得注意的是，放疗相关性疾病特别是淋巴水肿的发病率显著上升（5年发病率20% vs 13%，P=0.004）。澳大利亚的一项Ⅲ期研究［100］入组了250例曾行淋巴结清扫术而再次出现孤立淋巴结复发的患者，随机给予淋巴结基底部行放疗或观察。入组的患者LDH要低于1.5倍正常上限值，还要满足：腮腺转移淋巴结≥1个，或颈部（或腋窝）转移淋巴结≥2个，或腹股沟转移淋巴结≥3个，或颈部（或腋窝）转移淋巴结最大直径≥3cm，或腹股沟转移淋巴结最大直径≥4cm，或淋巴结结外侵犯等条件。结果显示辅助放疗组的淋巴结区域复发率明显降低（HR：0.56；95% CI：0.32~0.98；P=0.041），但接受放疗组的总生存反而可能较差（HR：1.37；95% CI：0.94~2.01；P=0.12）且局部副反应明显升高（P=0.035）［101］。另外多项临床研究对比了术后放疗计划的具体选择 ［102-104］，结果显示大剂量分割放疗和常规放疗几乎是等效的。

专家组普遍认可辅助放疗在提高局部控制率方面的意义，但放疗带来的副作用及部分临床试验中显示出的可能降低总生存的趋势使辅助放疗的应用仍存在争议。

不能手术切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤的全身治疗

转移性黑色素瘤预后差，据统计M1a期中位生存期为15个月，M1b期为8个月，骨转移为6个月，肝、脑转移为4个月，总体中位生存时间为7.5个月，2年生存率为15%，5年生存率约5%［105］。不能手术切除的Ⅲ期或转移性黑色素瘤一般建议内科治疗为主的全身治疗或者推荐参加临床试验。全身治疗选择包括PD-1单抗、CTLA-4单抗、BRAF^V600抑制剂、CKIT抑制剂、MEK抑制剂、大剂量IL-2和化疗等。近年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前的治疗热点方向，在我国现阶段化疗药物仍然是重要的治疗手段。

（1） 化疗药物

达卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）

自1972年以来，达卡巴嗪一直是经FDA批准用于进展期黑色素瘤治疗的唯一化疗药物。达卡巴嗪是一种烷化剂，通过连接DNA的特殊部位，抑制细胞分裂，进而导致细胞死亡。达卡巴嗪是药物前体，在肝脏内转换为活性复合物5-（3-methyl-1-triazeno） imidazole-4-carboxamide（MTIC）。其给药方式是静脉给药。自1992年起，多项随机临床试验［106-111］将达卡巴嗪作为对照组，超过1000例患者接受了达卡巴嗪的治疗，总体有效率13.4%，完全缓解罕见（≤5%），中位生存时间为5.6~11个月。常用方案包括：200~250mg/m² d_1~5，每3周重复，或者800~1000mg/m² d₁，每3周重复。

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）

替莫唑胺是一种达卡巴嗪类似物的小分子口服制剂，在体内转换为MTIC，与达卡巴嗪不同的是，替莫唑胺不需经肝脏代谢。替莫唑胺可穿透血脑屏障，在脑脊液中的浓度是血浆中浓度的28%~30%。对于尸检脑转移率超过50%的黑色素瘤来说，这一特点尤为宝贵。替莫唑胺首先被批准用于高级别恶性胶质瘤，但对黑色素瘤也具有疗效。欧洲一项大型Ⅲ期临床研究［107］在晚期初治黑色素瘤患者中对照了替莫唑胺［250mg/（m²·d），连用5天，每4周重复］和达卡巴嗪［200mg/（m²·d），连用5天，每3周重复］，该研究共入组305例晚期初治黑色素瘤患者，结果显示前者有效率较高（12.2% vs 9.4%，P=0.43），PFS也超过后者（1.74个月 vs 1.38个月，P=0.002），而总生存两者相当（7.7个月 vs 6.4个月，P=0.2）。该研究虽未达到预期设想，但表明TMZ的疗效至少与DTIC相当。最常见的不良反应为恶心（52%）、呕吐（34%）、疼痛（34%）、便秘（30%）、头痛（22%）及乏力（20%）。大多数不良反应为轻到中度，可控制。两组均有9%的患者发生血小板下降，3/4度血小板下降见于7%的替莫唑胺组患者和8%的达卡巴嗪组患者。替莫唑胺组中3%的患者因骨髓抑制中断治疗，而达卡巴嗪组中的比例是5%。替莫唑胺组患者的生活质量更佳。入组859例的Ⅲ期临床研究E18032试验［112］发现，改变TMZ服用方法后（150mg/m² d_1~7 q2w）与DTIC（1000mg/m² q21d）比较，前者有效率明显提高（14.5% vs 9.8%，P=0.05），但PFS和OS无显著性差异。由于TMZ能透过血脑屏障，有多项临床试验评价了TMZ治疗脑转移的作用。2007年发表的一项研究［113］共入组179例初治的晚期患者，其中52例脑转移患者，发现如果TMZ全身治疗有效，脑部病灶中位进展时间7个月（2~15个月），脑转移中位生存时间5.6个月。因此，该试验表明TMZ对脑部病灶的控制作用持久有效，多数脑部小转移灶的患者可以延期放疗或不需要放疗。2006年发表了一项TMZ一线治疗117例脑转移患者的Ⅱ期临床研究［114］，200mg/m²连用5天，28天重复，口服1年或不能耐受，其中25%的患者转移灶超过4个，结果总有效率7%（1例CR，7例PR），SD 29%，中位无进展生存时间3.5个月。还有多项关于TMZ联合治疗的研究，多集中于联合干扰素和沙利度胺（反应停）等药物上［115］。值得一提的是，联合沙利度胺的多项临床试验因增加了血栓的机会而被提前终止。目前已停止使用替莫唑胺联合沙利度胺治疗黑色素瘤脑转移伴有血栓高危风险的患者。

铂类

铂类药物对黑色素瘤也具有一定的疗效。顺铂单药的有效率为10%~20%，但有效持续时间短，约3个月。通常认为剂量低于80mg/m²会降低有效率，但剂量≥150mg/m²并不能提高有效率。常见毒性包括肾脏毒性、耳毒性、神经毒性、呕吐以及骨髓毒性。有3项Ⅱ期临床研究［116-118］探讨了卡铂在转移性黑色素瘤中的疗效，结果显示有效率与顺铂相似。卡铂的主要毒性为骨髓抑制，剂量限制性毒性为血小板下降。

紫杉类

紫杉类复合物包括紫杉醇，以红豆杉属植物为主要原料提取的一种双萜类化合物，以及多西紫杉醇，从欧洲紫杉树针叶中提取合成的复合物。紫杉醇是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。多个Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索了紫杉类在治疗晚期黑色素瘤中的作用［119-124］。结果显示紫杉醇单药有效率在12%~30%。常用方案包括：175mg/m²，每3周重复，或是90mg/m²，每周给药。常见的毒性包括中性粒细胞下降、神经毒性、乏力等。

白蛋白结合型紫杉醇（Nab-Paclitaxel）

白蛋白结合型紫杉醇是一种纳米微粒大小的抗肿瘤复合物。采用可溶型人白蛋白包被活性药物，并携带药物进入肿瘤细胞，肿瘤细胞会分泌一种SPARC蛋白汲取细胞间质中的蛋白质。白蛋白结合紫杉醇纳米微粒通过SPARC蛋白吸附在肿瘤细胞上，并最终进入肿瘤细胞，释放出细胞毒药物，杀死肿瘤细胞。这样不但避免了传统紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油为溶剂带来的在使用及安全性方面的问题，还改善了紫杉醇在体内的分布，增强了药物对肿瘤组织独特的靶向性和穿透性作用，使药物高度浓集于肿瘤组织内，减少了其在血液中的存留，因而白蛋白紫杉醇的疗效更好，对正常组织影响更小。白蛋白紫杉醇的标准用法为260mg/m²，每3周重复；优化方案为100~150mg/m²，每周给药1次。一项Ⅲ期随机多中心临床试验［125］评估了白蛋白紫杉醇（ABRAXANE）对照化疗药物达卡巴嗪在初治的Ⅳ期转移性黑色素瘤患者中的安全性和有效性。529例患者随机接受ABRAXANE（150mg/m²，每周1次，连用3周，每4周重复）（264例）或达卡巴嗪（1000mg/m²，每3周用药1次）（265例）。结果显示，初治的转移性黑色素瘤患者，白蛋白紫杉醇明显提高了中位PFS（4.8个月vs 2.5个月，HR：0.792；95% CI：0.631~0.992；P=0.044），但总生存时间没有显著性差异（12.8个月vs 10.7个月，P=0.09）。在白蛋白紫杉醇组中发生率≥10%的毒性包括神经毒性（25% vs 0）和中性粒细胞下降（20% vs 10%）。白蛋白紫杉醇组神经病变改善的中位时间是28天。

亚硝基脲类

亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲的结构，具有广谱的抗肿瘤活性。该类药物具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此广泛用于脑瘤和其他中枢神经系统肿瘤的治疗，其主要的副作用为迟发性和累积性的骨髓抑制。其中应用最多的是福莫司汀，它在欧洲被批准用于转移性黑色素瘤的治疗，多个临床研究显示其有效率约为22%。此外，脂溶性的福莫司汀还被证实对25%的脑转移灶有效。在一项福莫司汀（每周100mg/m²，共3周）对照达卡巴嗪（每天250mg/m²×5天，每4周重复）的Ⅲ期临床研究［108］中，229例晚期患者入组，福莫司汀组的有效率为15.2%，而达卡巴嗪组为6.8%（P=0.053）。福莫司汀组的中位脑转移控制时间为22.7个月，而达卡巴嗪组仅为7.2个月。毒性主要包括延迟的骨髓抑制以及胃肠道毒性。

（2） 个体化靶向治疗

伊马替尼（KIT抑制剂）

针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究［126］。43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS更长，另外多发CKIT变异的患者较单发的PFS长（但无显著性差异）。10例患者（23.3%）获得PR，13例患者（30.2%）获得SD，20例患者获得PD。虽然有效率不如BRAF^V600E抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比，本项研究还是非常有希望的：1年生存率达到了51.0%，中位OS达到了14个月；并且获得PR或SD患者的OS为15个月，与疾病进展的患者相比，有明显的统计学意义（P=0.036）。故本指南也将伊马替尼作为CKIT突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的2类证据推荐。

BRAF^V600抑制剂和MEK抑制剂

白种人中约一半的转移性黑色素瘤具有细胞内BRAF基因突变［127］。Vemurafenib是一种特定的BRAF基因突变抑制剂［128］。一项Ⅲ期随机临床试验将675例未经治疗的，伴有BRAFV600E基因突变的转移性黑色素瘤患者随机分为两组，比较Vemurafenib与达卡巴嗪的治疗效果［129］。试验证实Vemurafenib较达卡巴嗪可延长总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）（死亡风险比为0.37；死亡或进展风险比为0.26；P<0.001）。两组的半年存活率分别为84%及64%。皮肤并发症是Vemurafenib最常见的不良反应，其中18%的患者发展为皮肤鳞状细胞癌或角化棘皮瘤，需要手术切除；另外12%的患者发生2~3级的皮肤光敏反应。关节疼痛是最常见的非皮肤不良反应（21%）。基于这项研究，2011年8月FDA批准Vemurafenib可用于治疗BRAF^V600E基因突变的转移性或不可切除的黑色素瘤。另据一项由132例非初治患者参与的临床试验报道，Vemurafenib有53%的总反应率和15.9个月的中位生存期［130］。26%的患者继发皮肤损害。

继Vemurafenib后，又有两类BRAF抑制剂被FDA所批准。一项Ⅲ期临床研究［131］比较了Dabrafenib与达卡巴嗪在BRAF^V600E突变患者中的作用。共入组250例Ⅳ期或不可切除的Ⅲ期患者，主要终点为无进展生存期。结果显示Dabrafenib组的PFS时间为5.1个月，而对照组达卡巴嗪组为2.7个月（HR：0.3；95% CI：0.18~0.51；P<0.001）。在接受Dabrafenib治疗的患者中，2级以上（含2级）的副反应发生率为53%，3~4级副反应不常见。最常见的不良反应为皮肤不良反应、发热、乏力、关节痛和头痛。相比Vemurafenib，Dabrafenib相关的皮肤鳞状细胞癌或角化棘皮瘤较为罕见。发热往往更为常见（11%）。在对172例BRAF突变伴随脑转移的黑色素瘤患者的治疗中［132］，脑转移治疗反应率在初治患者中为39%，非初治患者中为31%。

在MAP信号传导通路中，MEK1及MEK2位于BRAF基因下游。Trametinib是一种口服的MEK1及MEK2抑制剂。一项Ⅲ期随机临床试验将322例具有BRAF^V600E/K基因突变转移性黑色素瘤患者随机分为两组，比较Trametinib与化疗的治疗效果［133］。相比于化疗组，Trametinib组的无进展生存期（4.8个月 vs 1.5个月；HR：0.45；95% CI：0.33~0.63；P<0.001）及6个月总生存期（81% vs 67%；HR：0.54；95% CI：0.32~0.92；P<0.01）均有显著提高。最常见的不良反应为皮肤不良反应、腹泻和周围水肿。与BRAF抑制剂不同，继发皮肤损害在Trametinib中不常见。在一项Ⅱ期临床试验中，Trametinib的客观缓解率较BRAF抑制剂低［134］。相比于BRAF抑制剂，Trametinib在初治患者中反应率较低（22% vs 48%~50%）［129，134，135］。

联合靶向治疗

尽管BRAF^V600E抑制剂的初始反应率较高，但约半数使用单药BRAF^V600E抑制剂的患者在6个月内进展。一项Ⅲ期临床研究纳入了247例BRAF^V600E基因突变的晚期患者，评价联合治疗（BRAF抑制剂+MEK抑制剂）的安全性和疗效［136］。该研究随机分为两组：Dabrafenib单药与Dabrafenib联合Trametinib。结果显示，联合用药组的反应率（76% vs 54%，P=0.03）及无进展生存（9.4个月 vs 5.8个月；HR：0.39；95% CI：0.25~0.62；P<0.001）明显提高。继发皮肤鳞状细胞癌的概率明显减低（7% vs 19%），但发热比例增加（71% vs 26%）。2015年ASCO会议报道了Vemurafenib联合MEK抑制剂（Cobimetinib）的coBRIM研究最新结果［137］，截止到2015年1月，中位随访时间14个月，Vemurafenib+安慰剂组的PFS时间为7.2个月，联合治疗组的为12.3个月，联合治疗组显著降低进展风险。Vemurafenib、Dabrafenib和Trametinib在国内都未上市，但中国黑色素瘤中BRAF^V600E变异率接近26%［11］，虽然不如白种人（约50%）的变异率高，但对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义，故在本指南中也将这些药物作为BRAF^V600E突变患者的1类证据推荐。

（3） 免疫/免疫靶向治疗

CTLA-4单抗（Ipilimumab，Ipi）

在对初治患者的Ⅲ期临床研究中，Ipi单药及Ipi联合达卡巴嗪组的OS较对照组均有显著提高。在既往治疗过的患者中，Ipi组的总生存为10.1个月，而对照组gp100疫苗仅为6.5个月（P=0.003）［138］。在初治患者中，Ipi组的总生存相比于对照组达卡巴嗪也有明显提高（11.2个月vs 9.1个月，P<0.001）［139］。值得注意的是，Ipi会导致严重的免疫介导的毒副反应。使用过程中需格外注意，密切观察其毒副作用。Ipi在国内尚未上市。

PD-1单抗（Pembrolizumab和Nivolumab）

美国FDA批准PD-1单抗用于Ipi及BRAF抑制剂耐药后的二线治疗。专家组认为Pembrolizymab和Nivolumab有着比Liplimumab更高的反应率及更少的副作用，这两个药物应该被考虑用作一线治疗。在一项大型的Ⅰ期临床试验中，Pembrolizumab的总反应率为38%，其中位持续时间尚未达到［140］。Ipi治疗进展后，使用Pembrolizuma的总反应率为38%，其中位持续时间尚未达到［141］。另一项针对BRAF野生型的初治患者的大型Ⅲ期临床研究显示，Nivolumab的1年生存率（73% vs 42%）、中位无进展生存期（5.1个月vs 2.2个月）及ORR（40% vs 14%）较达卡巴嗪有着明显的提高［142］。Pembrolizumab和Nivolumab均会导致免疫介导的毒副反应，虽然3~4级的毒副反应较Ipi少，但仍需密切关注。常见的不良事件（发生率>20%）包括恶心、皮疹、瘙痒、咳嗽、腹泻、食欲下降、便秘和关节痛。当出现严重的免疫介导的肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、肾炎及甲状腺功能紊乱时，需考虑使用类固醇激素治疗。对于既往使用Ipi而导致垂体炎的患者，应先使用激素替代治疗后再开始Pembrolizumab治疗。

CTLA-4单抗联合PD-1单抗

2015年美国ASCO会议上报道了一项PD-1单抗（Nivolumab）联合CTLA-4单抗（Ipi）的临床研究结果。该项研究入组了142例晚期或无法切除的黑色素瘤患者，以2︰1的比例分别入组Ipi 3mg/kg q3w×4w+Nivolumab 1mg/kg后，给予Nivolumab 3mg/kg每2周维持或Ipi 3mg/kg q3w×4w +安慰剂每2周维持，研究终点为ORR，次要终点为PFS。结果显示联合组的有效率为60%，单药组仅为11%，其中完全缓解率分别为12%和0，PFS分别为8.9个月和4.7个月（P=0.0012）。亚组分析显示预后越差的患者从联合组中更获益：LDH升高患者和M1c期患者的有效率分别为53% vs 0和62% vs 25%，遗憾的是联合组的3/4级副反应明显升高（51% vs 20%），除外内分泌疾病需要额外替代治疗后，其余83%均可通过泼尼松等免疫抑制剂好转。从PD-L1的表达与疗效关系来看，PD-L1高表达的患者，联合组和单药组疗效相近；而低表达的患者，联合组疗效则远高于单药组。

白介素-2（Interleukin-2，IL-2）

IL-2的生物效应非常复杂，其中与肿瘤治疗相关的机制为增强CTL和NK细胞裂解。国外研究［143，144，145，146］显示高剂量白介素（600 000~720 000IU/kg，静脉注射，每8小时重复，每周期给药8~14次，每2周期视为1个疗程）的治疗可获得6%的完全缓解和16%~20%的部分缓解，中位疗效持续时间8.9个月，44%的有效患者在第6年仍存活，但多数患者难以耐受如此高的剂量，多数患者第2周期需要减量。静脉输注高剂量白介素比皮下或静脉注射低剂量白介素毒性更大，在同等剂量下，持续输注又比入壶给药毒性更大。IL-2毒性可表现为流感样症状，如发热、寒战、肌痛及乏力等，特异毒性为毛细血管渗漏综合征，可表现为全身水肿、体重增加、肺水肿、胸腔积液、腹水。毛细血管渗漏综合征相关的低血容量可能导致肾脏、消化道、心脏、脑的灌注血流减少，进而导致少尿、缺血，造成机体功能紊乱。由于高剂量IL-2的毒性显著，人们尝试降低IL-2剂量以减少毒性。但研究显示减量后毒性降低的同时，有效率（通常低于5%）、疗效持续时间也随之降低。国内也开展了重组人源化IL-2治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期临床试验［147］，结果显示中国晚期黑色素瘤患者接受高剂量IL-2治疗后，ORR为8.3%，PFS<2个月，PR为8.3%，CR为0，明显低于国外相关文献报道的结果。因此尽管FDA批准IL-2用于转移性黑色素瘤的治疗，但最佳剂量和疗效预测因子的问题一直悬而未决，还需多中心随机对照试验来解答这一问题。

（4） 抗血管生成靶向治疗

重组人血管内皮抑制素（恩度）

内皮抑制素能特异地抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤的生长和转移，是迄今发现的疗效最好的血管生成抑制因子，但内皮抑制素属于蛋白质制剂，费用较高，并且不稳定。令人兴奋的是，根据Folkman的理念和前期基础研究结果，国内罗永章教授合成的重组人血管内皮抑制素成功解决了蛋白复性等技术问题，使重组人内皮抑制素得以商品化生产，应用于临床。内皮抑制素除单纯使用具有抗肿瘤活性外，作为一类新型抗肿瘤药物还可以与传统的化疗、放疗联合应用，具有明显的协同作用。国内开展了一项重组人血管内皮抑制素（恩度）或安慰剂联合达卡巴嗪一线治疗无法手术切除的Ⅲc期或Ⅳ期黑色素瘤患者的多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床研究［148］。研究入组患者110例，按1∶1的比例随机分为A组（达卡巴嗪 250mg/m² d_1~5+安慰剂 d_1~14）和B组（达卡巴嗪250mg/m²　d_1~5+恩度 7.5mg/m² d_1~14），每21天为1个周期。研究结果显示110例入组患者中，Ⅲc期0.9%，M1a期32.1%，M1b期44.6%，M1c期23.2%。安慰剂组（A组）和恩度组（B组）的客观缓解率分别为 3.7% vs 8.9%，疾病控制率分别为33.3% vs 53.6%（P=0.051）。A组和B组的中位PFS分别为 1.5 个月vs 4.5个月（HR：0.58；95% CI：0.38~0.89；P=0.013）。两组的中位OS分别为8.0个月 vs 12.0个月（HR：0.52；95% CI：0.33~0.82；P=0.005）。1年生存率分别为 22.5% vs 49.7%，2年生存率为14.3% vs 22.2%。两组的副作用相似，总体治疗耐受性良好。该项研究证明重组人血管内皮抑制素联合达卡巴嗪一线治疗进展期黑色素瘤，与达卡巴嗪单药相比可明显延长无进展生存及总生存，耐受良好，可推荐作为进展期黑色素瘤的一线治疗选择。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF-A）结合，防止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，通过使VEGF失去生物活性而减少肿瘤血管形成，许多直径较小的肿瘤血管被快速去除、退化；贝伐珠单抗还能导致VEGF依赖的血管通透性增加的内皮窗口和细胞间隙关闭，致使血管通透性下降，这将降低肿瘤组织内的压力，可以改善化疗药物向肿瘤组织内的传递。研究表明，黑色素瘤分期越晚，血管生成因子越多，肿瘤血供越丰富，这为贝伐珠单抗治疗黑色素瘤提供了理论基础。多项Ⅱ期临床研究［149-151］报道了贝伐珠单抗联合化疗的疗效。BEAM试验按2︰1比例随机入组了214例初治患者，分别接受紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗或安慰剂，结果显示贝伐珠单抗组的PFS较长（5.6个月 vs 4.2个月；HR：0.78；P=0.16），生存期也有所延长（12.3个月 vs 9.2个月；HR：0.79；P=0.19），但均无显著性差异。另一项Ⅱ期临床研究使用贝伐珠单抗2周方案联合卡铂+每周紫杉醇方案治疗复治的53例患者，结果显示中位PFS和OS分别为6个月和12个月。但≥3度血液学毒性发生率明显增高，中性粒细胞减少高达53%，白细胞下降为38%，血小板下降为11%。31例患者出现40余次出血事件，包括2例2度支气管肺出血性疾病和致死性中枢神经系统出血。

（5） 特殊转移部位黑色素瘤的治疗

黑色素瘤肝转移的治疗

晚期黑色素瘤患者中50%~80%会出现肝转移，尤其来源于脉络膜、鼻腔及直肠等黏膜来源的黑色素瘤，更容易出现肝转移。由于全身化疗效果差，一旦出现肝转移，治疗机会也非常有限，预后极差，积极治疗情况下中位生存期为2~6个月，1年生存率为13%。肝转移病灶进展的程度往往决定了患者的生存期，其对生存影响重要，意义甚至超过原发灶或其他脏器转移。肝动脉化疗栓塞治疗黑色素瘤肝转移最早报道于1988年，相对于系统全身化疗，肝动脉局部灌注化疗可以取得肿瘤局部更高的组织浓度，并减少全身药物的毒副作用，如骨髓抑制等。美国MD Anderson肿瘤中心的一项关于眼部黑色素瘤肝转移回顾性研究［152］曾报道：对比全身化疗、单纯动脉灌注化疗和肝动脉化疗栓塞3种治疗方式，全身化疗有效率低于1%，而以铂类药物为基础的动脉化疗栓塞方案是唯一可获益改善生存的治疗手段，有效反应率达36%，相比于其他两种治疗方式有显著优势。国内一项研究［153］表明肝动脉栓塞化疗对肝脏局部控制率达50%。

黑色素瘤脑转移的治疗

脑是黑色素瘤的好发转移部位。文献报道［154］，黑色素瘤脑转移（brain metastasis of malignant melanoma，BMM）的发生率为8%~46%，而在尸检中约有2/3的黑色素瘤患者有脑转移。BMM为黑色素瘤发展的终末阶段，病情进展迅速，往往是患者致死的主要原因。手术切除迄今仍是BMM的重要治疗方法，目前有文献报道手术治疗后的中位生存期是5~6.7个月。尽管手术治疗卓有成效，但其应用的适应证却很有限。目前认为手术治疗适用于单发的BMM，但对于多发肿瘤，手术治疗则难以发挥作用。手术本身不仅有一定程度的风险，同时切除后的黑色素瘤也极易发生脑膜、脑室系统的播散转移而变得更加棘手。目前多主张对于单发的、大体积肿瘤占位引起颅内压明显增高以及梗阻性脑积水、难控性癫痫者均应采取手术切除。术后建议行局部放疗，以便及时消灭手术后的残存病灶和可能已经发生播散的亚临床灶。对于多发的脑转移灶，一般推荐放疗。针对多发弥散的BMM尚缺乏其他有效治疗方法，全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）仍被作为一种治疗方法在临床上应用。近几十年至今的报告总结，经全脑放疗的多发BMM患者的中位生存期仅为2~4.4个月，且病例较少。立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）也被称为伽马刀（Gamma knife），20世纪60年代末正式应用于临床，兴起于20世纪90年代以后。SRS是通过立体定向方式将单次大剂量射线投射到边界清晰的颅内病灶，使病灶受到高剂量射线照射而病灶周围正常组织射线剂量锐减。SRS对于单发或数量较少的脑部转移灶与手术治疗一样，能够控制病情，改善神经系统症状。SRS的突出特点是：微创、施治简便、患者易耐受、治疗后并发症相对较少。故针对颅脑肿瘤来说，SRS适应证较手术范围更为宽广。另外，SRS 常常与外科手术、常规放疗联合应用，互为补充，对于那些部位多发的、体积大小不一的转移瘤患者来说是有效的治疗方法。刘启勇等［155］回顾性分析空军总医院伽玛刀中心2006~2010年治疗黑色素瘤脑转移患者30例，平均随访15.5个月，6个月总体生存率53.3%，12个月总体生存率20.0%，中位生存期6.25个月。

黑色素瘤骨转移的治疗

黑色素瘤骨转移与其他肿瘤骨转移的处理相似，主要根据转移的部位（是否承重骨）和症状进行治疗，治疗的目的在于降低骨事件的发生和缓解疼痛。对孤立的骨转移灶可以考虑手术切除，术后可补充局部放疗。多发骨转移患者应在全身治疗的基础上加强局部治疗，局部治疗包括手术、骨水泥和局部放疗，定期使用双膦酸盐治疗可降低骨事件的发生，伴疼痛的患者可以加用止疼药物。对于脊髓压迫的处理方案取决于患者的一般状态，对于预后较好、肿瘤负荷轻的患者可联合手术减压和术后放疗，一般情况差的患者考虑单纯放疗。放疗的适应证为缓解骨痛及内固定术后治疗。

备注

本指南的建议仅作为治疗的参考，具体的个体化治疗需要临床医师结合其他因素综合决定，比如当地医疗条件、专业水平，患者的需求、愿望和期望等。

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