抗病毒治疗是阻止乙型肝炎疾病进展最根本的策略之一。经抗病毒治疗后，部分慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的远期预后可获得显著改善，但仍有CHB患者经治疗后发生原发无应答、应答不佳，甚至出现耐药及复发，因此该部分患者的治疗成为目前研究的热点和难点问题。鉴于此，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、Infection International（Electronic Edition）编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物经治患者抗病毒治疗专家共识》。其中，经治CHB患者耐药相关内容参见《乙型肝炎病毒耐药专家共识：2009年更新》及《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》，本文仅对核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NUCs]经治CHB患者的原发无应答、应答不佳及复发的抗病毒治疗策略进行总结。应该看到，虽然本共识的制定是按照循证医学原则，但大量NUCs经治患者抗病毒治疗的临床研究尚在进行中，本共识目前尚不能完全回答NUCs经治CHB患者抗病毒治疗所能遇到的全部问题。随着临床实践的不断进展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。相应证据见表1。

表1　循证医学证据的等级

1　慢性乙型肝炎原发无应答患者的治疗

1.1　原发无应答的定义

目前，对于NUCs治疗慢性乙型肝炎的抗病毒治疗无应答的表述主要有两种：原发治疗失败（primary treatment failure）和原发无应答（primary non-response），不同慢性乙型肝炎患者管理指南中的定义也存在明显差异（表2），给临床应用带来了较大的困扰。实际上“原发无应答”和“原发治疗失败”并无本质含义的差别，只是表述不够一致，为避免混乱，建议对两者加以统一。专家委员会建议定义为：符合抗病毒治疗适应证的初治患者在依从性良好的情况下抗病毒治疗12周时血清HBV DNA下降<1log₁₀ IU/ml。

表2　慢性乙型肝炎抗病毒治疗原发无应答的定义

实现慢性乙型肝炎治疗目标的关键在于最大限度地长期抑制HBV，而原发无应答提示抗病毒治疗无效，不及时处理可能导致患者疾病进展。因此，在慢性乙型肝炎的治疗过程中应密切关注原发无应答的发生，一旦出现应及时调整治疗。

1.2　原发无应答患者的评估

临床工作中原发无应答患者需从以下方面进行评估：

1.2.1 宿主因素：

首先强调CHB患者抗病毒治疗时需严格掌握适应证；治疗过程中密切关注患者治疗依从性问题，包括用药剂量、使用方法、是否漏服或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。

1.2.2 药物因素：

多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）等单药治疗时HBV DNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高，其中ADV治疗产生原发无应答的概率较大（10%～20%），而恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）治疗产生原发性无应答的概率较小。

1.2.3 病毒因素：

原发无应答可能与HBV准种的动态变化、患者存在未被检测到的耐药变异有关。多数研究者认为，病毒准种异质性越大，组成准种的病毒株越复杂，其适应环境变化的能力就越强，抗病毒治疗的难度也就越大。

1.3　原发无应答患者的治疗

在CHB患者抗病毒治疗时严格掌握治疗适应证，谨慎选择核苷（酸）类药物，如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。因其他原因选择ADV、LAM或LdT等单药治疗的患者需密切监测HBV DNA水平，出现原发无应答时及时调整治疗方案。CHB治疗路线图策略在提高NUCs单药治疗无应答患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用。目前治疗现状如下：

1.3.1　LAM/LdT 原发无应答患者：

临床研究表明LAM/ LdT治疗无应答时加用ADV联合治疗可提高病毒学应答率，显著降低耐药发生率，加用TDF治疗可提高病毒学应答率。因此，对于LAM/LdT治疗无应答的患者可考虑加用ADV或TDF，亦可换用TDF治疗。不推荐换用存在交叉耐药位点的ETV继续治疗。

1.3.2　ADV原发无应答患者：

临床研究表明ADV治疗无应答时加用LAM、LdT或ETV联合治疗可提高病毒学应答率。另一项研究表明，ADV治疗无应答时换用ETV治疗也可获得病毒学应答。因此，对于ADV治疗原发无应答患者可考虑加用无交叉耐药的ETV、LdT、LAM联合抗病毒治疗，亦可考虑换用TDF或ETV治疗。

1.3.3　ETV/TDF原发无应答患者：

一项小样本的临床研究表明ETV抗病毒治疗无应答的患者换用TDF继续治疗后获得良好的病毒学应答。韩国的一项研究表明ETV抗病毒疗效不佳的患者加用ADV可提高病毒学应答率。另一项随机研究比较了ETV单药治疗与ETV联合TDF治疗CHB初治患者的疗效，结果显示第96周时，ETV+TDF联合治疗与ETV单药治疗疗效无显著差异，但基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/m l的HBeAg （+）患者联合治疗效果更佳。因此，ETV治疗原发无应答的患者可考虑换用TDF，也可考虑加用无交叉耐药的ADV联合治疗，对于基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/ml的高病毒载量患者可考虑加用TDF联合治疗。对TDF治疗原发无应答的发生率较低，目前尚缺乏相关资料，是否可考虑加用ETV、LdT和LAM尚需进一步研究。

此外，NUCs单药治疗原发无应答的CHB患者可考虑加用或换用IFN-α治疗，治疗12周时进行评估，根据患者的HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况，决定下一步治疗策略。必须指出的是，LdT联合PegIFN可增加CHB患者周围神经病变的发病风险，应避免两药联合应用。

推荐意见1：慢性乙型肝炎抗病毒治疗原发无应答是指符合抗病毒治疗适应证的初治患者在依从性良好的情况下治疗12周时血清HBV DNA下降<1log₁₀ IU/ml，原发无应答提示疗效欠佳，在治疗过程中应密切关注，一旦出现及时调整治疗。

推荐意见2：对于LAM/LdT治疗原发无应答的患者可加用ADV（Ⅱ）或TDF（Ⅱ），亦可换用TDF（Ⅱ）治疗，不推荐换用存在交叉耐药位点的ETV（Ⅱ）继续治疗。

推荐意见3：对于ADV治疗原发无应答患者可加用无交叉耐药的ETV（Ⅲ）、LdT（Ⅱ）、LAM（Ⅱ）抗病毒治疗，亦可换用TDF（Ⅱ）或ETV（Ⅱ）治疗。

推荐意见4：对于ETV治疗原发无应答的患者可换用TDF（Ⅱ），也可考虑加用无交叉耐药的ADV（Ⅲ）联合治疗，对于基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/ml的高病毒载量原发无应答患者可考虑加用TDF（Ⅲ）联合治疗。

推荐意见5：NUCs单药治疗原发无应答的CHB患者可考虑加用或换用IFN-α治疗（Ⅱ），治疗12周后进行评估，根据患者的HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况，决定下一步治疗策略，应注意避免LdT和IFN-α联合应用。

2　慢性乙型肝炎应答不佳患者的治疗

2.1　应答不佳的定义

既往国内外不同的CHB指南对NUCs抗病毒治疗的应答不佳（suboptimal response）采用了不同的定义（表3）。综合考虑NUCs治疗早期病毒学下降对于远期病毒学应答的影响等因素，共识专家委员会建议将病毒学应答不佳定义为：依从性良好且无NUCs耐药的初治CHB患者，经24周规范NUCs治疗后HBV DNA下降≥2log₁₀ IU/ml，但应用敏感方法检测HBV DNA仍可检出。

表3　慢性乙型肝炎相关指南中应答不佳的类似定义

续表

2.2　NUCs治疗24周HBV DNA仍可检出患者的评估

在临床工作中，应用NUCs治疗24周而HBV DNA仍可检出可由多种原因造成。对于这类患者应评估：①初始抗病毒指征：对于初始为HBsAg携带者而应用抗病毒治疗患者，可考虑根据患者个体情况，于密切监测下停用抗HBV治疗。②既往抗病毒治疗情况：对此类患者，应再次详细追问既往NUCs抗病毒治疗情况。如患者既往曾应用过NUCs抗病毒治疗，应根据患者既往抗病毒药物种类、疗程及病毒学应答情况相应调整治疗，具体可参照本共识经治患者抗病毒治疗部分。③抗病毒治疗依从性：应评价患者抗病毒治疗依从情况，对于既往治疗依从性欠佳患者应督促规范用药，必要时进行HBV耐药检测，及时调整抗病毒治疗。④HBV耐药评估：对于NUCs治疗24周HBV DNA仍未转阴，尤其是治疗期间出现病毒学反跳患者，可考虑进行HBV耐药检测。对于明确HBV耐药患者，应根据患者耐药情况调整治疗，具体可参照HBV耐药管理相关共识。排除以上因素而确定为病毒学应答不佳患者，应根据患者所用NUCs种类及治疗期间HBV DNA动态变化等情况相应调整抗病毒治疗方案。

2.3　应答不佳患者的抗病毒治疗

2.3.1　LAM/LdT应答不佳患者：

LAM/LdT治疗24周应答不佳患者远期发生HBV耐药风险显著增加。既往多项前瞻性、随机、对照研究表明LAM/LdT应答不佳患者加用ADV治疗可改善患者病毒学应答并降低耐药风险。另欧洲一项多中心队列随访研究表明，LdT应答不佳患者加用TDF治疗可提高病毒学应答率。基于以上研究，本共识对于LAM/LdT应答不佳患者，建议加用ADV或TDF抗病毒治疗；也可考虑换用TDF抗病毒治疗；也可酌情考虑ETV+ADV或ETV+TDF方案进行治疗。

2.3.2　ADV应答不佳患者：

ADV抑制HBV DNA作用相对较弱，单药长期应用仍有一定几率发生NUCs耐药。因此，对于ADV治疗24周应答不佳的患者应考虑调整抗病毒治疗。我国Chen等进行的一项前瞻性、对照、非随机研究表明，ADV病毒学应答欠佳患者加用LAM或LdT治疗12个月可提高病毒学应答率，加用LAM组与加用LdT组患者病毒学应答相似，但加用LdT组患者HBeAg血清学转换率高于加用LAM组。另Levrero等报道ADV应答不佳患者换用TDF治疗可提高患者病毒学应答率。基于以上研究，对于ADV应答不佳患者，建议加用ETV、LdT、LAM抗病毒治疗；另外可考虑换用TDF或ETV治疗。

2.3.3　ETV/TDF应答不佳患者：

ETV/TDF为抑制HBV DNA作用强且高耐药基因屏障药物。ETV/TDF注册临床研究表明，治疗24周HBV DNA未低于检测下限的患者继续应用抗病毒治疗后绝大部分患者可获得病毒学应答。另Lok等研究表明，对于基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/ml的HBeAg阳性患者，ETV/TDF联合治疗疗效优于单用ETV患者；这提示对于基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/m l的患者存在早期干预的必要。基于以上研究，对于ETV/TDF治疗24周应答不佳患者，可根据基线HBV DNA载量进行分层，如基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/m l，推荐加用无交叉耐药的NUCs联合抗病毒治疗；如患者基线HBV DNA<1.0×10⁸ IU/m l，推荐原方案治疗至48周再次评估治疗。

2.3.4　NUCs应答不佳患者换用（加用）IFN治疗：

对于NUCs应答不佳患者，根据患者情况也可考虑加用或换用普通IFN或PegIFN进行抗病毒治疗。对于IFN与NUCs联合治疗患者，应注意观察不良反应；应避免LdT与IFN联合治疗。

推荐意见6：病毒学应答不佳是指依从性良好且无NUCs耐药的初治CHB患者，经24周规范NUCs抗HBV治疗后HBV DNA下降≥2log10 IU/ml，但应用敏感方法检测HBV DNA仍可检出。

推荐意见7：对于NUCs抗病毒治疗24周HBV DNA仍可检出患者应注意追问既往抗病毒治疗经过，并排除治疗依从性不良与NUCs耐药等因素（Ⅳ）。

推荐意见8：对于LAM/LdT应答不佳患者，推荐加用ADV（Ⅰ）或TDF（Ⅱ）抗病毒治疗；也可考虑换用TDF（Ⅲ）抗病毒治疗；也可酌情考虑ETV+ADV或ETV+TDF方案进行治疗（Ⅳ）。

推荐意见9：对于ADV应答不佳患者推荐加用ETV（Ⅲ）、LdT（Ⅱ）、LAM（Ⅱ）抗病毒治疗；也可考虑换用TDF（Ⅱ）或酌情考虑换用ETV（Ⅳ）治疗。

推荐意见10：对于ETV/TDF应答不佳患者，如基线HBV DNA≥1.0×10⁸ IU/m l，推荐加用无交叉耐药的NUCs联合抗病毒治疗（Ⅲ）；如患者基线HBV DNA<1.0×10⁸ IU/m l，推荐原方案治疗至48周再评估（Ⅰ）。

推荐意见11：NUCs应答不佳患者根据患者个体情况，可考虑换用或联合IFN治疗（Ⅳ）。但应注意观察不良反应，避免LdT与IFN联合治疗。

3　抗病毒治疗复发的慢性乙型肝炎患者的处理

3.1 慢性乙型肝炎经治复发定义对于慢性乙型肝炎经治复发的定义，不同肝病相关指南的描述有所不同（表4）。

表4　慢性乙型肝炎经治复发的定义

续表

本共识在综合考虑各家指南意见及实际可操作性后采用以下定义，即治疗结束时出现病毒学应答，但停药后至少间隔4周以上2次检测，HBV DNA水平比初次治疗终点最低点升高> 1log10 IU/ml，伴或不伴ALT升高，但应排除其他因素引起的ALT升高。

3.2 慢性乙型肝炎经治复发的原因及类型 由于HBV复制模板ccc DNA半衰期较长，现有的抗病毒药物难以将其从体内彻底清除，故导致停药后复发率较高。

慢性乙型肝炎经治复发患者包括治疗有效达到停药标准复发的患者，即治疗有效规范停药患者；治疗有效未达到停药标准复发的患者，即治疗有效不规范停药患者两大类。

中国慢性乙型肝炎防治指南（2010）中指出，对于HBeAg阳性患者治疗停药标准为：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药（Ⅱ），但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg阴性患者，疗程应更长，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月），仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（Ⅱ）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。

3.3 慢性乙型肝炎复发患者的治疗现状

3.3.1 初治时治疗有效且达到停药标准的复发患者：①一般建议继续选用初治药物治疗。但因为国内外多项研究提示，已经严格执行停药标准仍然出现复发，说明再治疗疗程较长，考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药药物（ETV和TDF）长期治疗。一项研究显示，192例LAM初治的HBeAg阳性CHB患者，在停药复发后再次给予LAM疗，仍可较快获得e抗原血清学转换，但这种转换并不持久。另有研究提示ETV治疗后获得病毒学应答患者，序贯以LAM治疗，之前的疗效难以维持。这提示对于停药复发CHB患者应当继续或改为强效低耐药的药物（ETV和TDF）长期治疗。②对于NUCs初治时达到停药标准的复发患者，也可采取NUCs联合治疗。有研究显示53例HBeAg阳性CHB患者，在LAM初治停药复发后，分别给予LAM单药治疗及LAM合ADV治疗，联合组在ALT复常率、e抗原血清转换率及耐药发生方面均优于单药组，说明对于单药初治停药复发患者，联合治疗也是较好选择。联合药物应当选择无交叉耐药位点两种药物联合使用。

改为强效单药治疗或直接给予NUCs联合治疗，目前仍无统一意见。对于复发时病毒载量较高（HBV DNA>1.0×10⁷IU/ml）患者，推荐首选联合治疗，病毒载量<1.0×10⁷IU/ml患者，可以采用先换为强效低耐药NUCs单药治疗，24周时观察病毒水平，若应答不佳（较治疗初HBV DNA水平下降<2log₁₀IU/ml），可以考虑实施优化联合治疗。

3.3.2 治疗有效未达到停药标准复发的患者：建议继续治疗，治疗方案选择可参考治疗有效达到停药标准的复发患者。但有证据显示LAM经治未发生耐药的患者，改用ETV治疗后的远期耐药明显增高，因此对此类患者，建议尽早联合ADV治疗。

推荐意见12：慢性乙型肝炎经治复发的定义为：治疗结束时出现病毒学应答，但停药后至少间隔4周以上2次检测，HBV DNA水平比初次治疗终点最低点升高>1log₁₀IU/ml伴或不伴ALT升高，但应排除其他因素引起的ALT升高（Ⅱ）。

推荐意见13：初治有效达到停药标准的复发患者，一般建议继续选用初治药物治疗。但考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药药物（ETV和TDF）长期治疗（Ⅱ）。

推荐意见14：NUCs初治达到停药标准的复发患者，也可采取NUCs联合治疗，尤其对于HBV DNA>1.0×10⁷ IU/ml患者。病毒载量<1.0×10⁷ IU/ml的患者，可先采用强效低耐药NUCs单药治疗，24周时观察病毒水平，若应答不佳（较治疗初HBV DNA水平下降 <2log₁₀IU/ml），可以考虑实施优化联合治疗（Ⅱ）。

推荐意见15：初治有效未达到停药标准的复发患者，要求积极给予再次治疗，治疗原则同达停药标准停药复发患者（Ⅱ）。

推荐意见16：拉米夫定经治未发生耐药的患者，改用恩替卡韦治疗后的远期耐药明显增高，因此对此类患者，建议联合阿德福韦酯治疗（Ⅱ）。

推荐意见17：NUCs初治有效（包括达到与未达到停药标准停药）的复发患者，也可使用干扰素单独或联合除LdT外的NUCs治疗（Ⅲ）。

4　问题与展望

研讨会上，专家们就CHB患者经治疗后仍发生原发无应答、应答不佳或复发充分交流了各自的经验，并就相应的处理策略达成共识。但仍存在部分问题尚待解决：①CHB的治疗适应证选择是否得当？②患者服药依从性的监管；③TDF在我国尚未上市；④我国医保报销政策的影响；⑤患者用药过程中所遇到的特殊问题的及时处理。

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