1　前言

肾损伤作为肝移植术后常见并发症之一，对受者生命质量和长期生存产生极大影响，是肝移植术后死亡的主要原因之一[1-4]。由于定义标准不同，文献报道肝移植术后肾损伤发生率差异较大，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生率分别为17.0%～95.0%和17.6%～80.0%[5-10]。随着肝移植术后时间的延长，肾损伤发生率随之升高。肝移植术后第1年，终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD），即CKD-5期发生率为5.0%～8.0%；肝移植术后第5年和第10年，ESRD发生率分别达到18.0%和25.0%[6，10]；肝移植术后第25年，行肾移植受者比例达到9.0%[11]。

肝移植术后肾损伤不仅导致受者住院频率增高，住院时间延长、费用增加，且可能引起感染、高血压病、营养不良、贫血、电解质紊乱、骨质疏松等，受者长期生存率显著下降[3，6，12-13]。ESRD则需行肾脏替代治疗（renal replacement treatment，RRT）或肾移植。

为了规范化和优化肝移植受者肾损伤的治疗，中国医师协会器官移植医师分会和中华医学会器官移植学分会肝移植学组组织专家讨论、制订了《中国肝移植受者肾损伤管理指南（2017版）》（以下简称指南）。本指南参照改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）2012年AKI和CKD评估与管理临床实践指南，以及国外肝移植管理指南的经验，结合近年来最新数据和我国临床实践，以期更符合我国肝移植实际情况所需[4，6，10，13-14]。

2　肝移植受者肾损伤类型、定义分级及评估

2.1　术前肾损伤：肝肾综合征

肾损伤是失代偿期肝硬化及肝衰竭的严重并发症之一，在等待肝移植受者中不少见，尤其当终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）被用于指导肝源分配后。肝移植术前肾损伤包括肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）、IgA肾病、乙型病毒性肝炎相关性肾病等[12，15-16]。HRS是失代偿期肝硬化患者的常见并发症，是患者死亡的独立危险因素。以往按照HRS进展速度，将其分为1型HRS和2型HRS。1型HRS进展迅速，且预后极差，多发生于急性肝衰竭患者。2015年国际腹腔积液俱乐部（ICA）指南更新将1型HRS定义为AKI的一种特殊类型，即AKI-HRS[17]。

2.2　术后肾损伤

2.2.1　AKI：

肝移植术后AKI平均发生率为60.0%（17.0%～95.0%），术后需立即行RRT的比例高达8.0%～17.1%[5，12，18-20]。肝移植术后早期（72h内）AKI显著降低移植物短期和长期存活率，受者病死率为15.0%～25.9%[18，21-22]。AKI主要表现为肾功能快速下降及代谢废物蓄积，AKI越严重，患者病死率越高，需行RRT的患者病死率约为54.5%[22]。KDIGO 2012年AKI评估与管理临床实践指南对AKI的定义和分级标准进行了统一，更有利于AKI的诊断、治疗、预防和研究[13]。根据KDIGO指南，凡符合以下任意一条，即可诊断AKI：①48h内血清肌酐（serum creatinine，Scr）升高值≥26.5μmol/L。　②7d内Scr上升至≥1.5倍基线值。③连续6h尿量<0.5ml/（kg·h）。

除了对定义进行修订，KDIGO指南同样对AKI分级进行了修订（表1）。AKI分级对于诊断、治疗及预后具有积极意义。AKI分级越高，患者越需行RRT，病死率也随之增加。如果Scr和尿量分级不一致，应采纳较高的分级[13]。

表1　急性肾损伤分级标准

2.2.2　CKD：

CKD是肝移植术后常见并发症。大部分生存时间>6个月的肝移植受者具有不同程度的肾损伤。根据文献数据，肝移植术后CKD发生率为17.6%～80.0%[6-10]。我国肝移植术后5年CKD发生率为17.3%[23]。CKD影响患者长期生存，是患者死亡的独立危险因素[6，24]。肝移植术后1年，合并CKD受者死亡风险是非CKD受者的4.48倍。随着随访时间延长，肾损伤相关病死率逐年升高，在所有肝移植受者死亡原因中升高幅度最大[3，6]。肝移植受者生存率与疾病严重程度也密切相关：合并中度肾功能不全、重度肾功能不全及ESRD肝移植受者5年生存率分别为84.0%、67.7%和48.5%[25]。

KDIGO 2012年CKD评估与管理临床实践指南对CKD进行重新定义和分期（表2）：肾损伤（肾脏结构或功能异常）>3个月，伴或不伴肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，表现为下列异常之一：①有组织病理学检查异常。②有肾损伤指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常。③GFR<60mL/（min·1.73m²），时间>3个月[14]。肾损伤标志（满足以下一项或多项）：①Alb尿，即Alb排泄率≥30mg/24h，或尿Alb与Cr比值（albumin to creatinine ratio，ACR）≥30mg/g（≥3mg/mmol）。②尿沉渣检测异常。③肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常。④组织学检查异常。⑤影像学检查结构异常。⑥肾移植病史。

CKD快速进展的定义则基于以下一项或多项：①GFR分期下降（如：由G3a期降至G3b期），同时伴有估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）较基线值降低≥25%。②GFR持续降低>5mL/（min·1.73m²·年）。③Scr检测次数及随访时间增加，则对CKD快速进展评估的可信度也增加。

表2　慢性肾脏病的GFR分期

注：GFR：肾小球滤过率；相对于年轻成人水平

2.3　肝移植受者肾功能评估

传统的基于Scr的eGFR，在反映真实GFR方面有一定局限性。饮食、全身肌肉含量、合成Cr能力、蛋白质能量消耗、药物、肾小管分泌、生理范围内的钠及容量变化均可引起Scr波动，不能准确反映真实GFR，可能导致肾功能过高评估，尤其对终末期肝病患者，上述影响更为明显[26-27]。对于合并CKD的肝移植受者，eGFR可能高估肝移植受者实际GFR，而低估CKD对其造成的死亡风险[11]。虽然Scr变化灵敏度高，但出现较晚[28]。近年来大量研究结果显示：胱抑素C单纯由GFR决定，不受性别、年龄、饮食、炎症、感染、恶性肿瘤、肝脏疾病等病理生理因素影响，对于等待肝移植受者，尤其是肝硬化患者，胱抑素C是反映和评估真实GFR的更理想指标[29-31]。胱抑素C也可作为肝移植术后早期发现CKD的敏感指标[32-33]。根据胱抑素C和Cr-胱抑素C公式计算的eGFR（eGFR_cys和eGFR_creat-cys），若eGFR_cys和eGFR_creat-cys均<60mL/（min·1.73m²），则CKD诊断确立。来自中国的肝移植受者数据显示：基于胱抑素C计算的eGFR与真实的GFR非常接近[34]。同样值得注意的是，对于肝移植受者，由于钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）的抗蛋白尿效应，即使患者已经存在严重的CKD，也可能检测不出蛋白尿[6]。因此，临床上高度怀疑合并CKD又缺乏蛋白尿证据的肝移植受者，推荐增测胱抑素C[6]。蛋白尿评估推荐随机尿ACR，以便及时发现和诊断CKD[14]。

推荐意见：

1.肝移植术前及术后应对受者进行详细病史采集和体格检查，重视肾功能和蛋白尿评估。肾功能评估推荐采用基于胱抑素C计算的评估方程，蛋白尿评估推荐随机尿ACR检测。

3　肝移植受者肾损伤防治

3.1　术前肾损伤防治及手术方式选择

3.1.1　术前肾损伤防治：

肝移植术前肾损伤在术后可能继续恶化。有研究结果显示：术前合并AKI的肝移植受者术后需行RRT的比例为25.0%，但88.0%的受者在术后短期内肾功能可恢复；而HRS本身，尤其当GFR<60mL/（min·1.73m²），以及术前已存在糖尿病、高龄、术前肾功能不全持续时间长等，均是肝移植术后肾功能继续恶化的危险因素，其中低GFR和糖尿病影响最为明显[15，35-39]。对于术前GFR已<30mL/（min·1.73m²）的受者，肝移植术后3年进展为ESRD的比例可高达31.0%，明显高于对照组，而此部分受者也已达到行RRT或进入肾移植等待名单的标准[35]。

肝移植术前肾损伤防治需强调：①若怀疑受者发生AKI，应回顾受者所有用药（包括非处方药物），减少或撤除利尿剂，撤除所有具有潜在肾毒性的药物，以及血管扩张剂或非甾体类抗炎药物。②临床怀疑低血容量受者应予扩容治疗。③及时识别和早期治疗细菌感染。④若患者在AKI分级上有所进展，应按照AKI 2级和3级进行治疗，并早期应用血管活性药物[17]。⑤肝硬化相关并发症可引起并进一步加重肾损伤，如肝硬化心肌病、细菌异位引起炎症反应、肝硬化上消化道出血等。⑥多年来针对HRS的治疗并无实质性突破，包括特利加压素在内的多种药物都缺少肯定疗效，但在等待肝移植期间应予受者积极干预，避免使用肾毒性药物，慎用非选择性β受体阻滞剂，合理使用利尿剂，以增加肾脏灌注压及肾脏血流为目的，必要吋行RRT[13，40-41]。

3.1.2　手术方式选择：

对术前已合并肾损伤的肝移植受者，需谨慎选择肝移植手术方式[单独肝移植（liver transplantation alone，LTA），肝肾联合移植（simultaneous liver-kidney transplantation，SLKT）或后期根据情况再行肾移植]。对这类受者选择行LTA或SLKT，目前尚缺乏多中心、可信服的研究证据支持的统一标准及定论[15，35]。事实上，自MELD被用于指导肝源分配后，高MELD评分受者具有移植优先权，这部分受者常合并肾功能不全，因此，SLKT数量大幅增加，但肾源紧张以及高MELD评分高危受者围术期相对较高的病死率，给手术方式的选择带来了挑战，也给肾源的合理分配带来了争议[15，42]。我国的一项研究结果显示：MELD评分结合血清钠可准确预测合并HRS的等待肝移植受者术后结局，其预测效果优于单独采用MELD评分或血清钠；其中无高MELD评分和术前低钠血症的受者可从LTA中获益，大部分AKI在术后可恢复[43]。美国移植外科医师协会、美国移植学会、美国器官共享联合网络（UNOS）和美国肾脏病学会联合举办的一次共识会议中，对以往的SLKT研究进行了回顾，同时对MELD评分用于指导肝源分配以后所有的SLKT病例进行回顾性分析，包括SLKT-透析（移植前已接受血液透析治疗的等待肝移植受者）、SLKT-非透析（移植前未接受血液透析治疗的等待肝移植受者）、LTA-透析与LTA-非透析受者。其研究结果显示：这些病例中，对于移植前已接受血液透析治疗的受者，行SLKT术后生存率高于仅行LTA，2年生存率分别为75.9%和70.8%。因此，建议对已合并ESRD（尤其是肾间质纤维化/肾小球硬化>30%）的等待肝移植受者，首选SLKT[44-48]。

推荐意见：

2.肝移植术前已合并肾损伤的受者，尤其是当GFR<60mL/（min·1.73m²）或合并糖尿病时，术后肾损伤继续进展的可能性大，应引起重视。

3.对于合并ESRD的等待肝移植受者，首选SLKT。

3.2　肝移植术后AKI的防治

3.2.1　危险因素：

肝移植受者术后发生AKI的危险因素除普通人群的呕吐、腹泻、非处方药（如非甾体类解热镇痛药）、毒品、急慢性心衰竭、感染和脓毒血症外，还包括许多与肝移植相关的特殊因素[13]。其特殊因素包括：①术前：eGFR<60mL/（min·1.73m²），或SCr>132.0μmol/L；HRS；血清TBil>68.4μmol/L；低蛋白血症；MELD评分>21分；肝性脑病；肿瘤；糖尿病。②术中：麻醉诱导期和无肝期血流动力学不稳定，使用血管活性药物；术中大量出血和输血；术中少尿；手术时间过长；供体类型为中国二类供体捐献（即心死亡器官捐献），术后AKI发生率更高；手术类型为经典肝移植，其与背驮式肝移植比较，术后AKI发生率更高。③术后：血容量不足；移植物功能恢复延迟或原发性无功能；药物（CNIs、核苷类抗HBV药物）；感染；造影剂；低蛋白血症；使用羟乙基淀粉和不限氯液体复苏[4，42，49-54]。

以多因素回归分析为手段，建立有效的AKI预测模型有利于早期发现和预防肝移植术后AKI[55-59]。我国的一项研究结果显示：术前Scr>106.0μmol/L、术中低血压、术中尿量≤60mL/h和术中使用去甲肾上腺素是术后发生AKI的独立危险因素；以上述指标为基础建立的肝移植术后AKI预测模型具有较高的灵敏度和特异度[58]。

以中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白为代表的新型生物标志物是近年研究热点，其已被证实有助于肝移植术后早期肾损伤的诊断[4]。

推荐意见：

4.应重视肝移植术后AKI的各种危险因素，尤其是术中低血压、大量输血和少尿对术后肾功能的影响，对术前存在低GFR等危险因素的受者推荐选择背驮式肝移植。

3.2.2　治疗：

对于存在术后发生AKI高风险的肝移植受者，应尽可能停用所有肾毒性药物，保证血容量和灌注压，考虑行功能性血流动力学监测，密切监测Scr、尿量和尿常规，尽量避免使用造影剂。对肝移植术后已发生AKI的受者，应在AKl分级基础上，遵循分级管理原则：（1）对发生或疑似AKI 1级受者，以非创伤性诊断方法为主，尽早停用肾毒性药物。（2）当AKI达2级或3级，调整相关药物剂量，由肾脏病专科医师参与治疗，并考虑行RRT。（3）若需行RRT，建立血管通路时应尽量避免锁骨下静脉置管[13]。

对肝移植受者，免疫抑制剂使用与肝移植术后AKI的发生密切相关。各种免疫抑制剂对肾功能的影响不一，如：糖皮质激素和霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）对肾功能基本无影响；而CNIs药物，包括他克莫司和环孢素A，肾损伤是其最常见的药物不良反应；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂若长期使用，有导致蛋白尿的可能。因此，优化免疫抑制方案是肝移植术后AKI防治的重要内容。

CNIs是肝移植术后使用最广泛的免疫抑制剂，包括环孢素A和他克莫司，两者均可引起肝移植术后AKI，且发生率差异无统计学意义[60-64]。急性CNIs肾毒性部分可逆。但大量研究结果显示：已发生AKI的肝移植受者，即使CNIs减量后，早期AKI也对后期肾功能存在严重不良影响[60，64]。术后延迟使用CNIs或予低起始剂量CNIs，有助于预防AKI发生[60，64]。对于已发生严重肾损伤（AKI 2级以上）受者，建议延迟至Scr降低25%时再使用CNIs，可在不增加急性排斥反应风险前提下有效改善受者预后[49，52，61-63]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂包括西罗莫司和依维莫司。西罗莫司由于可能导致伤口愈合延迟、排斥反应增加、肝动脉血栓形成等并发症，很少在肝移植术后早期使用，且被美国食品和药品监督管理局（FDA）警告可能引起肝移植受者死亡风险增高[4]。近年来有研究结果显示：与传统的以CNIs为基础的免疫抑制方案比较，肝移植术后早期使用依维莫司联合低剂量CNIs方案，两者具有相似的排斥反应发生率、受者生存率和移植肝存活率，但后者可降低AKI发生率，并能显著改善受者远期肾功能[65-69]。MPA类药物对肾功能无不良影响，且不增加蛋白尿发生率。有研究结果证实：吗替麦考酚酸（mycophenolate mofetil，MMF）可通过降低TGF-β水平而发挥逆转肾脏疾病的有益效应[70]。MMF联合CNIs减量或CNIs延迟使用并减量方案可在不增加急性排斥反应风险、患者病死率及移植肝丢失率的情况下，减少肝移植受者术后AKI的发生[71-73]。围术期早期使用巴利昔单克隆抗体诱导，联合MPA类药物，可延迟CNIs的使用，或使CNIs减量使用得以实现，从而在不增加患者排斥反应的同时，有效减少需行RRT的AKI受者，尤其是对术前已合并肾功能不全的受者是合适的选择[71，74]。

推荐意见：

5.肝移植术后AKI的治疗，应遵循分级管理原则，早期行RRT。

6.对存在术后AKI高风险的肝移植受者，起始免疫抑制方案建议为巴利昔单克隆抗体诱导免疫抑制，使用以MMF为代表的MPA类药物联合CNIs减量或CNIs延迟并减量方案，有助于预防AKI的发生；对于已发生严重肾损伤（AKI 2级以上）的受者，建议CNIs延迟至Scr降低25%时使用。

3.2.3　随访：

AKI即使在症状上得到治愈，远期的慢性肾脏病、心血管疾病及死亡风险都有所增加。因此，为发生AKI的肝移植受者建立包括≥1名肾病专家在内的保健管理计划非常必要。这些受者具备发生高血压病、血容量超负荷、心血管事件、终末期肾病风险。因此，应定期评估其相关参数，如血压、体液状态、蛋白尿、Scr及其他代谢参数等[75-79]。

推荐意见：

7.肝移植术后发生AKI的受者应建立包含肾功能评估的长期保健管理计划。

3.3　肝移植术后CKD的防治

3.3.1　危险因素：

影响肝移植受者长期肾功能的因素有：（1）术前因素：HCV感染、低eGFR、HRS、蛋白尿、糖尿病、肝功能Child-Pugh高分级和高MELD评分、女性及高龄等。（2）术后因素：免疫抑制方案（主要为CNIs的长期暴露）、高血压病、糖尿病及术后AKI的发生[43，80-81]。其中CNIs长期暴露、肝移植术前已合并而术后未缓解的HRS及糖尿病，被认为是肝移植术后CKD最常见的危险因素[8，15，35]。

CKD快速进展的诱因包括AKI、感染、腹泻、代谢病、吸烟、肥胖、心血管疾病、持续肾毒性药物暴露等。其中糖尿病、高血压病等代谢病是引起肾功能进一步恶化的重要原因，AKI是CKD发生及进展的重要危险因素[82]。

推荐意见：

8.重视并及早干预肝移植术后CKD的各种危险因素，有助于防治并减缓CKD的进程。

3.3.2　治疗：

肝移植术后CKD的治疗除肾脏病专科治疗外，还需注意预防肝移植相关危险因素，积极调整和优化免疫抑制方案。

代谢病是引起肾功能进一步恶化的重要原因，肝移植术后应积极预防和治疗糖尿病、高血压病和高脂血症，通过改变生活方式、调整免疫抑制方案，以及合理应用药物治疗，可参考《中国肝移植受者代谢病管理专家共识（2015版）》[82]。

AKI也是CKD发生及进展的重要危险因素，而CKD受者发生AKI的风险也显著增高。G3a～G5期受者因某些暂时性疾病状态（如感染、腹泻等）导致发生AKI风险增高时，应暂停使用具有潜在肾毒性和经肾排泄的药物，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂、利尿剂、非甾体类抗炎药物、二甲双胍、锂剂、地高辛等[14]。

与AKI一样，针对合并CKD的肝移植受者，应及时优化免疫抑制方案。CNIs可引起实体器官移植后慢性肾损伤[13，84]。而与低剂量CNIs方案比较，CNIs转换为西罗莫司的方案在保护肾功能上并不具优势，反而有更高的药物不良反应和急性排斥反应发生率。西罗莫司还可能促进蛋白尿发生，甚至导致塌陷性局灶节段性肾小球硬化。因此，对于eGFR<30mL/（min·1.73m²）的肝移植受者，以及预先存在蛋白尿的肝移植受者，不宜使用西罗莫司[14，84-89]。依维莫司在肝移植受者中的研究结果较为乐观，显示出较好的远期肾功能[59-63]。综合国内外研究结果，对于合并CKD的肝移植受者，或肾脏活组织病理学检查结果提示CNIs慢性毒性反应时，MMF在提供安全有效的免疫抑制作用的同时，允许CNIs逐渐减量甚至停药，从而使受者肾功能得以长期改善，其中获益最多的是年纪较小的儿童受者以及肝移植术后早期使用MMF的儿童受者[23，71-72，90-93]。

ESRD目前主要治疗手段是RRT，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。尽管目前透析技术已经取得长足进步，但对于肝移植受者，出现ESRD后建议及时行肾移植，与单纯透析治疗比较，前者可显著降低病死率[9，94]。

推荐意见：

9.代谢病是肝移植术后CKD进展的重要原因，应积极治疗糖尿病、高血压病、高脂血症等代谢病。

10.合并CKD G3～G5期的肝移植受者若处于AKI高风险状态，应停用具有潜在肾毒性的药物。

11.尽早并长期使用低肾毒性免疫抑制方案有助于肝移植术后肾功能保护，以MMF为代表的MPA类药物为基础的CNIs低剂量方案是可行的，对儿童受者，可尝试逐渐减量直至完全停用CNIs。

3.3.3　随访：

鉴于CKD可能导致的一系列系统并发症，肝移植术后合并CKD的受者，需定期建立包括≥1名肾病专家在内的保健管理计划，定期监测血压、骨密度、营养状况、Hb等指标，及早诊断与治疗高血压病、骨质疏松、营养不良、贫血等并发症。

推荐意见：

12.肝移植术后发生CKD的受者，建议定期监测血压、骨密度、营养状况、Hb等指标，及早诊断与治疗高血压病、骨质疏松、营养不良、贫血等并发症。

4　结语

肝移植受者术前、术后均应科学评估和监测肾功能，争取早期预防、诊断与治疗肾损伤。选择合适手术方式和科学免疫抑制方案，有助于改善肝移植受者生命质量和长期生存率。我国公民逝世器官捐献处于发展阶段，为肝移植术后肾损伤管理带来新的挑战：①需从基础研究层面进一步探索移植肝功能与肾功能间的相互影响和关系。②合并AKI的肝移植围术期管理，以及合并CKD的术后长期管理，需多学科团队协助，有必要探索和建立多学科协作治疗新模式。③探索最小化免疫抑制剂以及操作性免疫耐受的研究，有助于优化肝移植术后肾损伤受者免疫抑制方案。

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