1.进展期患者的抗肿瘤治疗与症状管理

肿瘤学中的姑息治疗（palliative care）最早起源于对患有不可治愈疾病患者的临终关怀（hospice care）。1967年，西塞莉·桑德斯（Cicely Saunders）博士在伦敦创建了全球首家宁养院，标志着现代姑息运动的开始。WHO对姑息治疗的定义是：当患者及家属面临危及生命的疾病所带来的各种问题时，通过对疼痛以及其他躯体和社会心理、精神等问题的早期发现、准确评估和治疗以改善患者和家属生活质量[1]。2012年，基于7个随机对照研究的结果，ASCO倡议姑息治疗应成为肿瘤综合治疗的重要组成部分[2]。由于自诊断伊始肿瘤患者就存在不同程度姑息及支持治疗的需求，因此，姑息支持治疗开始越早，患者获益越大[3，4]。

随着生存预期的缩短，姑息治疗成为临终关怀阶段（预期生存＜6个月者）的主要治疗手段。包括多项随机对照研究的系统性回顾分析表明，姑息治疗有助于减轻终末期患者的症状负担，减少终末期患者急诊及ICU抢救的比例[5，6]

美国国立综合癌症网（NCCN）姑息治疗指南按照肿瘤的生存预期实施策略性的姑息治疗，分别为：①预期生存数月至数年；②数周至数月（临终关怀）；③数日至数周；④濒死干预；⑤居丧期关怀等[7]。

当肿瘤患者的预期生存＜6个月时，则进入临终关怀阶段，此阶段的患者有如下特点：①经多线抗肿瘤治疗后疾病进展，继续抗肿瘤治疗有效率低，治疗相关不良反应增大。②随疾病进展，躯体症状和心理症状会持续加重，并且一些症状变得顽固，难以处理。③家属以及照护者容易出现心理、社会及精神负担。

1.1 抗肿瘤治疗

1.1.1 背景

姑息性的抗肿瘤治疗有利于缓解症状，不同肿瘤对治疗的敏感性不同，但进入终末阶段的患者经过多线抗肿瘤治疗后，再行抗肿瘤治疗的临床证据往往不足，因此，该阶段的抗肿瘤治疗是个体化的，取决于：①抗肿瘤治疗的有效性及不良反应；②患者及家属对延长生存期与提高生活质量之间的倾向性选择；③患者的体力状况评分；④医生对证据以外的个体化用药的临床经验。患者对疾病的客观认识，是作出合理选择的前提，因此，与之沟通病情和预后以及治疗的结局是非常重要的。

1.1.2 证据

多数患者经过前期多疗程抗肿瘤治疗会产生倦怠和厌倦心理，加之肿瘤进展导致的体力状况下降难以承受继续抗肿瘤治疗。但也有部分患者由于对疾病预后的错误估计，对治疗抱有不切实际的期望，会作出偏离自己本意的选择。一项中等质量的前瞻性队列研究显示：在1193例晚期肺癌和结直肠癌患者中，69%肺癌患者和

[8] 81%结直肠癌患者对化疗的姑息性认识出现了偏差　。

另有两项中等质量证据的大样本前瞻性队列研究，分别涉及917例晚期肺癌和结肠癌以及332例终末期肿瘤患者，结果表明，对终末期患者进行预后告知、临终照护计划等交流，患者对自己预后有合理预估的情况下，临终选择有创或过度抢救的概率会降低、患者生活质量提高、心理负担不会加重，照护者的居丧悲痛也会减轻[9，10]。

1.1.3 推荐意见

（1）姑息治疗应成为肿瘤患者综合治疗的重要组成部分，并且在诊断之初就尽早开始姑息治疗需求的筛查。（强烈推荐，高质量证据）

（2）临床医生应该认识到晚期肿瘤患者的抗肿瘤治疗是个体化的。我们推荐在处理常见躯体和心理症状之前，医生要告知患者病情及预后，治疗计划与目标，倾听患者的陈述，明确患者对预后、治疗目的了解程度以及患者的愿望，与患者及家属对治疗共同做出决策。（强烈推荐，中等质量证据）

1.2 常见症状管理

美国医政局中心的症状评估专家确定了显著影响肿瘤患者生活质量的12个核心症状，包括：厌食、焦虑、便秘、抑郁、腹泻、呼吸困难、疲劳、失眠、恶心、疼痛、神经病

[11]变、呕吐　。

进一步纳入3106例患者的定性研究提示罹患乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌的患者，随疾病的进展和体能评分下降，同时存在多种上述核心症状的比例增多，程度加重，美国东部肿瘤协作组功能状态（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS ）=2~4分的患者排名前5位的症状依次为：疲劳、睡眠紊乱、疼痛、食欲下降、口干[12]。

另有回顾性研究及前瞻性队列研究发现：随着死亡的临近，患者的功能状况、生活质量会恶化，疼痛、恶心、焦虑、抑郁在临终前6个月可能相对稳定，但食欲下降、呼吸困难、疲劳、总体健康状况却会逐步恶化[13-15]。

该阶段患者应考虑终止抗肿瘤治疗，以缓解症状、提

[7]高生活质量的姑息治疗为主　。在发达国家，临终关怀是此阶段的主要姑息治疗模式。

1.2.1 疼痛

（1）背景

疼痛是恶性肿瘤患者最常见症状之一。转移性肿瘤或者终末阶段患者64%存在癌痛。超过1/3患者疼痛严重影响了日常生活，40%以上的癌痛患者没有得到充分

[16]镇痛　。疼痛不仅给患者带来躯体痛苦，还带来心理社会痛苦，严重影响患者的功能状态和生活质量，甚至对预后产生不良影响。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在1986年系统提出了“三阶梯”止痛方案并指出：止痛药物与抗肿瘤治疗、心理及康复治疗合理搭配，能够有效缓解80%~90%的癌痛[17]。

（2）证据

在实施镇痛前，应行癌痛评估。评估内容包括：疼痛的病因和机制、有无疼痛综合征、疼痛强度、特点、加重和减轻的因素、疼痛对日常生活及功能、心理社会的影响、疼痛控制的程度、患者对镇痛治疗的期望、体格检查、影像和实验室检查结果等。

对于数字分级法（numeric rating scales，NRS）1~3分者，一项具有高质量证据级别的Meta分析纳入25个随机对照研究，共涉及1545例癌痛患者，结果显示对乙酰氨基酚或者NSAIDs药物可有效缓解轻度癌痛，不同NSAIDs药物之间存在疗效差异[18-20]。使用对乙酰氨基酚及NSAIDs类药物要注意肝肾毒性、胃肠道出血、凝血功能障碍、心脏毒性等，若长期使用，应动态监测不良反应。

中-重度疼痛，口服吗啡是首选治疗，这主要基于其性价比及使用方便性考虑。其他常用的强阿片类药物包括羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮与吗啡疗效无明显差异，可作为在口服吗啡不适合或者不良反应不能耐受时的替代[21，22]。

经过规范的镇痛治疗，多数癌痛患者（80%~90%）能够获得有效的疼痛控制。对于疼痛控制不满意者，NCCN推荐可以采取如下措施：①加用非阿片类镇痛药（对乙酰氨基酚或NSAIDS）或者辅助镇痛药物（抗抑郁、抗惊厥、局部麻醉剂、糖皮质激素）；②针对可能存在的疼痛综合征进行干预；③辅助非药物干预手段；④采取鞘内给药或其他神经阻滞或毁损的局部介入手段（尤其适于运动相关的突发疼痛）；⑤阿片药物的转换；⑥必要时请疼痛专科医生会诊[14]。

便秘是阿片类药物的最常见不良反应，且容易持续存在，应推荐患者预防性口服缓泻剂，对于常规缓泻剂疗效欠佳者，可以考虑甲基纳曲酮治疗[22，23]，一项高质量证据的随机对照研究纳入133例阿片相关便秘而常规缓泻药无效的患者，随机分为甲基纳曲酮和安慰剂组，前者接受甲基纳曲酮0.15mg/kg皮下注射，每2天一次，持续用药2周，两组患者4小时内解便率为48% vs 15%[23]。

癌痛与心理社会痛苦密切相关，心理社会痛苦会加重癌痛感受，因此，所有癌痛患者都要给予心理社会方面的照护，要纠正患者对成瘾和耐受的担心，积极主动配合癌痛的治疗[24]。

（3）推荐意见

1）临床医生应该对所有初诊及复诊的恶性肿瘤患者都进行癌痛的筛查和评估。（强烈推荐，中等质量证据）

2）我们推荐癌痛的治疗仍遵循WHO三阶梯镇痛原则。（强烈推荐，高质量证据）

3）经过规范三阶梯镇痛治疗的患者，如疼痛控制仍不满意，我们推荐采用其他镇痛措施，包括加用非阿片类镇痛药（对乙酰氨基酚或NSAIDS）或者辅助镇痛药物（抗抑郁、抗惊厥、局部麻醉剂、糖皮质激素）；使用非药物干预手段；采取鞘内给药或其他神经阻滞或毁损的局部介入手段；阿片药物转换；必要时请疼痛专科医生会诊。（强烈推荐，中等质量证据）

4）临床医生在镇痛治疗中应关注阿片药物不良反应的处理，便秘是阿片类药物最常见不良反应，且容易持续存在，应推荐患者预防性口服缓泻剂，对于常规缓泻剂疗效欠佳者，可以考虑甲基纳曲酮缓解便秘。（强烈推荐，高质量证据）

5）癌痛与心理社会痛苦密切相关，我们推荐所有癌痛患者都要给予心理社会方面的照护。（强烈推荐，中等质量证据）

1.2 常见症状管理

美国医政局中心的症状评估专家确定了显著影响肿瘤患者生活质量的12个核心症状，包括：厌食、焦虑、便秘、抑郁、腹泻、呼吸困难、疲劳、失眠、恶心、疼痛、神经病

[11]变、呕吐　。

进一步纳入3106例患者的定性研究提示罹患乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌的患者，随疾病的进展和体能评分下降，同时存在多种上述核心症状的比例增多，程度加重，美国东部肿瘤协作组功能状态（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS ）=2~4分的患者排名前5位的症状依次为：疲劳、睡眠紊乱、疼痛、食欲下降、口干[12]。

另有回顾性研究及前瞻性队列研究发现：随着死亡的临近，患者的功能状况、生活质量会恶化，疼痛、恶心、焦虑、抑郁在临终前6个月可能相对稳定，但食欲下降、呼吸困难、疲劳、总体健康状况却会逐步恶化[13-15]。

该阶段患者应考虑终止抗肿瘤治疗，以缓解症状、提

[7]高生活质量的姑息治疗为主　。在发达国家，临终关怀是此阶段的主要姑息治疗模式。

1.2.1 疼痛

（1）背景

疼痛是恶性肿瘤患者最常见症状之一。转移性肿瘤或者终末阶段患者64%存在癌痛。超过1/3患者疼痛严重影响了日常生活，40%以上的癌痛患者没有得到充分

[16]镇痛　。疼痛不仅给患者带来躯体痛苦，还带来心理社会痛苦，严重影响患者的功能状态和生活质量，甚至对预后产生不良影响。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在1986年系统提出了“三阶梯”止痛方案并指出：止痛药物与抗肿瘤治疗、心理及康复治疗合理搭配，能够有效缓解80%~90%的癌痛[17]。

（2）证据

在实施镇痛前，应行癌痛评估。评估内容包括：疼痛的病因和机制、有无疼痛综合征、疼痛强度、特点、加重和减轻的因素、疼痛对日常生活及功能、心理社会的影响、疼痛控制的程度、患者对镇痛治疗的期望、体格检查、影像和实验室检查结果等。

对于数字分级法（numeric rating scales，NRS）1~3分者，一项具有高质量证据级别的Meta分析纳入25个随机对照研究，共涉及1545例癌痛患者，结果显示对乙酰氨基酚或者NSAIDs药物可有效缓解轻度癌痛，不同NSAIDs药物之间存在疗效差异[18-20]。使用对乙酰氨基酚及NSAIDs类药物要注意肝肾毒性、胃肠道出血、凝血功能障碍、心脏毒性等，若长期使用，应动态监测不良反应。

中-重度疼痛，口服吗啡是首选治疗，这主要基于其性价比及使用方便性考虑。其他常用的强阿片类药物包括羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮与吗啡疗效无明显差异，可作为在口服吗啡不适合或者不良反应不能耐受时的替代[21，22]。

经过规范的镇痛治疗，多数癌痛患者（80%~90%）能够获得有效的疼痛控制。对于疼痛控制不满意者，NCCN推荐可以采取如下措施：①加用非阿片类镇痛药（对乙酰氨基酚或NSAIDS）或者辅助镇痛药物（抗抑郁、抗惊厥、局部麻醉剂、糖皮质激素）；②针对可能存在的疼痛综合征进行干预；③辅助非药物干预手段；④采取鞘内给药或其他神经阻滞或毁损的局部介入手段（尤其适于运动相关的突发疼痛）；⑤阿片药物的转换；⑥必要时请疼痛专科医生会诊[14]。

便秘是阿片类药物的最常见不良反应，且容易持续存在，应推荐患者预防性口服缓泻剂，对于常规缓泻剂疗效欠佳者，可以考虑甲基纳曲酮治疗[22，23]，一项高质量证据的随机对照研究纳入133例阿片相关便秘而常规缓泻药无效的患者，随机分为甲基纳曲酮和安慰剂组，前者接受甲基纳曲酮0.15mg/kg皮下注射，每2天一次，持续用药2周，两组患者4小时内解便率为48% vs 15%[23]。

癌痛与心理社会痛苦密切相关，心理社会痛苦会加重癌痛感受，因此，所有癌痛患者都要给予心理社会方面的照护，要纠正患者对成瘾和耐受的担心，积极主动配合癌痛的治疗[24]。

（3）推荐意见

1）临床医生应该对所有初诊及复诊的恶性肿瘤患者都进行癌痛的筛查和评估。（强烈推荐，中等质量证据）

2）我们推荐癌痛的治疗仍遵循WHO三阶梯镇痛原则。（强烈推荐，高质量证据）

3）经过规范三阶梯镇痛治疗的患者，如疼痛控制仍不满意，我们推荐采用其他镇痛措施，包括加用非阿片类镇痛药（对乙酰氨基酚或NSAIDS）或者辅助镇痛药物（抗抑郁、抗惊厥、局部麻醉剂、糖皮质激素）；使用非药物干预手段；采取鞘内给药或其他神经阻滞或毁损的局部介入手段；阿片药物转换；必要时请疼痛专科医生会诊。（强烈推荐，中等质量证据）

4）临床医生在镇痛治疗中应关注阿片药物不良反应的处理，便秘是阿片类药物最常见不良反应，且容易持续存在，应推荐患者预防性口服缓泻剂，对于常规缓泻剂疗效欠佳者，可以考虑甲基纳曲酮缓解便秘。（强烈推荐，高质量证据）

5）癌痛与心理社会痛苦密切相关，我们推荐所有癌痛患者都要给予心理社会方面的照护。（强烈推荐，中等质量证据）

1.2.2 呼吸困难

（1）背景

呼吸困难（dyspnea）是晚期肿瘤患者最常见的症状之一。美国胸科协会对呼吸困难的定义为主观上感到呼吸不舒适，包括不同程度和不同性质的感觉。晚期恶性肿瘤患者中70%可有呼吸困难，肺癌患者死亡前90%有

[25]呼吸困难　。

呼吸困难可由多种病因引起，首先要分析有无潜在病因及可纠正的并发症，其次是采用药物和非药物干预的手段处理非特异性呼吸困难。

（2）证据

病因治疗：包括对各种潜在因素及并发症的治疗。如抗肿瘤治疗、抗感染治疗；针对慢性阻塞性肺病的治疗；上腔静脉压迫或支气管阻塞治疗；胸腔、腹腔、心包积液时给予穿刺置管引流；肺动脉栓塞的抗凝治疗；纠正恶病质、贫血、失眠、焦虑、抑郁等协同因素的治疗等等。

吗啡对缓解终末期呼吸困难结论较为明确，一项高质量证据的系统分析研究中，纳入3项吗啡对晚期肿瘤呼吸困难缓解的随机双盲对照研究，研究的患者多为晚期肺癌或者肺转移癌患者，共69例，干预时间为数小时至数日，皮下注射吗啡是最常用方式，结果表明10~20mg/d吗啡可以有效缓解50%~80%患者主观呼吸困难感受（视觉模拟评分 VAS），其嗜睡、恶心等不良反应可耐受，由于多数恶性肿瘤患者都是阿片耐受者，未发现带来呼吸抑制

[26]及过度镇静等不良反应　。

其余临床常用于缓解呼吸困难的药物还有苯二氮类镇静药、呋塞米、地塞米松等。但系统性回顾研究并未发现它们单独使用对缓解呼吸困难有效[26]，故没有水肿、气道痉挛等情况下不推荐常规使用。苯二氮类药物仅在患者合并焦虑或者吗啡疗效欠佳情况下使用[27]。

对于合并低氧血症的患者，各种形式的氧疗有助于缓解呼吸困难，无创机械通气对合并低氧血症和高碳酸血症更为有效，但也有部分患者（11%）因无法耐受面罩而终止治疗[28]。对于无低氧血症的患者，氧疗并未带来明确获益，不推荐常规使用[29]。

处理临终患者不适症状的同时要尽可能避免增加额外负担，濒死阶段患者呼吸困难的处理要与家属沟通治疗的意愿及可能达到的目标，患者还可能会出现临终痰鸣/喉鸣，会给患者及家属带来心理痛苦，给予抑制分泌的治疗会有更好疗效，对顽固性呼吸困难还可以考虑姑息镇静治疗，具体处理见（濒死阶段处理）。

（3）推荐意见

1）我们推荐晚期肿瘤患者的呼吸困难首先是针对各种潜在病因及可逆性因素的治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

2）病因治疗无效或者疗效欠佳的患者可以考虑药物治疗，我们推荐吗啡作为首选治疗用药（强烈推荐，中等质量证据）。

3）合并低氧血症的呼吸困难患者，临床医生可以考虑多种形式的氧疗，无低氧血症的患者，不建议氧疗。（强烈推荐，低质量证据）

1.2.3 厌食/恶病质

（1）背景

50%~80%晚期恶性肿瘤患者会发生恶病质。恶病质患者表现为进行性消瘦、虚弱、免疫功能低下，降低了抗肿瘤治疗耐受性及有效率，严重影响体力状态，降低生活质量，对患者本人及家属带来躯体和心理痛苦[30]，是预后不良的独立影响因素，恶病质仅次于感染居肿瘤致死原因第二位，占恶性肿瘤死因的5%~25%。

（2）证据

所有肿瘤患者都应筛查营养不良风险，评估营养状态[7，31，32]。

1）病因治疗：

当存在厌食、进食减少、体重下降时，首先是分析和纠正潜在病因和并发症。这些因素通常包括：放疗、化疗；影响进食的症状；引起的食欲下降及恶心、呕吐的药物；内分泌和代谢紊乱。

2）营养支持治疗：

对预期生存3个月以上的患者，欧洲临床营养和代谢学会（The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）推荐给予营养支持，且首选肠内营养（Enteral nutrition，EN）途径（包括口服和管饲）。

对于预计生存时间短于2~3个月的患者，营养治疗改善生活质量的证据不足，结论不一致，受到伦理限制，也难以进行随机对照研究。一项中等质量证据的回顾性研究纳入75例终末期恶性肿瘤患者，生存小于3个月的患者，即使给予营养支持，对生活质量也只有9%的改善率[33]。

3）药物治疗：

对终末期恶病质患者给予营养支持治疗的同时，ESPEN和NCCN均推荐应同时给予食欲刺激药物。最常用的有黄体酮类、皮质类固醇激素[7，31，32]。

恶病质患者黄体酮类药物和皮质醇药物最佳起用时机、剂量及疗程均无统一规定。一项具有高质量证据的系统分析中，纳入35个随机对照研究共3963例厌食/恶病质综合征患者，研究中醋酸甲地孕酮的常用剂量常为320~800mg/d，醋酸甲羟孕酮为500mg/d，疗程1~4个月，25%~75%患者食欲有所改善，约10%患者能增加体重。需要注意的是黄体酮类激素导致的血栓（RR=1.84）及死亡率升高（RR=1.42）的风险[34，35]。皮质类固醇激素最常用的是地塞米松[36]，NCCN推荐剂量2~8mg/d[7]。

对于濒死阶段患者，已有的证据显示营养支持弊大于利，给予刺激食欲的药物治疗、防止口干的局部处理以及心理支持治疗是合理选择（见濒死阶段处理）。

（3）推荐意见

1）我们推荐对所有肿瘤患者都应进行营养不良风险筛查与营养评估。（强烈推荐，中等质量证据）

2）当存在厌食/恶病质表现时，临床医生应首先分析和纠正潜在病因和并发症。

3）我们推荐对预期生存3个月以上的患者，只要满足以下条件之一就应开始营养治疗：①患者已经存在营养不良；②预计患者无法进食超过7天；③预计患者进食量低于需要量60%以上超过7天。（强烈推荐，中等质量

4）预计生存时间短于2~3个月的患者，只要患者要求或者同意，并且濒死阶段（数天至数周）证据）还未到来，临床医生就应该给予营养治疗。（强烈推荐，低质量证据）

5）对终末期恶病质患者给予营养支持治疗的同时，我们推荐同时给予食欲刺激药物，包括甲地孕酮、甲羟孕酮、地塞米松。（强烈推荐，高质量证据）

1.2.4. 恶心/呕吐

（1）背景

晚期肿瘤患者的恶心/呕吐可由多种因素引起，包括肿瘤治疗、肿瘤并发症、水电解质紊乱、心理因素等。

恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对治疗的依从性，并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，加重患者对治疗的恐惧，甚至不得不终止抗肿瘤治疗，因此需要积极应对。

（2）证据

恶心/呕吐的治疗应按照病因区别对待。

1）化疗相关的恶心/呕吐（chemical induced nausea/ vomiting，CINV）：

高质量证据的多项随机对照研究及1项纳入17个随机对照研究的系统分析提示：对于中-高止吐的化疗方案，基于地塞米松和5-HT3受体拮抗剂的预防方案中加入NK-1受体拮抗剂后，能够提高约20%呕吐的完全缓解率（无呕吐，不需要止吐解救，54% vs 72%）[37，38]。另一项高质量证据的随机对照研究纳入251例高致吐化疗方案治疗的患者，随机分配，比较了含阿瑞匹坦方案和含奥氮平方案的预防止吐效果，结果提示两者预防止吐疗效无差异，预防恶心方面，含奥氮平方案优于含阿瑞匹

[39]坦方案　，急性期及延迟期（0~120小时）无恶心患者的比例69% vs 38%。基于前述研究，美国NCCN止吐指南和我国肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）对化疗相关性呕吐的预防按照致吐等级有如下推荐[40，41（]表9-1）：

表9-1 化疗相关恶心/呕吐推荐预防方案

注：5-HT3RA：5-HT3受体拮抗剂；DEX：地塞米松；NK-1RA：NK-1受体拮抗剂；OLN：奥氮平。

2）放疗相关恶心/呕吐推荐预防方案：

对全身放疗或者上腹部放疗需要预防性给予止吐方案，推荐放疗期间每日5-HT3RA±DEX[42，43]。

阿片类药物诱发的恶心/呕吐可给予多巴胺受体拮抗剂治疗，必要时考虑阿片类药物减量或者轮换[40]。

非特异恶心/呕吐多在肿瘤终末阶段出现，机制尚不明确，治疗的依据多基于专家推荐，缺乏循证证据，遵循如下原则：①一旦出现，应按时给予止吐药，而不是呕吐时临时给药。②首选多巴胺受体拮抗剂，常用药物有甲氧氯普胺、奥氮平、氟哌啶醇、丙氯拉嗪，逐渐滴定至最佳剂量，效果不满意时可逐步联合不同作用机制的药物，常用的联合用药有5-HT3拮抗剂、抗胆碱能药物、抗组胺药物、糖皮质激素、奥氮平等；应避免作用机制相同的药物联合使用。③无法口服时，可以考虑舌下、经直肠、皮下、静脉等途径给药。④常规治疗无效的顽固性持续性恶心/呕吐可以考虑镇静治疗[14]。

（3）推荐意见

1）有明确病因导致的恶心/呕吐，临床医生在给予止吐治疗的同时应积极纠正病因。（强烈推荐，中等质量证据）

2）针对化疗相关的恶心/呕吐，我们推荐按照美国NCCN止吐指南及《中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》处理，即按照致吐等级给予不同方案的预防性止吐治疗。（强烈推荐，高质量证据）

3）肿瘤终末阶段出现的非特异恶心/呕吐，我们建议按照NCCN止吐治疗指南给予不同作用机制的单药或者联合治疗。（强烈推荐，低质量证据）

4）常规治疗无效的顽固性持续性恶心/呕吐可以考虑镇静治疗。（强烈推荐，低质量证据）

1.2.5 便秘

（1）背景

正常人通常每周排便不少于3次，每日排便不超过3次，对于肿瘤患者而言，便秘是指主观上感觉粪便干结、排便困难或排便不尽感和排便次数减少。50%晚期恶性肿瘤患者以及大多数阿片类药物使用者会发生便秘。

便秘不仅可引起躯体痛苦，如恶心、食欲下降，甚至肠梗阻等；长期便秘还会引发患者心理痛苦和焦虑，影

[44]响阿片类镇痛药物使用　，因此，需要积极应对。

（2）证据

对所有便秘患者都要进行全面评估。

药物干预前尽可能纠正一些可逆因素，比如鼓励适当活动、增加膳食纤维和液体摄入，纠正低钾血症、高钙血症，促进胃轻瘫患者的胃排空等。

一项中等证据质量的系统分析纳入5个随机对照研究，目的是比较不同缓泻剂的疗效，但由于纳入的研究均使用了不同的缓泻剂及联合制剂进行对照，无法进行Meta分析得出确切证据。因此，目前未能明确单用各缓泻剂的优劣[45]。

通常建议搭配使用，即大便软化剂+刺激性泻药，国外常选择多库酯钠和番泻叶提取成分构成的复合制剂（Coloxyl with Senna）作为防治便秘的一线药物[7]。恶性肿瘤终末期患者便秘防治药物的剂量需视病情滴定，疗效欠佳时可以逐步增加剂量，有时会超出药品说明书剂量才达到疗效。需要注意的是长期便秘的患者容易出现大便秘结嵌塞直肠的情况，在服用泻药前应首先解决嵌塞大便，否则容易加重腹胀、腹痛，甚至出现肠梗阻。

（3）推荐意见

1）我们推荐对便秘患者进行评估，在药物干预前尽可能纠正一些可逆因素比如低钾血症、高钙血症、胃轻瘫等（强烈推荐，中等质量证据）。

2）临床医生可以考虑大便软化剂+刺激性泻药作为防治晚期肿瘤便秘的一线用药（强烈推荐，低质量证据）。

1.2.6 腹泻

（1）背景

化疗及放疗诱导的腹泻是晚期肿瘤患者腹泻的主要原因。持续或严重的腹泻可导致脱水、肾功能损伤、电解质失衡、心脏疾病并发症、代谢性酸中毒等；感染风险增加；腹泻导致的乏力、睡眠紊乱、生活不便等还会降低患者的生活质量，引起心理社会痛苦，并可导致化疗剂量减低甚至不得不终止抗肿瘤治疗。

抗肿瘤治疗诱发的腹泻（cancer treatment-induced diarrhea，CTID）：化疗、靶向治疗、盆腹腔放疗均可导致腹泻，后两者腹泻的持续时间可在治疗期间持续存在。对所有发生腹泻的患者首先是评估腹泻的程度及有无并发症，根据评估结果，美国学者将抗肿瘤治疗所致腹泻分为单纯性和复杂性[46]。

（2）证据

所有腹泻患者均应进行饮食调整、饮水指导及补充电解质。一项中等质量证据的观察性队列研究纳入37例结直肠癌化疗相关腹泻的患者，首剂给予4mg洛哌丁胺，此后每8小时4mg（总剂量16mg/24h），CTC 1~2级腹泻控

[47]制率为84%，3~4级腹泻控制率为52%。

另有中等质量证据的小样本随机对照研究，纳入40例化疗后腹泻患者，随机接受奥曲肽或洛哌丁胺治疗，4日内腹泻完全缓解率分别为80% vs 30%，腹泻控制平均时间为3.4天vs6.1天[48]。

英美学者对肿瘤治疗相关性腹泻制订的指南，推荐洛哌丁胺为单纯性腹泻初始标准用药[38，41]，首剂4mg，此后每2~4小时 2mg，直至腹泻终止12小时后停药；若洛哌丁胺用至 12~24小时腹泻未缓解，可缩短服药间隔时间，至每2小时 2mg；或加用口服抗胆碱能药物治疗，如阿托品或颠茄片每6小时1~2片。口服洛哌丁胺至24~ 48小时腹泻仍未缓解者，停洛哌丁胺，换为二线奥曲肽治疗，100~150μg SC，每日三次，根据腹泻是否缓解，剂量可递增至500μg，每日三次[46，49]；

初始即为复杂性腹泻或者单纯性腹泻因疗效欠佳发展至复杂性腹泻的患者，立即终止抗肿瘤治疗，评估有无电解质紊乱、脱水、腹痛及肠道感染，给予静脉液体支持，纠正电解质紊乱。若考虑感染性腹泻，应根据粪便培养的病原微生物选用喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑抗感染治疗。若为抗肿瘤治疗导致的腹泻，CTC 1~2级腹泻者可洛哌丁胺联合抗胆碱能药物治疗，如：阿托品0.5~1mg，皮下/肌内/静脉注射，每4~6小时一次。3~4级腹泻者应联合奥曲肽止泻治疗。对于常规治疗无效的顽固性腹泻患者，应安排多学科会诊[7，46，49]。

对于依立替康引起的急性腹泻，推荐阿托品0.25mg，

[50]皮下注射　。

（3）推荐意见

1）我们推荐对所有腹泻的肿瘤患者进行包括腹泻的程度及有无并发症的评估，由此分为单纯性腹泻及复杂性腹泻，并给予针对性处理。（强烈推荐，中等质量证据）

2）临床医生应给所有腹泻患者饮食、饮水指导，确定是否需要补充电解质。（强烈推荐，中等质量证据）

3）我们推荐洛哌丁胺作为单纯性腹泻的患者的标准用药，口服洛哌丁胺至24~48小时腹泻仍未缓解者，停用洛哌丁胺，换为二线奥曲肽治疗（强烈推荐，中等质量证据）

4）我们推荐复杂性腹泻的患者立即终止抗肿瘤治疗，评估有无水电解质失衡以及肠道感染，根据评估结果给予相应处理。若为抗肿瘤治疗导致的复杂性腹泻，推荐给予洛哌丁胺联合奥曲肽治疗。（强烈推荐，中等质量证据）

1.2.7 恶性肠梗阻

（1）背景

恶性肠梗阻（malignant bowel obstruction ，MBO）是指原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠梗阻。晚期恶性肿瘤患者并发肠梗阻概率为5%~43%，以结直肠癌和生殖泌尿系统肿瘤最为常见[11]。

（2）证据

MBO治疗手段包括手术、内镜下治疗、药物、胃肠外营养及液体支持。采取何种治疗手段取决于梗阻的性质、程度；疾病的分期和预后；患者的功能评分；是否继续抗

[51]肿瘤治疗；以及患者期望达到的治疗目标　。

手术治疗适用于预期生存3个月以上、一般状况良好、机械性梗阻且梗阻部位单一、解除梗阻后有机会抗肿瘤治疗的患者。一项中等证据质量的纳入多个回顾性研究的系统性分析提示[52]：MBO手术治疗的症状缓解率为42%~80%，并发症发生率9%~90%，再梗阻发生率为10%~50%，术后30日内死亡率为5%~32%。手术预后不良的预测因素有：腹腔积液、腹膜播散转移、可触及的腹部包块、多部位梗阻、腹部放疗史、预期生存时间短于2个月及整体状况差。这类患者更适于内科治疗。

内科治疗包括[7，51]：药物治疗、胃肠外营养支持、内镜下治疗以及胃肠引流。两项中等质量证据的系统性分析[53，54]，分别纳入606例和1198例晚期MBO支架置入患者，支架置入操作成功率90%以上，症状缓解率多为80%以上，适用于预期生存超过2个月、一般状况较好且梗阻部位单一的患者。支架置入后穿孔发生率1.2%~4%，支架移位5%~11.8%，再梗死发生率7.3%~18%。支架置入的禁忌证有：多部位梗阻及腹膜广泛播散转移。

对于功能状态差、疾病进展快、预期生存小于30天、多部位梗阻、癌性腹水等患者，药物治疗及胃肠引流是最佳选择[7，51，55]。药物治疗的目的是止痛、止吐、减少胃肠液体分泌，提高生活质量。强阿片类药物是首选止痛药物，能够缓解大部分患者的疼痛，其使用遵循WHO癌痛治疗原则。由于口服受到限制，因此，静脉、皮下注射、透皮贴、舌下、直肠等胃肠外给药途径最为常用。对阿片镇痛效果欠佳的患者，可以加用抗胆碱能药物辅助镇痛。[7]

治疗恶心/呕吐的药物有两种给药策略　，①减少胃肠道分泌，包括抗胆碱能药物和生长抑素类似物。一项中等质量证据的系统性分析，包含了3项随机对照研究及多项观察性和回顾性研究共281例无法手术的MBO患者，奥曲肽缓解恶心、呕吐、腹痛等梗阻症状的有效率波动在60%~90%[56]。另有中等质量随机对照研究纳入18例不可手术的MBO患者，随机接受奥曲肽或丁溴东莨菪碱皮下注射，结果显示奥曲肽缓解症状有效率及缓解时间

[57]均优于丁溴东莨菪碱　。奥曲肽常用剂量为0.3~0.6mg/d，持续泵入或者分次皮下注射，如果预后超过2个月，可用长效善宁，每月注射1次，能有效缓解60%~90%患者恶心/呕吐症状，减少胃肠分泌液。②直接给予止吐药，或者和减少胃肠道分泌药物联用。常用的止吐药物有甲氧氯普胺、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪等[7，55]。

营养支持与液体补充：TPN在MBO中的作用存在争议，预期生存2个月以下的患者营养支持难以获益，但ESPEN推荐应参考患者及家属意愿，如果患者希望营养支持同时濒死阶段未到来，就可以行营养支持治疗。适量补液可以减轻恶心，但为避免肠梗阻患者补液量过多导致胃肠分泌的增加，建议经静脉或者皮下途径每日补充1000~1500ml液体[31，58]。

（3）推荐意见

1）我们推荐在综合评估的基础上，根据患者梗阻的性质、程度；疾病的分期和预后；患者的功能评分；是否继续抗肿瘤治疗；以及患者期望达到的治疗目标由多学科讨论后决定最适合患者的治疗方案。（强烈推荐，中等质量证据）

2）对于功能状态差、疾病进展快、预期生存小于30天、多部位梗阻、癌性腹水等患者，我们推荐药物治疗及胃肠引流治疗。（强烈推荐，中等质量证据）

3）用于MBO对症治疗的药物，我们推荐强阿片类药物用于止痛，抗胆碱能药物和奥曲肽用于抑制胃肠分泌，以及不同作用机制的止吐药。（强烈推荐，中等质量证据）

1.2.8 肿瘤相关疲劳（cancer related fatigue，CRF）

（1）背景

NCCN委员会定义CRF为：持续存在的、与肿瘤本身或者肿瘤治疗相关的躯体、心理和（或）感知上令人痛苦的疲劳或耗竭感，常常干扰日常功能。

（2）证据

多个Meta分析表明锻炼能够有效缓解疲劳[59]，其中一项分析纳入共72个随机对照研究共5367例恶性肿瘤患者，结果发现：与对照组相比，锻炼对减轻疲劳有中等度的效果（SMD -0.45，95%CI -0.57~-0.32，P＜0.001）同时改善的还有抑郁和睡眠紊乱，不同类型的锻炼效果无差异。体能锻炼目前无统一模式，通常建议每日30分钟中等程度锻炼，每周至少3~5小时。锻炼是个体化的，要根据患者的身体条件逐步递进，避免因锻炼而增加患者新的痛苦，有以下情况时锻炼要谨慎：①骨转移；②血小板减低；③贫血；④活动性感染；⑤存在安全隐患，如：跌倒风险高的患者。此类有风险的患者应推荐至康复专科医生处理。

3项包含多个RCTs研究的Meta分析表明心理社会干预对减轻疲劳有帮助。其中，Kangas M的一项包含57个随机对照研究的Meta分析提示：锻炼和心理社会干预对疲劳的减轻具有相同的效果[60]。

药物干预：证实能改善终末期患者疲劳的药物主要有：哌甲酯、糖皮质激素（甲泼尼龙、地塞米松）。一项研究共纳入84例患者，随机分配比较地塞米松4mg，每日两次与安慰剂持续口服14天对疲劳的改善，结果显示地塞米松对疲劳及整体生活质量的改善优于安慰剂[61]。另一项研究纳入50例患者随机分配，接受甲泼尼龙16mg，每日两次，对照安慰剂，甲泼尼龙改善患者疲劳、食欲缺乏较对照组明显，患者满意度更高[62]。

终末期疲劳（预期生存数日至数周）：意义治疗和尊严治疗在两项小样本随机对照研究中显示能降低抑郁、提高生活质量[63，64]，虽然未提及疲劳改善效果，但在晚期患者疲劳治疗中为NCCN推荐。体能运动对终末期肿瘤患者疲劳改善缺乏随机大样本对照研究，小样本研究表

[65]明运动会改善患者的自我感觉，提高生活质量　。

（3）推荐意见

1）治疗CRF应以非药物干预手段为主，包括体能锻炼、理疗、心理社会干预、营养咨询、睡眠行为认知治疗等。我们推荐体能锻炼和心理社会干预（行为认知治疗、行为治疗、心理教育治疗、表达支持治疗）作为主要治疗（强烈推荐，高质量证据）。

2）药物治疗是CRF的有效补充手段，我们推荐哌甲酯治疗（强烈推荐，低质量证据）。

3）针对终末阶段（预期生存数日至数周）的CRF患者，我们推荐保存体能、意义治疗和尊严治疗以及药物治疗，可选药物有哌甲酯、甲泼尼龙、地塞米松（强烈推荐，中等质量证据）。

1.2.9 睡眠/觉醒障碍

（1）背景

睡眠/觉醒障碍是指从嗜睡、睡眠节律紊乱到失眠各种状态。一项调查442例晚期肿瘤患者的回顾性研究发现：75%患者有失眠，失眠评分常与疼痛、疲劳、焦虑、幸福感丧失、镇静药物使用等密切相关，首次干预后59%失

[66]眠患者获得改善　。

（2）证据

一项中等质量证据的系统分析[67]，共纳入三个临床指南及12个随机对照研究，结果提示：考虑到药物治疗带来的不良反应，以及行为治疗对比药物治疗对改善睡眠质量有更好疗效，认知行为治疗（包括睡眠卫生教育、睡眠限制、刺激控制、认知重构和放松疗法）是目前睡眠障碍患者推荐的首选治疗。另外一项系统性分析纳入5个随机对照研究结果也提示：行为治疗比药物治疗有更好疗效[68]。对于认知行为治疗失败的顽固性睡眠/觉醒紊乱的患者，可以考虑药物治疗（表9-2），药物治疗缺乏随机对照研究，但多数指南对药物的使用都有不同程度推荐[7，69]，包括：短效苯二氮卓类药物劳拉西泮、非苯二氮卓类药物唑吡坦，抗精神病药物如氯丙嗪、喹硫平和奥氮平，镇静性抗抑郁药如曲唑酮和米氮平[70]。

表9-2 治疗失眠的药物

po=口服，Bid=每日两次，Q6h=每6小时一次

对顽固性白天嗜睡/镇静（治疗相关或者药物相关，

[7，71]如阿片类），NCCN推荐中枢神经激动剂哌甲酯　。精神兴奋药莫达非尼、咖啡因、右苯丙胺也可使用[7]。（表9-3，强烈推荐，低质量证据）

（3）推荐意见

1）我们推荐认知行为治疗（包括睡眠卫生教育、睡眠限制、刺激控制、认知重构和放松疗法）作为睡眠障碍患者的首选治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

2）对于认知行为治疗失败的顽固性睡眠/觉醒紊乱的患者，可以考虑药物治疗（强烈推荐，低质量证据）。

3）濒死患者的治疗要参考患者对失眠及镇静的治疗意愿，并注意药物的合适剂量（强烈推荐，低质量证据）。

2.濒死和濒死干预

2.1 濒死和死亡预测

2.1.1 背景

濒死（impending death）无统一定义，多指死亡前数小时至数日（1周~2周）阶段。

美国一项涉及10 752例死亡的恶性肿瘤患者观察性队列研究提示，在生命最后6个月，功能状态（performance status，PS）评分逐步下降，疼痛、恶心、焦虑、抑郁评分相对稳定，而呼吸困难、嗜睡、食欲下降、疲劳以及总体健康状况下降却逐步加重，临终前一个月内最为明显，超过1/3患者在生命最后1个月有中-重度评分，研究提示在生命终末阶段针对恶化的症状要加强处理[72]。

Mack JW调查1231例晚期结直肠癌和肺癌患者，死亡前30天医患之间就临终照护进行过沟通的患者，选择化疗、急症抢救、有创抢救（机械通气、心肺复苏）的比例低于未进行沟通者[73]。另有研究表明，接受临终抢救的肿瘤患者生活质量更低，照护者在居丧期间抑郁发生率更高[74]。

因此，当预期患者生命进入终末阶段时，要与患者和家属/照护者沟通预后及照护目标，告知患方濒死阶段可能出现的情况，提供最后阶段治疗建议，了解患方需求，确定患方对生命维持治疗、心肺复苏、器官捐献/尸检等意愿并签署相关医疗文书，濒死阶段出现的一些顽固性症状需要请姑息专科医生会诊处理并给予加强的临终关怀[7，75]。

2.1.2 证据

加强终末阶段照护首先基于对患者生存预期的判断。目前尚无标准方法能够精准预测患者预后。但临终患者会出现一些相对特征性的症状、功能状态的明显下降以及生化指标等改变。其中，功能评分下降、厌食/恶病质、呼吸困难、谵妄、认知能力下降是最重要改变。欧洲姑息治疗协会联合欧美学者进行系统回顾后于2005年推出晚期肿瘤患者预后预测指南[76]，临床生存预测（clinical prediction of survival，CPS）和姑息预后评分（palliative prognostic score，PaP Score）成为预测预后的A类推荐。其中，PaP Score兼具主客观指标，运用更为简便。临终患者PaP Score11.1~17.5分生存30日以上可能性小于30%。

MD Anderson学者进一步研究了3日内死亡患者的临床特征，结果表明：桡动脉搏动消失、下颌抬举样呼吸、陈-施呼吸、尿量减少（＜200ml/d）、喉鸣（death rattle）、外周发绀是3日内死亡高度特异性提示[77]。

上述研究有助于我们相对准确判断预后，当预测患者生命进入濒死阶段时，应与患者及家属/照护者讨论是否需要生命保障系统、药物维持等治疗，并给患者和家属预留交流和告别机会。

2.1.3 推荐意见

（1）当患者进入生命终末阶段时，我们推荐用姑息预后评分或者临床生存预测指标来预测患者生存。（强烈推荐，中等质量证据）

（2）对濒死阶段的患者及其家属/照护者要尽早就预后、生命维持治疗、心肺复苏、器官捐献/尸检等进行沟通，濒死阶段出现的顽固性症状需要请姑息专科医生会诊处理并给予加强的临终关怀。（强烈推荐，中等质量证据）

2.2 濒死症状处理

2.2.1 背景

濒死阶段的患者会出现不同程度的谵妄、疲劳、嗜睡、呼吸困难、厌食、喉鸣等症状，患者的功能评分进一步

[78，79][80]下降　，这会给家属/照护者带来心理痛苦　，需要与家属/照护者沟通各种可能出现的状况，对患者的痛苦给予积极处理。是否终止生命支持治疗以及是否给予姑息镇静等处理还涉及伦理、宗教、文化、信仰等问题，均需要提前和患方达成一致。

2.2.2 证据

（1）谵妄：

在濒死阶段发生率高达50%~90%，多数为淡漠型谵妄，患者意识减弱，小部分患者表现为激惹或混合型谵妄。谵妄很容易给家属/照护者带来心理痛苦。

缺氧、代谢紊乱、药物、脱水是濒死阶段谵妄主要病因。此阶段患者再定向治疗难以奏效，应给予家属/照护者指导和支持，避免患者受伤，尽量少用约束手段。停止不必要的药物，纠正代谢紊乱，去除不必要管道，必要时

[7，81，82]阿片药物转换　。

经前述手段处理失败，可给予药物治疗，有效药物包括：氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平、喹硫平、利培酮[83]。顽固性谵妄的患者可以进行姑息镇静治疗[7，81]。

（2）疲劳：

疲劳是终末阶段最常见症状，发生率超过75%[84]，且程度逐步加重，由于常合并营养不良、睡眠/觉醒紊乱、贫血、多种药物治疗等协同增加疲劳的因素，使该阶段疲劳的治疗难度增大。

终末阶段的疲劳、疼痛、食欲缺乏、悲哀对患者情绪、心理产生极大的负面影响，部分患者甚至因此而要求速死，所以，治疗疲劳的同时应强调给予患者和家属心理社会支持。

濒死阶段疲劳的治疗缺乏研究，目前无法形成推荐。但可以参照NCCN疲劳指南中终末阶段疲劳处理[85]，综合治疗包括纠正协同因素、节省体能、意义和价值治疗、药物治疗（哌甲酯、糖皮质激素）等可能对改善抑郁、提高

[81，84]生活质量有帮助　。

[78]

（3）呼吸困难：

在临终前数周会逐步加重　，是一个给患者和家属/照护者均带来明显痛苦的症状。不同肿瘤出现呼吸困难的概率在21%~95%，肺癌发生率最高。濒死患者意识错乱、客观指标如氧饱和度、呼吸频率与患者主观呼吸困难的相关度不高，会给呼吸困难的评价增加难度[86]。

处理原则同预期生存时间更长的患者[7，81]。抗感染及有创性操作如胸腔积液穿刺引流不应过于积极，要参考患者和家属的意愿以及治疗目标而定。

少部分患者会出现对常规治疗无效的顽固性呼吸困难，可以考虑姑息镇静治疗。具体见（姑息镇静部分）。

（4）疼痛：

濒死阶段疼痛发生率30%~75%，多数疼痛随死亡的临近会得到减轻[78]。

濒死阶段的疼痛控制原则同预期生存时间更长的患者。由于患者经口服药难度加大，更多是胃肠外途径给药。

目前并无证据表明阿片类药物会加速死亡。回顾性研究及系统分析表明，濒死阶段因镇痛需求而加大阿片类药物剂量并未加速死亡，高剂量阿片组和低剂量阿片组间中位生存无显著差异[87-89]。

（5）临终喉鸣（death rattle）：

濒死患者常因无力清除咽喉和上气道常积聚的分泌物，导致临终喉鸣。临终喉鸣是患者濒死特征之一，发生于12%~92%濒死患者（总计约1/3），出现临终喉鸣的患者多于2日内死亡[90]。临终喉鸣对意识逐渐衰弱的患者影响不明确，但它却会明显

[91]增加家属/照护者痛苦　。

[92]

临终喉鸣可以分为两类　，一类由于唾液分泌积聚引起，用抗胆碱能药物抑制分泌能使90%患者缓解。另一类又称为“假性死亡喉鸣”，多由于肿瘤、感染、误吸、体液潴留引起，缺乏有效治疗手段。

现有的针对临终喉鸣的治疗研究涉及多种抗胆碱能及抑制分泌的药物，如阿托品、东莨菪碱、奥曲肽、格隆溴铵、氢溴酸东莨菪碱，但与安慰剂相比，均未获得改善喉鸣的阳性结果，各药物之间也未见疗效差异[90]。

虽然缺乏明确证据，但临床仍会用抑制分泌药物来缓解症状。格隆溴铵很少通过血脑屏障，不会加重谵妄，剂量为每次1~2mg，每日3~4次，饭后及睡前口服1~2mg，或每4小时0.1~0.2mg皮下或静脉注射，或0.4~1.2mg/d持续输注，部分患者可以通过调整体位或者吸除过多分泌物缓解[81]。

此外，向家属/照护者交代临终喉鸣为死亡过程中的自然现象将有助于缓解家属痛苦。

2.2.3 推荐意见

（1）使用阿片药物的濒死患者出现谵妄，经常规治疗无效时可以考虑阿片药物的轮换。（强烈推荐，中等质量证据）

（2）濒死患者出现谵妄可以考虑药物治疗，我们推荐可选择药物有氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平、喹硫平、利培酮。（强烈推荐，高质量证据）

（3）临床医生对出现疲劳的濒死患者及家属应给予心理社会支持。（强烈推荐，低质量证据）

（4）建议濒死阶段患者疲劳的处理以综合治疗为主，包括纠正协同因素、节省体能、意义和价值治疗、药物治疗（哌甲酯、糖皮质激素）等。（弱推荐，中等质量证据）

（5）我们推荐濒死阶段呼吸困难的处理，遵循晚期肿瘤呼吸困难的处理原则。（强烈推荐，中等质量证据）

（6）我们推荐濒死阶段疼痛的处理，遵循晚期肿瘤疼痛处理的原则。（强烈推荐，高质量证据）

（7）临终喉鸣是死亡过程中的自然现象，临床医生应向患者/家属/照护者解释，有助于缓解家属/照护者痛苦。（强烈推荐，低质量证据）

（8）虽然缺乏明确有效的证据，我们建议可以用抑制分泌药物来治疗临终喉鸣。（弱推荐，低质量证据）

2.3 是否撤离维持生命的治疗（life supporting treatment，LST）

2.3.1 背景

姑息治疗的目的是尽可能减少患者的痛苦，提高生活质量。随着终末阶段的到来，患者痛苦加重，减轻痛苦的治疗有效性下降，患者反而可能因为治疗而加重痛苦，而支持生命的治疗比如营养支持或者水化对症状的缓解以及生命延长的作用又不明确[93]。此种情况下，保留还是撤离生命支持治疗，如机械通气、营养支持、输血、抗感染、心肺复苏等，需要和家属沟通和权衡。医生要告诉患者预后、了解医患双方治疗的目标和期望、权衡维持治疗利弊、评估治疗是否能够达到双方目的。出现以下几种情况时，可以考虑撤离LST：①医生认为LST弊大于利或者患者感到治疗带来的负担超过获益（主观感觉）；②撤离LST是为了缓解患者痛苦而非导致死亡；③维持还是LST对患者而言无区别；④患者感觉到LST带来的负担和痛苦是决定撤离LST的最重要标准。不能以干预手段简单还是复杂来支持患者放弃治疗[94]。

2.3.2 证据

（1）人工水化和营养：

濒死阶段的患者摄食明显减少，虽然口干较为常见，还可出现脱水症状，如谵妄、肌阵挛等，但多数患者不会因此而产生不适主诉。此时的营养治疗对生存已无延长作用，还会带来水肿、腹泻、感染、代谢产物蓄积等不良反应。目前缺乏对于营养支持及水化对各种痛苦症状缓解的证据。由于多数患者及家属认为人工营养（artificial nutrition，AN）或水化（artificial hydration，AH）能够缓解口干及心理痛苦[95]，因此医生的决策容易受到患方的影响[96]。

Raijmakers等总结在生命的最后一周，3%~53%恶性肿瘤患者以管饲或胃肠外营养的形式接受AN，12%~88%患者以静脉或皮下输注的形式接受AH，但75%接受AN

[93]和AH的患者没有发现症状的加重或缓解　。Bruera E进行的一项严格的随机对照研究，129名临终患者随机分配，接受1L盐水水化和安慰剂（100ml生理盐水）治疗，两组间生存（21天vs15天）、埃德蒙顿症状评分、脱水症状评分、生活质量均无差异[97]。

该阶段的大部分患者只需要极少的食物和水来缓解饥渴感；少许冰块或润唇膏或少量水就能缓解口干症状或意识模糊，如果患者有愿望、有能力进食水，应给予鼓励。

总体而言，医生要指导家属/照护者如何保持口腔湿润和避免口渴。是否给予营养和水化要考虑患者是否存在脱水症状或液体过载的情况，考虑患者的宗教、文化背景，并与患方充分沟通预后和治疗利弊，最终应遵循患方决意为主的原则[98]。

（2）抗感染：

27%~78%患者在濒死阶段使用抗生素，但仍无法确定抗生素的使用是否带来益处[99]。总体上建议在濒死阶段关注患者的舒适度，而不是提供一些获益不明的治愈性治疗。

（3）输血：

一项系统性分析纳入653例晚期输血的恶性肿瘤患者，31%~70%的患者疲劳和呼吸困难得到短期缓解，但缓解持续时间多不超过14天，有23%~35%患者输血后2周内死亡[100]。

目前无濒死患者输血的随机对照研究和指南，输血对濒死患者获益不明，故无法作出推荐。

（4）心肺复苏：

一项纳入332例临终患者的多中心前瞻性队列研究表明：实施临终心肺复苏的患者生活质量

[101]更差，家属/照护者居丧抑郁发生率更高　。

因此，应在患者意识清醒的情况下尽早沟通心肺复苏的目的、适应证、利弊并提前签署心肺复苏知情同意或者拒绝心肺复苏预嘱（do-not-resuscitate，DNR）。告知患方心肺复苏无法挽救濒死患者的生命以及可能带来的痛苦，但最终应遵循患方决意为主的原则。

2.3.3 推荐意见

（1）濒死阶段的患者是否给予人工营养和水化，临床医生应与患者充分沟通预后和治疗利弊，最终遵循患方决意为主的原则。（强烈推荐，低质量证据）

（2）濒死阶段患者的输血及抗感染获益不明，无法作出推荐。

（3）临床医生应尽早与患方沟通心肺复苏的目的、适应证、利弊并提前签署心肺复苏知情同意或者拒绝心肺复苏预嘱。应遵循患方决意为主的原则。（强烈推荐，中等质量证据）

2.4 姑息镇静

2.4.1 背景

姑息镇静是指通过镇静药物降低患者的意识水平，从而缓解常规治疗无效的顽固性症状带来的难以忍受的痛苦。系统性分析表明：濒死阶段的患者多合并存在多个常规治疗难以缓解的顽固症状，约34.4%的患者实施了濒死阶段姑息镇静，激越型谵妄、呼吸困难、疼痛居姑

[102]息镇静需求前3位　。虽然没有随机对照研究，但目前的证据显示只要掌握好适应证、合理用药，姑息镇静并不会缩短生存期[103]。

2.4.2 证据

姑息镇静不同于安乐死和辅助自杀[105]，其目的是为了缓解患者痛苦，使用的手段也不会加速死亡。目前尚无随机对照研究比较不同药物的镇静效果及对死亡的影响。一项中等证据质量的系统性分析纳入11个前瞻性和回顾性非随机对照研究，其中1807例终末期患者中有621（34.4%）例患者实施了镇静，姑息镇静与未姑息镇静的患者相比，前者生存时间为7~36.6天，后者为4~39.5天，无统计学差异[94]。

日本一项多中心前瞻性观察性队列研究共纳入102例晚期肿瘤实施姑息镇静的患者，83%患者顽固性症状得到改善，3.9%患者在镇静后出现致死性血压、呼吸改变[104]。

美国及欧洲姑息治疗指南均推荐姑息镇静作为姑息

[105，106]治疗的延续手段用于缓解患者痛苦　，这种痛苦多指躯体痛苦。现实意义的痛苦包括心理、精神层面的痛苦使用姑息镇静仍存争议。

在使用姑息镇静前必须充分多学科评估患者痛苦程度以及是否除姑息镇静外无更优手段，向家属和患者充分沟通姑息镇静的性质，镇静过程中会出现的情况，镇静的结局，要考虑到宗教、文化背景，并签署知情同意后由有经验的姑息治疗专科医生实施。

虽然姑息镇静广泛用于濒死阶段顽固症状的控制，但仍有待随机对照研究来证实其疗效[107]。

姑息镇静最常用药物是苯二氮类，包括咪达唑仑、丙泊酚、劳拉西泮、异戊巴比妥。药物的使用和疗程存在经验性和个体化，原则是运用使患者痛苦达到能耐受的最低剂量。多数患者可以在非完全镇静基础上使痛苦降低到可耐受程度[105]。

2.4.3 推荐意见

（1）濒死患者的痛苦如果经常规治疗无法缓解仍难以忍受，推荐姑息镇静治疗。（强烈推荐，低质量证据）

（2）临床医生在使用姑息镇静时应该遵循达到有效的最低剂量原则。（强烈推荐，低质量证据）

3.居丧悲伤和居丧关怀

3.1 背景

失去亲人是一个人生命中灾难性的体验。几乎所有人都有居丧悲伤，其中50%~70%亲属/照护者有居丧关怀的需求[108，109]。因此，全面的姑息照护应延续至患者死后，该阶段主要针对患者家属及照护者给予居丧关怀。其内容包括：去除死者身上留存的管道、线路、料理遗体、帮助解决器官捐献及尸检事宜、提供葬礼服务信息及吊唁、通过电话、信件等方式给予后期居丧支持。整个过程中，要注意尊重患方文化、宗教、风俗，给患方充分表达感情的机会[7]。

50%~85%丧亲者的悲伤反应属正常范围，包括一系列复杂的、个体化的、时间长短不一的情绪、心理反应和痛苦，如：情绪麻木、震惊、不相信、否认、分离焦虑、做梦、幻想、幻觉、悲伤、绝望、失眠、厌食、疲劳、对事物失去

[110]兴趣、日常生活混乱等　。

正常悲伤反应大致分为4个阶段，分别为：麻木和不相信、分离痛苦、抑郁悲伤、恢复。多数人的痛苦基本在6个月内会达到高峰，随着时间推移，在丧亲后6个月~2年悲伤反应会减轻或消失，少数人会持续数年之久[111]。

10%~20%丧亲者将出现复杂/延长的悲伤反应[112]。这部分丧亲者表现为悲伤期或悲伤程度超过正常反应，并对其社会、职业及其他领域的职能产生了具有临床意义的损伤。除了悲伤时间长、程度重以外，还有一些特征有助于提示存在复杂悲伤，比如：过度的孤独感、寻找死者、对将来感到无望、生活失去目标、感觉生命失去意义、世界观变得残缺（如没有安全感、失去信任等）等等，这些症状源于不愿意或无法接受丧亲事实以及无法开始丧亲后的生活。

复杂悲伤的高危因素有：①照护者低于60岁；②缺少社会支持；③既往或现在有抑郁症。④低收入；⑤想法容易悲观；⑥生活中应激性事件的严重程度。其中⑤、⑥两项是预测照护者在患者死前出现复杂悲伤的独立因[113]子　。其他容易导致复杂悲伤的相关因素还有男性、非预期死亡、矛盾型性格、缺乏宗教信仰等。

3.2 证据

对居丧悲伤的干预手段有：①医务人员对家属/照护者的居丧支持；②心理动力学（psychodynamic）干预，如人际心理治疗；③认知行为治疗；④团体治疗；⑤以家庭为中心的悲伤治疗；⑥基于网络技术的治疗；⑦药物干预[114]。由于正常居丧悲伤多数能够恢复正常并且研究发现干预的效果并不一致。因此，对正常的悲伤是否需要干预仍存在争议[115，116]。

对复杂悲伤的干预则能让患者不同程度受益，复杂悲伤的治疗无统一方案，研究多集中于心理社会治疗和药物治疗。

[117]

Shear K进行了一项中等证据质量的随机对照研究比较了复杂悲伤治疗与人际心理治疗的疗效，该研究共纳入95例复杂悲伤患者，结果显示复杂悲伤治疗疗效优于后者，有效率51% vs 28%。Boelen PA[118]进行的另一项中等证据质量的随机对照研究比较了认知行为治疗与支持性咨询的疗效，研究共纳入54例患者，结果显示认知行为治疗对总体精神病理状态和症状改善优于支持性咨询。

药物治疗研究多为小样本非随机对照研究，研究显示地昔帕明、去甲替林、盐酸安非他酮等抗抑郁药物能有效改善复杂悲伤患者的悲伤强度和抑郁症状，但悲伤强度的改善不如抑郁的改善明显[119-121]。另一项纳入80例复杂悲伤患者的随机对照研究显示：去甲替林合并人际心理治疗能有效缓解69%患者的抑郁症状，优于其他3组患者（去甲替林、安慰剂及安慰剂合并人际心理治疗）[122]。

3.3 推荐意见

3.3.1 临床医生对丧亲家属/照护者应给予常规的居丧关怀。（强烈推荐，中等质量证据）

3.3.2 临床医生对复杂居丧悲伤者应给予干预，建议治疗的手段包括复杂悲伤治疗、认知行为治疗、人际心理治疗、抗抑郁药物治疗。（强烈推荐，中等质量证据）

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