第一章 雄激素的生理学

第一节 雄激素的来源、转运和转化、代谢与调控

雄激素是男性体内最为重要的生殖激素，主要来源于睾丸。睾酮（testosterone，T）为类固醇激素，分子量288Da，是男性体内分泌量最多、生理作用最重要的雄激素，由睾丸间质细胞合成与分泌；体内少部分雄激素来源于肾上腺，为睾酮前体，如：脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和脱氢表雄酮硫酸盐（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）。

T在人体内以游离睾酮（free testosterone，FT）和结合睾酮两种形式存在，FT约占总睾酮（total testosterone，TT）的1%～2%，结合型T约占98%。后者包括大约1%～2%与皮质类固醇结合球蛋白 （corticosteroid binding globin，CBG）结合型T，约43%与亲和力较弱的白蛋白结合型T和约55%与特异性高、亲和力强的性激素结合球蛋白（sex hormone binding globin，SHBG）结合型T。FT和与白蛋白结合型T又称为生物可利用睾酮（bioavailable testosterone，Bio-T）。只有FT才能发挥生理作用并进行转化与代谢，所以结合型T的浓度与比例会影响FT浓度与转化和代谢。

T既可以直接与其受体结合发挥生理作用，也可以在5α-还原酶的作用下转化为雄激素活性更高的双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）或经芳香化酶转化为雌二醇（estradiol，E2）后再发挥其生物效能。因此，在给予男性外源性雄激素补充治疗时要考虑雄激素的转化谱系，从而发挥其全面的生理作用。

大部分T经过5β途径转化为无生物活性的代谢产物，后经17-羟氧化变为17-酮类固醇，其在肝脏中与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸盐，经肾脏随尿液排出体外。

T受腺垂体促性腺激素细胞所分泌的黄体生成素（luteinizing hormone，LH）调控，而LH的分泌则受下丘脑所分泌的促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，Gn-RH）调控。LH则主要作用于睾丸间质细胞（Leydig cell），促进其合成和分泌T。T既能反馈性地抑制垂体LH的分泌（短反馈），还可作用于下丘脑，抑制GnRH的分泌（长反馈）。因此，三者在功能上既相互促进又彼此制约，共同构成下丘脑-垂体-睾丸轴系这一内分泌功能完备的有机整体。此外，由垂体产生的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）主要作用于睾丸的支持细胞（Sertoli cell），使其分泌雄激素结合蛋白（androgen binding protein，ABP），ABP与雄激素尤其是与大量的T相结合，使睾丸组织内局部形成高浓度T（大约是外周血液T浓度的25～100倍）的微环境，才能够与FSH刺激支持细胞产生的细胞因子协同作用，诱发与维持正常的精子发生。当睾丸内T浓度出现显著变化时，外周血中T浓度并非出现相应的变化；且T对于精子发生调节机制可能完全不同于其对周边靶器官的作用方式，这些发现都提示利用外周血清T的浓度变化推论睾丸精子发生的质量是缺乏科学依据的。

（谷翊群 毛向明）

第二节 雄激素的生理作用

雄激素的生理作用广泛，发挥生物活性效应的靶器官颇多，诸如阴茎、睾丸、附睾、附属性腺、下丘脑、垂体、视丘、松果体、肌肉、骨骼、肝脏、肾脏以及皮脂腺等组织中均有雄激素受体（androgen receptor，AR）表达。雄激素的生理作用贯穿于男性从胚胎发育到衰老的全部生理活动中。某种程度上可以说，男人是雄激素的“作品”。

在肌肉、骨骼和睾丸等组织器官中，T直接与AR结合而发挥生理作用；在外生殖器、附属性腺（例如：前列腺）和皮肤等器官组织中，T则需要先转变成DHT，然后与AR结合发挥生理作用。T和DHT虽然与完全相同的AR结合，但各自发挥的生理作用却有差异。当5α-还原酶缺乏时，尽管体内T水平正常，由于DHT转化不足，男性胎儿出生时仍可表现出性分化障碍，为男性假两性畸形。此外，在脑、睾丸等组织中，T经过芳香化酶的作用转化为E2，再通过雌激素受体发挥其生理作用，维持认知能力、精子发生与骨代谢稳定。

一、对生殖系统的作用

雄激素对胚胎期（第7～12周）男性胎儿的性别分化、青春期男性性器官的发育、精子发生与成熟、男性第二性征、性欲与性功能的维持均发挥重要作用。

（一）对胎儿性别分化的作用

在胚胎发育过程中，T经5α-还原酶的作用转化为DHT对遗传性别为46，XY的男性胎儿性别正常分化和阴茎生长具有关键性的作用。T自身还能促进胚胎Wolffian管（中肾管）发育成为附睾、输精管和精囊腺以及促进前列腺、阴茎与阴囊发育。胎儿睾丸分泌的抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和胰岛素样肽-3（insulin-like peptide 3，INSL3）调控睾丸下降至阴囊，而AMH还有引发苗勒管退化之功效。缺乏雄激素的作用，胚胎将自发向女性方向分化。如果男性胎儿在性分化时缺乏雄激素、5α-还原酶或AR缺陷，则出生时表现为男性假两性畸形或雄激素不敏感综合征（睾丸女性化）。

（二）对青春期男性生殖器官发育的作用

胎儿期雄激素主要受来自胎盘的绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）调控，出生后接受垂体LH调控。男孩出生后血清T浓度可达到接近成年男性水平并维持几个月，称之为微小青春期。此后直到青春期之前，血清T一直维持较低的水平。自青春期开始，下丘脑-垂体-睾丸性腺轴启动并合成与分泌大量的雄激素，导致男性性征、精子发生与男性生殖系统发育。男性青春期前如果缺乏雄激素，则产生性幼稚症或呈阉割状态，第二性征亦发育不全。

（三）促进性欲与维持男性第二性征和性功能

男性从青春期开始，在雄激素的作用下出现男性第二性征：骨骼变粗、肌肉发达、皮下脂肪减少；皮肤变厚、皮脂腺增生；喉结增大、声带变厚、声音低沉；腋毛、阴毛出现并呈男性型分布，长出胡须；由于产生大量雄激素并转化为雌激素，可存在一过性乳腺发育；出现症状的大多数人不用干预也能逐渐消退。

雄激素通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能，对于男性性欲、性功能的产生和维持具有十分重要的生理意义。性欲的产生和阴茎自发勃起，有赖于雄激素的生理作用。睾丸功能低下的男性患者采用雄激素补充治疗，可明显增加其性欲和自发阴茎勃起的频率。有关T对睾丸功能正常男性的性行为和性功能影响的研究十分有限。现有的大多数资料结果表明药理剂量的T对性冲动和性功能仅产生有限的促进作用。尽管T对男性胎儿期、儿童期和青春期阴茎生长发育起到十分重要的促进作用，但它对阴茎勃起的直接即时刺激作用较小。有证据表明，T通过调节阴茎一氧化氮合酶（NOS）、5型磷酸二酯酶（PDE5）及RhoA/Rho激酶的表达，调控环磷酸鸟苷（cGMP）的产生和降解，对海绵体平滑肌和坐骨海绵体肌及球海绵体肌发挥营养作用，从而影响海绵体平滑肌舒张及静脉闭塞机制；也有文献表明，FT通过改善血管内皮细胞功能以及具有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮（NO）的合成减少，这些改变是勃起功能障碍（ED）的重要病理基础。

（四）对精子发生和成熟的作用

促进精子发生是雄激素的主要生理作用之一，精子发生主要受LH和FSH介导的生精小管中局部高浓度T的调控。目前没有直接证据表明精子表面存在AR，T主要是通过支持细胞、间质细胞、管周细胞以及血管内皮细胞上的AR间接调控精子发生，也有证据表明由支持细胞非受体途径调控特异蛋白质的合成与分泌，从而影响精子发生。此外，T还参与精子变态过程。T的转化产物E₂还能发挥防止精子凋亡的作用并参与精子顶体形成。如果睾丸内的T被剥夺或减少，会出现精子发生停滞与数量丢失。

FSH参与支持细胞的分化、成熟及分泌功能，还涉及精原细胞的增生、精母细胞的分化、减数分裂过程以及抗精原细胞凋亡作用，与生精小管发育和睾丸体积密切相关。T与FSH协同作用于精子发生，T更多涉及精子发生始动、生殖细胞分化以及精子变态过程，而FSH则与精子发生数量相关联。

由于机体存在下丘脑-垂体-睾丸轴系负反馈调节机制，应用外源性超生理剂量的雄激素制剂或其他制剂（例如：GnRH拮抗剂）可负反馈抑制或阻断下丘脑与垂体促性腺激素分泌，使睾丸组织局部T浓度降低，精子发生停滞，睾丸体积缩小，质地变软。停止外源性雄激素干预后，绝大部分人的精子发生能够自然恢复且精子浓度能够达到基线水平。

附睾是精子成熟的场所，附睾对雄激素的需要阈值比其他器官高。有研究发现：附睾体部的雄激素含量最高，精子经过附睾体部而逐渐成熟，至附睾尾部的精子已是成熟精子；尾部的雄激素含量相对稍低，足以维持精子的基本代谢。由此可见，附睾生理功能的完整性与附睾液中雄激素水平密切相关。

男性生殖器附属腺体也是雄激素的依赖器官。雄激素具有刺激前列腺与精囊分泌蛋白水解酶、纤维蛋白酶、锌、酸性磷酸酶、枸橼酸、溶菌酶、果糖、前列腺素等功能，为精子的活动提供能源和良好环境，与精子的活动和代谢密切相关。例如：分泌精液凝固和液化相关的因子，影响精子活力。

（谷翊群 毛向明）

二、雄激素对非生殖系统的作用

雄激素对非生殖系统具有广泛和重要作用。尽管对其作用机制、补充治疗的量效关系与负面影响等诸多问题认识还存在争论，下文将围绕多系统从已达成的共识方面予以表述。

（一）对中枢神经系统的作用

多个脑区如前脑、后脑、垂体均有AR表达，与雄激素结合影响脑功能。雄激素参与胎儿和新生儿神经环路形成。在人衰老过程中，雄激素或其转化产物可影响海马棘突触密度，调控大脑的认知功能。70～80岁男性FT水平越低，处理速度和执行功能得分越低。T水平与语言记忆和情绪控制能力呈正相关，Bio-T活性低下者易患抑郁症。T缺乏可增加阿尔茨海默病的发病率，睾酮补充治疗可改善患者的总体生活质量。雄激素对神经保护作用涉及抗氧化、减少β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）蓄积、抗神经细胞凋亡、促进cAMP反应原件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化等多种机制。

（二）对心血管系统的作用

雄激素对心血管系统的作用复杂，人们的认识也在发生变化。大部分心房及心室肌、主动脉及冠状动脉存在AR，正常生理状况下雄激素可增加心肌功能及促进冠脉扩张。传统的观点认为雄激素促进男性冠心病的发生，近年来许多研究显示血清雄激素水平与动脉粥样硬化及冠心病呈负相关，血清雄激素水平低下是动脉粥样硬化及冠心病的高危因素。性腺功能低下常与代谢综合征相关联，往往伴有血糖、血脂、体质指数、总脂肪比例和空腹胰岛素抵抗指数升高。补充外源性睾酮，可减低身体肥胖状态，减少腹部脂肪，增加胰岛素作用，改善基本的心血管危险参数。TST影响动脉粥样硬化及冠心病的机制包括：①通过内皮依赖性（直接刺激NO释放）和非内皮依赖性（直接作用血管平滑肌细胞钙与钾离子通道）发挥舒张血管的作用；②抗血小板聚集，抗血栓形成，降低血黏度；③被芳香化酶转化成E2引发HDL-C升高；④影响血脂代谢，降低总胆固醇和LDL-C。雄激素作用心血管系统的分子机制和雄激素补充治疗对于心血管疾病的效果还需要更多的研究验证。

（三）对骨骼系统的影响

骨代谢的变化与许多因素有关。雄激素可以促进长骨增长、软骨细胞成熟和骨化、骨膜骨形成、骨钙沉积，在骨骼的生长发育中有重要作用。骨矿物质密度与血清睾酮呈正相关。随着年龄增长，性腺功能低下，发生骨质疏松和骨折的几率增加。在青春期发育阶段补充雄激素，骨皮质和骨小梁的骨密度均增加；青春期发育后补充雄激素，仅有骨皮质的骨密度增加。雄激素通过与AR结合，或者转变成雌激素后与雌激素受体结合在骨局部微环境中调节细胞因子介导骨代谢的调控，防止骨钙质流失，维持骨骼自身稳定。

（四）对肌肉容积和力量的影响

T能够促进人体的正氮平衡，促进和维持男性的肌肉量并控制体内脂肪量，T水平与肌肉量呈正相关。男性50岁之后瘦体量每年减少约0.4kg，这种与年龄相关的变化男性比女性更加突出。骨骼肌的减少比其他肌肉更明显，四肢远端骨骼肌减少比近端更明显。雄激素主要通过与AR相互作用及影响脂质代谢等增加肌肉容量。但雄激素补充是否增加性腺功能正常者的肌肉容量和改善肌肉力量与运动能力，尚未定论。

（五）对血液系统的作用

雄激素可增加红细胞数量、比容及血红蛋白含量。T的代谢产物5β-雄烷醇酮可直接刺激骨髓，增加血红蛋白酶的活性；T也能促进肾脏分泌促红细胞生成素，促使造血干细胞分化为原红细胞，促进红细胞的增殖、成熟和释放，同时调节血红蛋白的合成速率。雄激素补充治疗使血细胞比容增加到真性红细胞增多症的水平，甚至需要立即停止雄激素治疗的情况十分少见，往往仅见于同时伴有重度呼吸道阻塞或睡眠呼吸障碍者。雄激素对血小板具有双重作用，促进与抑制血小板的聚集，与雄激素在血液中的浓度直接相关。性腺发育不全的男性人群血栓堵塞性心肌梗死的发病率较高，雄激素水平低下者发生血栓的危险及导致血管栓塞性疾病的风险均增加。去势者存在高凝状态，有急性血栓形成的倾向，血液凝血活性被激活的同时还存在纤溶活性受抑制。雄激素在血栓形成中的作用与其血液中浓度及补充外源性雄激素的剂量密切相关。

（六）对肝脏的影响

生理情况下，肝脏合成和分泌的多种血清蛋白受雄激素的调控。肝脏是体内重要的代谢器官，雄激素缺乏与多种代谢性疾病的关系越来越受到重视。老年男性血清T水平下降，向心性肥胖、血脂异常及2型糖尿病发生率显著增加。雄激素水平降低与肝脏脂肪变性的关系尚无明确证据，可能与肝脏内AR功能缺陷或失调，脂肪合成增加，胰岛素结合和摄取减少及胰岛素抵抗有关。除17α-烷基化雄激素外，使用新型睾酮酯类制剂一般不会出现肝脏毒性作用。

（七）对皮肤的影响

雄激素可刺激胡须、腋毛、阴毛的生长，促进皮脂腺的分泌。雄激素对不同部位表皮的作用不同，原因是AR分布与亚型含量不同。雄激素直接刺激真皮成纤维细胞和血管内皮细胞增殖，对神经组织也有直接调节作用。雄激素过多可引起油脂分泌增加、痤疮甚至头顶部脱发。雄激素补充治疗剂量应使血清T维持在正常生理浓度范围内，可大大减少此类不良反应发生。

（八）对体重的影响

男性血清TT和FT水平伴随体质指数的升高有下降的趋势。男性肥胖者进行体重干预后，TT和FT会有所提升。血清T与肥胖之间存在一定关系。AR及其介导的靶基因转录在抵抗肥胖、抑制机体产生胰岛素抵抗中发挥着不可忽视的作用。雄激素与AR结合可以调控机体代谢，AR的多个辅助调节因子参与调控AR介导的基因转录功能。性腺功能减退者补充雄激素，体内脂肪含量减少，机体瘦体量增加，水、钠潴留，体重可能会有所少量增加。

（九）对青春期线性生长的作用

雄激素能促进青春期身体线性生长。青春期身高突增是因为雄激素除了本身就具有一定的促生长作用之外，更重要的是它还能刺激生长激素（GH）分泌，具有协同和叠加GH的促生长效应。雄激素还能直接刺激肝脏或其他组织，在这些组织局部产生较多的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。雄激素刺激成骨细胞和软骨细胞的不断成熟，在促进身体长高的同时，会导致骨骺干骺端闭合。雄激素水平低下的儿童，骨骼矿物质含量较低。

（十）对免疫功能的作用

胸腺是人体重要的免疫器官。与雌激素类似，雄激素通过影响胸腺素的合成来调节免疫功能。生理浓度的雄激素和胸腺激素都可刺激胸腺上皮细胞分泌免疫调节因子，而且这种调节具有剂量依赖性。雄激素在体内或体外都能影响细胞因子如白介素（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-C（IFN-C）等的含量和作用。雄激素还能调节免疫球蛋白的代谢和活性。人体内注入雄激素类制剂后，促进免疫球蛋白的合成，加速机体形成抗体，增加对麻疹病毒、白喉毒素、伤寒沙门菌的免疫力。雄激素还能增强机体对外毒素和内毒素的耐受能力，增强血清的杀菌能力，并有类似糖皮质激素的抗炎作用和抑制成纤维细胞转化为纤维细胞的作用。用雄激素治疗各种类风湿疾病相关的顽固性血小板减少症及免疫性溶血性贫血症有较好的疗效。

雄激素的作用因不同靶组织器官、不同年龄阶段、不同血液及组织浓度水平（包括外源补充）而异，作用机制复杂，认识还很肤浅，加强基础和临床研究至关重要。

（王子明 赵军）

第二章 迟发性性腺功能减退症

第一节 定义及其演变

迟发性性腺功能减退症（Late-onset Hypogonadism，LOH）是一种由于雄激素缺乏所造成的一系列临床和生物化学综合征。其特征为具有典型的临床症状和体征，同时血清睾酮水平低下，此种状态会影响多种器官与系统的功能和生活质量。LOH又称为年龄相关性睾酮缺乏综合征（age-associated testosterone deficiency syndrome，TDS）。

雄激素（主要是睾酮）具有促进男性第二性征发育和成熟、维持男性生殖器官功能以及促进精子生成、维持肌肉强度和质量、维持骨矿物质密度和强度等重要作用。1939年，Werner等观察发现男性在50岁以后出现体能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、抑郁、潮热、阵汗和性功能减退等症状，他将此种综合征状称为男性更年期综合征（male climacteric syndrome）。20世纪70年代，认为男性这种随年龄增长血清睾酮下降类似女性绝经（menopause），有人就提议称为绝雄（andropause）。但是，由于女性绝经年龄集中，性激素水平下降明显，与男性雄激素下降有较大差异，所以这个名称被认为是用词不当。到90年代，发现男性雄激素的下降幅度远远低于女性绝经性激素下降幅度，欧洲和北美先后提出中老年男性部分雄激素缺乏（partial androgen deficiency in the agingmale，PADAM）和中老年男性雄激素缺乏（androgen deficiency in the aging male，ADAM）综合征的命名，直到2002年，国际老年男性研究会（ISSAM）专门召开会议，将男性雄激素缺乏综合征重新命名为迟发性性腺功能减退症（late onset hypogonadism in males， LOH）。

（周任远）

第二节 流行病学

与女性更年期的排卵停止、血清雌激素水平快速下降以及因此出现一系列明显症状不同，LOH患者的性激素水平是一个缓慢、持续下降的渐变过程，在男性与年龄相关的性腺功能减退常常只有部分男性出现不同程度的雄激素缺乏症状。LOH诊断标准常难以统一，研究者按照各自的诊断标准进行LOH流行病学调查，导致流行病学调查结果存在明显差异，有报道的患病率范围可自2.1%到40%不等。

从上述列表可见，我国与西方国家在LOH患病率方面存在差异。东方人中LOH患病率为10%～20%，而西方人中LOH患病率为16%～30%。这种差异与种族、饮食和文化存在差异有关。也可能由于应用不同的流行病学调查方法，采用不同切点值以及所选择不同调查人群所造成的不同。所以，文献中报道的LOH患病率有较大差异。目前国内外尚缺乏统一的LOH诊断与监测标准，尤其是缺乏国人多中心大样本健康人群的流行病学资料。在“十二五”期间，由国家科技部资助的一项6个中心、5980例基于社区中老年男性人群生殖健康与LOH患病率的流行病学与临床干预研究已接近完成。尽管LOH患病率数据没有披露，但是筛查量表和雄激素低下切点值数据会在后续章节中另有所述。

（周任远）

第三节 病因和病理生理

一、病因

目前认为，影响T正常分泌和生物活性的多种机制可导致LOH，其是原发性和继发性因素共同作用的结果。血清T水平低下和靶组织器官对雄激素的敏感性降低是导致LOH的基础因素，其他的许多因素可通过直接或间接作用影响雄激素的作用。随着年龄增长和老龄化，睾丸间质细胞（Leydig cells，LCs）数量减少和分泌功能下降、下丘脑-垂体-睾丸轴多水平的反馈调节功能障碍导致血清T水平下降，而血清中的SHBG水平上升导致与SHBG结合的T增加，进一步加速Bio-T水平显著下降，进而导致LOH。增龄是中老年男性出现血清T水平降低的主要原因，其他病因和危险因素还包括疾病和药物的影响、过度肥胖、不良生活方式、环境与遗传因素、精神心理因素、社会经济因素和文化教育水平等。

T的合成与分泌受下丘脑-垂体-睾丸轴的调控，随着增龄和老龄化，下丘脑-垂体-睾丸轴功能出现异常。下丘脑的GnRH分泌节律性下降，但是垂体对于GnRH刺激的反应保持不变或轻微增加，垂体分泌LH的脉冲频率增加但变得不规则而且振幅减小，LH水平基本正常。LCs对LH刺激的反应降低，分泌T的昼夜节律减弱或消失。

一些LOH患者的雄激素作用部分缺乏，可能与AR水平及敏感性异常有关，衰老过程可造成AR水平下调及敏感性降低。AR对雄激素效应的调节作用使雄激素水平正常的老年男性也可能出现雄激素作用减低的LOH症状，而雄激素水平低下的老年男性的LOH临床症状更加明显。

T主要由睾丸LCs分泌。随着增龄和老龄化，睾丸LCs数量减少和分泌功能下降被认为是LOH的核心发病机制。随年龄增长，男性睾丸体积会减小，质地变软，出现睾丸纤维化病变和血液灌注不足，睾丸LCs不但数量减少，而且分泌功能下降，细胞内的线粒体和滑面内质网空泡化，对LH的反应降低，T合成相关酶的活性下降，造成睾丸LCs合成和分泌T的功能下降，导致血清TT水平下降。睾丸LCs是由睾丸间质干细胞（stem Leydig cells，SLCs）分化而来，由于成熟的LCs不能分裂增殖，因此LCs数量的维持依赖SLCs的增殖和分化。随着增龄和老龄化，SLCs数量减少和增殖功能减退，可能是LCs数量减少的重要原因。随着SLCs分离纯化和培养扩增技术的进步，SLCs移植疗法有希望进入临床应用，为LOH的治疗开辟新途径。

二、病理生理

T对全身各系统都直接或间接发挥着生理作用。T缺乏将会导致性功能、情绪和认知功能、骨骼、肌肉、脂肪、血液和心血管等器官出现一系列病理生理学改变。

1.骨骼

骨骼是T的靶器官之一，成骨细胞内存在T受体，T具有独立的（非依赖转化为雌激素）的刺激成骨细胞分化和增殖的作用。T水平降低可能会导致骨质疏松症和骨矿物质密度下降。在骨质疏松引起骨折的患者中，7%～30%存在T缺乏。在一个大规模的流行病学调查中发现，对于患前列腺癌、生存时间大于5年者，行去势治疗的患者骨折发生率为19.4%，而未行去势治疗患者骨折发生率为12.6%。

2.肌肉

T水平降低使得老年男性进行性肌量减少，并因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤，患者独立生活能力下降，出现少肌症。

3.脂肪

T水平降低会导致脂肪组织尤其是内脏脂肪增加，体重超重，并且可以进一步出现胰岛素和瘦素抵抗。研究表明，体重超重与T水平呈现负相关。

4.情绪与认知

Bio-T对情绪和认知功能有重要调节作用，这种调节作用主要对分布在中枢神经系统的T受体的直接作用和对中枢神经系统的多巴胺和5-羟色胺信号传递通路的调控发挥作用，以及转化产物E2与雌激素受体（ER）的作用。当T水平减低时，男性就会出现焦虑、惊恐不安、失眠、情感淡漠、记忆力减退以及思维反应和智力减退等一系列精神心理性疾病的表现。

5.性功能

T在男性的性欲、勃起和射精功能等方面发挥重要作用，T水平降低可导致性欲低下、ED和射精功能障碍。T通过中枢神经系统的作用调节性欲，对男性的性欲起决定性作用。性欲低下的主要机制为T缺乏，无法维持中脑边缘、黑质纹状体和下丘脑的多巴胺（DA）受体系统接收刺激信号后分别产生的对刺激的注意、对刺激的反应以及自主传出的信号来控制部分组织交感神经活性，导致脊髓性兴奋中枢和性刺激感受区及传导神经组成的神经系统接受的唤醒性欲的信号减少，同时性腺血流不足，最终导致性欲低下。T缺乏在一定程度上导致性欲、性唤醒障碍，也影响勃起功能。T缺乏可通过海绵体平滑肌舒张减弱而收缩增强导致ED的发生。T缺乏还可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮（NO）的合成减少，这些改变是ED的重要病理生理基础。

6.心血管

成年男性血清T水平降低与心血管疾病的发病率增加有关。T主要通过以下机制影响动脉粥样硬化的形成及冠心病的发生：T通过内皮依赖性（直接刺激NO释放）和非内皮依赖性（直接作用于血管平滑肌细胞钙与钾离子通道）机制发挥舒张血管的作用，其中NO释放起着决定性作用；影响脂质代谢，升高血浆HDL-C水平、降低载脂蛋白（a）及LDL-C水平；抑制巨噬细胞在动脉内膜聚集，抑制其摄取胆固醇，减少泡沫细胞形成；阻止巨噬细胞在局部产生氧自由基，防止内皮细胞损伤；抑制血管平滑肌细胞从动脉管壁向内膜迁移；抗血小板聚集、抗血栓形成；还可能与其被芳香酶转化成雌激素有关，雌激素具有保护血管及抗动脉粥样硬化形成的作用。

7.红细胞

T直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成促红细胞生成素使红细胞数量和血红蛋白水平增高，T缺乏可以导致贫血。

8.代谢综合征

代谢综合征是以胰岛素抵抗为核心，以腹型肥胖、糖脂代谢异常和高血压为主要表现的一组临床综合征。研究表明，LOH和代谢综合征有着相似的临床表现和病理生理学特点。男性T水平下降，能降低机体对胰岛素敏感性，会促进代谢综合征的发生。

（高勇 戴继灿）

第四节 临床症状与体征

LOH患者临床症状，不仅有性欲减退、勃起功能障碍等性功能障碍的症状，还有骨质疏松、向心性肥胖和代谢综合征等全身症状，精力下降、记忆力减退、睡眠障碍、抑郁症状等神经系统和精神心理症状。视病情轻重，LOH患者可以出现不同程度的体征方面变化：身高下降、体重增加、腹围增加、皮下脂肪增多；男性第二性征减弱，并出现毛发减少、睾丸体积变小和质地变软；由于出现代谢综合征，可以有血压升高等方面改变。LOH患者临床症状具体表现如下。

1.性功能障碍。性欲减退和性活动减少，被认为是LOH最常见的症状；LOH患者常出现勃起功能障碍，表现为阴茎勃起困难、勃起硬度下降或勃起不持久、夜间勃起次数和勃起硬度下降等。

2.骨质疏松、肥胖和肌肉量减少。LOH患者常出现骨量减少和骨质疏松，骨折发生率明显增加；还会出现体内脂肪增加，容易出现向心性肥胖；肌肉量减少，肌肉力量下降，导致自主生活能力下降。

3.情绪与认知方面症状。LOH患者容易出现抑郁症状，情绪低落，容易激惹；精力下降，容易疲倦和乏力；智力和空间技巧活动降低；容易失眠，出现睡眠障碍；记忆力减退、注意力不集中。

4.代谢综合征。LOH患者往往同时存在代谢综合征的多种临床表现（肥胖、高血压、血脂紊乱、糖代谢异常和胰岛素抵抗）。大量的流行病学研究结果证实，男性肥胖与血清T水平降低密切关联，20%～60%肥胖男性受试者的血清TT或FT水平降低。代谢综合征和2型糖尿病均与血清T水平降低有关。

5.其他症状。有些患者可以出现潮热、阵汗、乳房发育和贫血等。

上面这些症状虽不是LOH特有的症状，但会提示有血清雄激素缺乏的可能性。出现一项或同时出现多项上述临床症状时，应联想到有LOH的可能（详见筛查量表）。

（高勇 戴继灿）

第五节 辅助检查

一、体格检查

1.身体测量指标：测量身高、体重，计算体质指数（BMI）；测量腹围、臀围，计算腰臀比。向心性肥胖作为男性代谢综合征的关键特征，常与血清T缺乏有关；血清T缺乏是发生代谢综合征的独立预测因子，反之亦然，代谢综合征也是血清T缺乏的危险因子。这种影响不但存在于BMI偏高的男性，也存在于BMI正常而腹围增加的男性。

2.测量血压，腹部检查：注意肝脏在肋缘下是否可以触及，肝区有无叩痛。

3.专科检查：注意阴茎的长度和直径；使用睾丸测量计或者超声测量睾丸体积，记录睾丸质地。记录体毛分布情况、男性体毛有无脱落、有无男性乳房发育等。

二、实验室检测

1.血生化：

肝功能、肾功能、血脂、血糖等。

2.血液学指标：

血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血细胞比容等。

3.尿液分析：

尿蛋白、尿糖、沉渣镜检等。

三、生殖内分泌激素检测

血液循环中T的98%是蛋白结合型，其中约43%是与亲和力较高的SHBG结合，约55%是与亲和力较弱的白蛋白结合，其余约2%为FT。后两者为Bio-T或非SHBG结合型T。

1.采血时间

年青男性与老年男性的差异之一为循环T昼夜的节律性变化。年青男性存在一个明显的血清T昼夜节律性变化，在早晨6：00～8：00之间达到峰值，晚17：00～18：00之间降到最低点。老年男性的T昼夜节律性变化不明显，如果存在，曲线也较为平坦。在上午取血进行T测定容易区分年青男性与老年男性的T水平差异。因此，对于LOH患者的取血时间应定为早晨7：00～9：00。欧洲泌尿外科学会（EAU）推荐早晨空腹7：00～11：00点之间抽血。

目前，尚不清楚老年男性T分泌节律改变的临床意义。但是模拟T分泌的节律性进行补充治疗将有助于发挥T的生物学作用。考虑单剂口服安特而后的达峰时间为1～8h（峰值通常出现在服药后4～5h），取血时间应与服药时间及T分泌节律一并考虑，不应超过达峰时间而错过峰值。除此之外，血清样本的运送与贮存方式对检测结果也影响较大。对于LOH患者，建议评估血T峰浓度，更有利于了解睾酮补充治疗（TST）后的T水平，也建议化验单上注明服药时间和抽血时间。

2.检测方法

血清TT、SHBG、LH和FSH可采用基于免疫学原理的测定方法（例如：放射免疫法、酶联免疫法等）及配套的商品化试剂盒，基本能够满足临床诊断LOH的需要。化学发光法及质谱分析法的精确性与准确性更好，有条件的实验室可采用。目前，市场上有很多商品化的血清TT及SHBG检测试剂盒。但每种检测试剂盒之间的变异非常大，可达25%～40%。

目前，平衡透析法是测定FT的“金标准”，它通过确定非结合型T百分率、估计TT及计算出FT。但试剂盒价格较为昂贵、费时，并且缺乏基于人群资料的正常参考值范围。现在最为常用的FT测定法是根据已知的TT、SHBG和血清白蛋白参考浓度折算出血清计算的游离睾酮（cFT），计算公式可从互联网中获得（网址：http：//www.issam.ch/freetestos.htm）。经过临床验证，EAU指南也认为该方法与平衡透析法测定FT的相关性最好。目前对于T与SHBG和白蛋白结合常数的确认尚有争议，达成共识将有助于改善FT的计算。目前市场上也有非透析的基于类似物竞争性置换放射免疫法直接测定FT的商品化试剂盒。这种测定方法不精确、特别是当T水平较低和SHBG水平较高时，结果非常不可靠。

Bio-T是测定非SHBG结合型T，包括FT与白蛋白结合型T，是能进入组织或靶器官发挥作用的T。通常采用50%硫酸铵沉淀SHBG结合型T，然后测定上清液中的非SHBG结合型T或Bio-T。也可根据已知的TT、SHBG和白蛋白参考浓度计算出血清Bio-T，公式同样可从上述网站获得。Bio-T的正常参考值范围取决于所使用的测定方法，并且临床上通常很少使用。

3.检测结果的判断及T低下的切点值

至少需要2次在早晨7：00～9：00之间抽取患者血样本进行血清T水平测定，根据血清T低下的切点值作出判断。目前国内外尚无统一的切点值，一般以20～39岁年龄组95%可信限的下限值或以百分位数的10%位数值作为切点值。

国内学者依据最新多中心、大样本临床研究计算出的切点值为：TT<8.89nmol/L，cFT<210pmol/L，建议作为中国人群T缺乏的实验室诊断切点值。详见第六节。

2009年ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合发布LOH指南，推荐血清T缺乏的切点值为：TT≤12nmol/L，FT≤225pmol/L。2016年EAU发布性腺功能减退症诊疗指南，推荐血清T缺乏的切点值为：TT≤12.1nmol/L，FT≤243pmol/L；并对40～79岁男性TT与雄激素缺乏症状的关联性做出表述：当血清TT低于13nmol/L存在活力减弱，当血清TT低于11nmol/L可有晨勃频率减少，当血清TT低于8.5nmol/L可出现勃起功能障碍（ED）症状，当血清TT低于8nmol/L有性幻想频率减少。这个年龄段的男性，LOH最强的预测指标是3个性功能症状（性幻想减少、晨勃减弱、勃起功能障碍）并有TT水平<8nmol/L或者TT在8～11nmol/L之间同时FT<225pmol/L。

为了加强实验室评估的准确性，TT水平接近正常值下限者（12nmol/L），可疑或者已知SHBG水平异常者，需要检测FT。

由于目前尚无统一的检测方法与标准，每个实验室应建立自己的实验方法并经过临床验证。此外，也应建立本实验室不同年龄段正常人群各项激素参数的实验室测定参考值范围及质量控制体系。

4.影响因素

临床上通常只检测TT与垂体激素水平，不检测SHBG浓度。由于SHBG的浓度可影响TT水平，例如当患有2型糖尿病时，由于胰岛素分泌增加或类胰岛素样因子-I（IGF-I）水平增高，可引起血清SHBG浓度下降。所以有条件的实验室，对于TT低于同年龄组正常参考值下限的患者应检测SHBG水平，以除外由于SHBG浓度下降造成的TT水平下降。例如：患者患有一些慢性疾病（高血压病、心脏病），血清TT水平会低于同年龄组对照值的10%～15%。此外，一些慢性疾病、肥胖及代谢综合征等也可引发老年性腺功能低下，应进行原发病的治疗。

中老年男性随着增龄出现血清TT下降、血清SHBG浓度升高，最终导致血清FT下降，其下降幅度要超过血清TT。一些患者，例如ED患者可能会有血清TT或FT的低下及雄激素缺乏的症状。由于ED的病因可能为多因素，因此他们可能对单纯雄激素的补充治疗效果反应不一。

使用单一酶免法测定血清FT比平衡透析法或TT与SHBG结合计算法，能够低估血清FT浓度，并且高估雄激素缺乏程度或人群患病率。这一点应引起注意。

5.其他激素的检测

如果患者血清TT水平介于正常参考值的下限与当前确定的判断性腺功能绝对低下的切点值之间，例如：介于8～12nmol/L，需要进一步检测FT或Bio-T。如果TT低于5.2nmol/L或怀疑继发性性腺功能低下，应检测LH并计算TSI和检测泌乳素（PRL），对垂体-性腺轴功能做出综合判断；当基于临床症状怀疑存在其他内分泌紊乱时，应检测E₂、甲状腺激素、皮质醇、生长激素等。此外，对于个体患者还要考虑AR的活性、芳香化酶活性、5α-还原酶活性以及机体对于治疗后的反应。

总之，必须针对患者存在性腺功能低下的临床症状测定雄激素水平，其测定方法应选用目前大家公认的方法进行血清TT与LH测定，并计算出TSI。有检测条件的实验室，对于TT低于同年龄组正常参考值下限的患者应检测SHBG水平并计算出FT。实验室应建立雄激素测定方法、质控体系及男性各年龄段雄激素水平正常参考值范围。对检测结果要结合临床症状进行解释，除考虑下丘脑-垂体-睾丸轴系的调节之外，还要综合考虑雄激素的转化代谢物以及机体对治疗的反应。

四、前列腺评估

1.国际前列腺症状评分（IPSS）和生活质量评估（QOL）

IPSS和QOL问卷表是对前列腺症状发生频率和对目前症状的耐受程度的定量评分系统，可以作为比较前列腺症状进展情况和治疗前后疗效对比的量化评价方法。

2.直肠指诊（DRE）

直肠指诊作为前列腺的基本检查方法，检查内容包括前列腺大小、硬度、有无结节、表面是否光滑、有无触痛、双侧叶是否对称、中央沟是否存在等。前列腺增生时，前列腺膨隆增大，中央沟变浅或消失。如前列腺质地较硬并触及结节时，应结合其他检查排除前列腺癌。

3.前列腺特异性抗原（PSA）

正常情况下，PSA主要分泌到前列腺液或精液中。正常男性血液中存在微量PSA，正常参考值范围为0～4ng/ml。PSA为前列腺特异性，而非前列腺癌特异性，但前列腺癌患者PSA常显著升高，因此PSA被广泛用作前列腺癌的早期诊断、肿瘤分期及疗效评估。

4.超声检查

前列腺超声检查常采用腹部超声或经直肠超声检查。经直肠超声检查前列腺较腹部超声检查更为精确。前列腺癌声像图回声特征与肿瘤大小、级别和分期有关，多表现为外周带低回声团块。

中老年男性在开始雄激素补充治疗前及治疗过程中应评估前列腺。如怀疑前列腺癌（如直肠指诊异常、PSA显著升高）时，应考虑行经直肠超声检查及前列腺穿刺活检明确诊断。

五、抑郁评分

抑郁评分与雄激素水平存在部分负相关。LOH男性的抑郁评分显著增高；与性腺功能正常男性相比，他们的忧虑程度无显著差异，但是在“躯体征状”上的得分更高。针对LOH伴抑郁的男性给予T制剂或安慰剂治疗，同时维持他们试验前所接受的抗抑郁治疗；使用Hamilton抑郁评分量表评估显示，接受T制剂的男性比接受安慰剂的男性更显著地改善了抑郁症状。

六、骨密度检测

LOH是骨质疏松的危险因素，对此类患者常采用雄激素补充治疗作为预防骨质疏松、增加骨量的手段。根据观察，男性出现骨质疏松平均比女性晚10年。考虑到男性LOH的较高患病率，以及骨质疏松和雄激素缺乏的密切关系，对于每位男性骨质疏松患者均应该检查是否存在血清T缺乏，并及时采取雄激素补充治疗措施。LOH雄激素治疗后随访监测的项目和时间详见第七节治疗与疗效评估。

（周善杰 唐文豪）

第六节 诊断和鉴别诊断

一、症状和体格检查

1.性功能减退症状

表现出性欲低下、勃起不坚、晨间勃起减少或消失，性活动频率日趋减少。

2.自主神经功能紊乱症状

情绪不稳、烦躁易怒、睡眠差、失眠多梦；记忆力减退、注意力不集中、反应迟钝；头晕、头痛；阵发性心动过速或过缓、憋气、胸闷、潮热出汗、轻重不等的盗汗、面色潮红，亦可出现胃肠功能紊乱症状。

3.心理与躯体征状

自卑、自责、孤独、抑郁；感觉异常、皮肤有蚁走感、肢体麻木、肌肉骨关节痛、疲倦乏力；肌肉萎缩、软弱无力；头发稀疏或生长缓慢；泌尿系症状。

4.体格检查

血压偏高，BMI>30，身高略下降、体重增加、胸围和腹围增加、毛发稀少。

二、诊断

1.症状包括如下3类

（1）性功能减退症状；

（2）自主神经功能紊乱症状；

（3）心理和躯体症状。

2.筛查量表用于临床筛查

目前使用以自我报告为基础的症状量表，对可疑的患者进行筛查，应用较多的症状量表有1999年德国Heinemann等制订的老年男子症状量表（agingmale symptoms’scale，AMS）和2000年由美国Morley教授制定的ADAM问卷（Androgen Deficiency in the Aging Males Questionnaire，ADAM）。日本学者KobayashiK等对AMS和ADAM两个量表进行了比较，认为AMS筛选效果优于ADAM，建议临床使用AMS量表进行筛选评价。该量表的敏感性和特异性均超过70%，其应用广泛，权威性高，国际上普遍接受。周善杰等对1498例中老年健康男性填写ADAM和AMS，其中434例进行了生殖激素测定，研究结果表明对于我国人群两个筛查量表具有较好的适用性，ADAM敏感性高，省时、易操作，可作为筛查量表使用，而AMS可作为疗效监测量表使用。孔祥斌等研究了AMS老年男性症状量表并对其信度、效度及实际使用效果进行了研究。研究结果表明AMS的敏感性度为81%，特异性为44%，证明AMS在中国中老年男性LOH筛查中具有良好的适用性，但其特异性并不高，不适合单独用于LOH的诊断。

李红刚，等通过6个中心共计5980例40岁及以上社区人群的深入研究，提出了更符合中国人群LOH筛查的精简版AMS量表（The concise scale of AMS，cAMS），详见（本节后）表11-3。在使用精简版AMS量表进行LOH筛查时，若各种症状总分累计≥17分，即可判断为筛查阳性并建议进行血清生殖内分泌激素或其他血清学指标测定。

3.生殖内分泌激素及血清学指标

由于年龄相关的血清T水平下降是一个缓慢而逐渐变化的过程，因此确定任何切点值（cut-off point）都有很大难度。但切点值又是临床诊断的重要指标之一。2009年EAU发布的联合指南认为，当血清TT超过12nmol/L（350ng/dl）或FT超过225pmol/L（65pg/ml）时，不需要进行TST；如果患者有雄激素缺乏的症状而血清TT水平介于8nmol/L和12nmol/L之间，或FT水平低于225pmol/L在排除其他致病因素并在完全知情同意的情况下可以尝试进行TST。熊承良等依据中国人群最新实施的多中心社区人群、大样本临床研究计算出的雄激素低下实验室诊断切点值为：TT<8.89nmol/L、cFT<210pmol/L，两者同时低于切点值或cFT单项<180pmol/L时，建议进行TST试验性治疗。

4.其他敏感及特异性因子

Ivell等研究表明，睾丸间质细胞可以特异性地分泌胰岛素样因子3（INSL3），而血清中的INSL3几乎全部来自睾丸间质细胞。因此血清INSL3水平可以直接反映出睾丸间质细胞的数量和功能状态，孔祥斌等对INSL3应用于LOH诊断进行了初步研究，提示血清INSL3与男性睾丸功能状态紧密相关且表达稳定，有望用于LOH诊断并可成为一种新诊断指标。

5.睾酮补充诊断性治疗试验

患者出现症状并伴有血清T降低，在排除其他疾病或药物影响后，提示症状可能与血清T降低有关，3～6个月试验性TST可以进一步确定症状与睾酮水平的关系。只有证明试验性T治疗有效时，才能最后确立LOH的诊断。

三、鉴别诊断

1.原发性或继发性性腺功能减退症

LOH应与以下疾病进行鉴别诊断：原发性性腺功能减退症主要病变在睾丸，睾丸和阴茎较小，第二性征不明显，血清LH和FSH增高，TT和FT低下。继发性性腺功能减退症主要病变在垂体-下丘脑，血清LH和FSH水平一般偏低，血清TT和FT低下；临床上常见的疾病，例如：垂体性侏儒症、垂体肿瘤、肢端肥大症、库欣综合征等。

2.心理精神科疾病

患有心理精神疾病的中老年男性往往会出现与LOH类似的症状。通过症状筛查评价、血清T检测，必要时给予TST试验性诊断治疗，不难作出鉴别诊断。

3.原发性勃起功能障碍

可通过询问病史、IIEF-5评分及症状筛选量表评价、血清生殖内分泌激素检测及试验性TST的反应进行鉴别诊断。

4.慢性内科疾病

如糖尿病、肝肾功能损伤、恶性肿瘤晚期及甲状腺疾病等发展到一定阶段时，往往会出现一些与LOH类似的症状，慢性内科疾病患者往往有原发疾病史，可结合临床表现、实验室检查和影像学检查进行鉴别诊断。

（熊承良）

cAMS分类评分如下：

以上每项症状的评分：无症状=1分，轻微=2分，中度=3分，严重=4分，非常严重=5分；所有症状评分累加为总分。

总分评价如下：

第七节 治疗与疗效评估

一、治疗

1.一般治疗

研究表明，LOH的发病除了与年龄的增长有密切关系外，还与肥胖、代谢综合征及其他系统性疾病、药物及生活习惯相关。一旦确立LOH的诊断，应注意评估患者是否有相关共患疾病的存在，针对这些状况进行适当的处理后，一些病例的血清T水平可恢复。目前认为肥胖与LOH的发生互为因果关系，对于肥胖或超重的LOH患者，尽管TST可少量减少身体脂肪，但通过对生活习惯的指导以达到稳定的减肥效果仍然是治疗的核心内容。2016年发表的一项包含欧洲8个国家的3200名男性的欧洲男性老龄化研究（European Male Aging Study，EMAS）的数据表明，体重变化与血清T水平成反比。而且有研究表明，对于同时患有肥胖症的LOH患者，采用TST后心血管方面的不良反应发生率高于一般患者。

2.睾酮补充治疗（TST）

TST是治疗典型男性性腺功能减退症的有效方法。相比其他类型的性腺功能减退，TST对于LOH存在诸多争议。LOH患者的血清T缺乏比较轻微，且无特异性症状，临床上血清T水平降低程度与症状评分的严重程度并不十分吻合，对于血清T低于何切点值时应该进行T补充，目前仍未达成共识。既往由于缺乏大样本的中国人群中的研究数据，关于TST的切点值多参考国外指南。2009年，ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合制定的LOH治疗指南认为，血清TT水平若低于8nmol/L（230ng/dl），TST往往能够使患者获益？若血清TT水平处于8～12nmol/L之间，需重复测定血清TT及SHBG水平，并计算FT水平以帮助判断，并在排除其他致病因素与完全知情同意的情况下可以尝试进行TST。目前血清FT水平尚无统一的正常下限值，但一般认为血清FT在225pmol/L（65pg/ml）以下时，是TST的指征。也有共识认为FT低于180pmol/L（52pg/ml）时需要使用TST。2016年来自EMAS的研究数据认为，对于50岁以上的男性，如果同时具备以下3种情况，应该采用TST：①有血清T缺乏的临床表现；②Bio-T或FT水平低下；③不存在TST禁忌证。该研究将LOH的血清T水平定义为TT在11nmol/L（3.2ng/ml）以下并FT在220pmol/L（64pg/ml）以下，这个切点值与2009年多个学会发布的指南存在轻微差异。最近，国内最新一项尚未发表的多中心、大样本临床研究得出的诊断T缺乏的切点值为：TT<8.89nmol/L，cFT<210pmol/L，建议作为中国人群雄激素缺乏的实验室诊断切点值。这一切点值的得出，有望为中国人群TST提供重要的参考依据。

值得注意的是，到目前为止还缺乏关于在大样本的60岁以上的LOH人群中进行TST的疗效及风险的随机、安慰剂对照试验；目前的研究存在样本量少、观察时间过短等问题。因此，临床医生必须在充分了解TST的优点和缺点的基础上做出良好的临床判断，同时必须和患者清楚地讨论TST的风险和收益，并使其充分理解与知情同意后，方可开始TST。治疗开始后，需对患者进行密切随访。

3.TST的禁忌证

2010年，美国内分泌学会制订的血清T缺乏综合征治疗指南中指出，前列腺癌及乳腺癌是TST的禁忌证，且通常被认为是绝对禁忌证。在使用治疗前应该评估患者的前列腺癌风险，在前列腺有结节或硬结，或血清PSA水平大于>4ng/ml，或在前列腺癌高风险的人群如非洲人或一级亲属有前列腺癌病史者PSA大于3ng/ml的男性中，未经泌尿外科进一步评估排除前列腺癌之前，禁用TST。其他禁忌证还包括：血细胞比容大于50%；良性前列腺增生引起严重的下尿路症状（IPSS>19分）；未经治疗或控制不佳的充血性心力衰竭及未经治疗的重度睡眠呼吸暂停综合征；有生育需求者。而2015年欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）制定的男性性腺功能减退症指南中所列出的睾酮治疗的禁忌证则包括：前列腺癌；PSA>4ng/ml；男性乳腺癌；重度睡眠呼吸暂停综合征；男性不育且积极渴望拥有孩子；血细胞比容>0.54；由于前列腺增生引起的严重下尿路症状；严重慢性心力衰竭/纽约心脏协会分级Ⅳ级。

关于TST与前列腺癌的关系，早在2009年ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合制定的LOH指南中就指出，目前尚无结论性的证据表明TST增加前列腺癌及良性前列腺增生的风险，也无证据证明TST能促使亚临床型前列腺癌转换为临床可测性前列腺癌。然而，有明确的证据表明T能刺激局部进展性和转移性前列腺癌的生长。因此45岁以上罹患性腺功能减退症的男性在接受TST前应该咨询TST的潜在风险并严密监测前列腺健康状况以确保安全。对于经过成功治疗的前列腺癌合并性腺功能减退症患者，在无临床及生化复发时，是TST的潜在指征。截至目前，这种观点仍未改变。

4.其他治疗

17α-烷基雄激素制剂如甲基睾酮因其肝毒性是已经临床废弃的治疗方法；目前尚无DHT在老年男性中应用的证据；其他非睾酮的雄激素前体制剂DHEA、DHEA-S、雄烯二醇或雄烯二酮不推荐应用。人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）可以刺激Leydig细胞产生T。最近有小样本的为期6个月的临床研究表明，相对于T治疗组，hCG治疗组的LOH患者的血清25-羟维生素D浓度明显升高，血清中的雌激素水平明显降低。此外，hCG治疗组的血细胞比容平均值、PSA、前列腺体积较TST组明显降低。TST后患者的精子浓度显著降低，而hCG治疗组则无明显下降。目前关于hCG在老年男性中应用的疗效及不良反应的数据尚显不足，且hCG费用较高，因此仅推荐在有生育需求的LOH患者中使用hCG治疗。抗雌激素制剂及芳香化酶抑制剂可以增加内源性T水平，但目前尚无证据推荐在LOH患者中应用此项疗法。选择性雄激素受体调节剂尚处于开发中，还未进入临床应用。

二、疗效评估

在TST过程中，控制血清T水平的初始目标应该是正常年青男性参考值的中间水平。疗效评估包括T缺乏相关症状和体征，如：性欲、性功能、肌肉功能、身体脂肪及骨密度改善情况的评估。如果患者在一个合理的（一般为3-6个月）时间内（性欲、性功能、肌肉功能及身体脂肪在3到6个月内可改善；骨密度的改善则需要2年左右）无明显获益，则应该终止治疗，并再次评估有无其他导致T缺乏症的病因。如果治疗有效，患者应在第3、6、12个月时定期监测血细胞比容、血红蛋白及PSA水平，并做直肠指诊，以后转为每6～12个月监测1次。同时，患者应在第6、12个月时分别监测骨密度，之后第2年时监测一次（随访监测时间详见表11-4）。在治疗与监测过程中，需要考虑到患者可能的自发缓解情况，应当停药适当的时间后检测患者的症状、血清T水平，以判断患者是否自发缓解。

1.Huhtaniem i I.Late-onset hypogonadism： current concepts and controversies of pathogenesis， diagnosis and treatment.Asian JAndrol， 2014， 16 （2）： 192-202.

2.Dimopoulou C， Ceausu I， Depypere H， etal.EMASposition statement： Testosterone replacement therapy in the agingmale.Maturitas， 2016， 84： 94-99.

3.Wang C， Nieschlag E， Swerdloff R， et al.Investigation， Treatment and Monitoring of Late-Onset Hypogonadism in Males-ISA， ISSAM， EAU， EAA， and ASA Recommendations.Eur J Endocrinol， 2008， 159（5）： 507-514.

4.Kaufman JM，Vermeulen A.The decline of androgen levels in elderlymen and its clinical and therapeutic implications.Endocr Rev， 2005， 26 （6）： 833-876.

5.孙启虹，窦京涛.男性低促性腺激素性性腺功能减退的临床诊断及药物治疗.《药品评价》，2013，10（07）： 21-24.

6.E.Nieschlag.Current topics in testosterone replacement of hypogonadalmen.Best Pract Res Clin Endocrinol Meta，.2015， 29 （1）： 77-90.

7.十一酸睾酮胶丸说明书.N.V.Organon，Kloosterstraat，Netherlands.

8.＂Product Information.Fortesta （testosterone）.＂ Endo Pharmaceuticals（formally Indevus Pharmaceuticals Inc）， Lexington， MA.

9. ＂Product Information.AndroGel（testosterone）.＂Unimed Pharmaceuticals， Buffalo Grove， IL.

10. ＂Product Information.Testosterone Enanthate （testosterone）.＂ West-Ward Pharmaceutical Corporation，Eatontown，NJ.

11. ＂Product Information.Testim （testosterone）.＂A-SMedication Solutions， Chicago， IL.

12. ＂Product Information.Androderm （testosterone topical）.＂ SmithKline Beecham， Philadelphia， PA.