（一）概述

STEMI应用普通肝素（UFH）抗凝治疗已有近50年历史，临床实践充分证明其有效性。80年代病理学研究发现UA/NSTEMI和STEMI有着相同的病理基础，提示UA/NSTEMI抗凝治疗的必要性，大量临床研究证实UA/NSTEMI应用UFH抗凝治疗可进一步降低早期（＜5天）心血管死亡风险56%，奠定了UFH在UA/NSTEMI治疗中的地位。2002年ACC/AHAUA/NSTEMI治疗指南提出，UA/USTEMI的抗凝治疗使用低分子肝素（LMWH）优于普通肝素（UFH）。2002年以来又先后发表了多个高质量的LMWH用于ACS的临床研究，除继续探索对UA/NSTEMI的疗效和安全性外，将LMWH引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠状动脉介入治疗领域。在对这些临床试验结果仔细评估、分析后，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治疗指南以及2007ACC/AHASTEMI治疗指南更新了对低分子肝素的推荐，应用建议更加具体，明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物。

抗凝治疗的挑战之一就是平衡获益和风险，因此，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治疗指南强调了抗凝治疗前进行出血风险评估的重要性，患者的个体状况、基础疾病和治疗措施都会对出血风险产生影响，在选择抗凝治疗的方案时，要考虑选择有充分循证医学证据的抗凝药物，减少出血风险，增加临床获益。

2007ACC/AHA、ESC指南的更新提示有必要结合国内外的临床数据，将目前ACS抗凝治疗现状做一总结，正确认识低分子肝素抗凝治疗适应证和依诺肝素在ACS抗凝领域中的治疗地位，澄清一些临床使用误区和概念混淆，给基层医生提供较详实、准确、实用的依诺肝素抗凝治疗临床指导性文件。为此，国内心血管领域众多专家经过讨论，最终达成依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗中的应用中国专家共识。

（二）我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状

根据2005年GRACE研究报道，我国ACS抗凝治疗现状如下，患者接受UFH或LMWH抗凝治疗的比例在75%左右，其中接受LMWH治疗的比例占50%以上，依诺肝素和其他低分子肝素应用的比例在50%和30%左右，说明低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高，对不同低分子肝素的应用倾向性不大。临床ACS抗凝治疗中普遍存在的问题是：低分子肝素给药剂量不规范，用药前缺乏出血风险评估，没有根据肾功能、年龄和体重调整给药剂量；低分子肝素治疗持续时间比较随意；延长低分子肝素治疗是否有益不明确；低分子肝素和普通肝素容易混用，尤其是在冠状动脉介入治疗中交叉应用非常常见；PCI术中低分子肝素如何选择和应用；对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围存在认识不足。

（三）依诺肝素药物机制和药代动力学

低分子肝素是普通肝素经过酶解或化学降解纯化后得到的产物，分子量只有3000～7000Da。不同的解聚方法得到的低分子肝素具有不同的分子量和糖单位化学结构，因此具有不同的临床疗效和安全性。依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学裂解制成的低分子肝素，其活性作用位点为独特的1，6-脱水环状（二环）结构，使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性。

1.作用机制

依诺肝素通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，其中主要通过抑制Ⅹa发挥抗凝作用。低分子肝素的抗Ⅹa、Ⅱa作用主要与分子链长度相关，通常肝素的分子链达18个糖单位以上，同时具有灭活Ⅱa和Ⅹa的作用，而大多数低肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Ⅹa的作用更强而对凝血因子Ⅱa的作用较小。因此，依诺肝素（平均分子量4500Da）抗Ⅹa/Ⅱa比值为4∶1，显著高于普通肝素（平均分子量15000Da）（1∶1）。

2.药代动力学

依诺肝素皮下注射后几乎100%吸收，达到血浆平均最大抗Ⅹa活性为2.35小时，绝对生物利用度接近100%。推荐剂量下的依诺肝素表现为线性药动学特性，抗凝作用与剂量相关。Colet等研究证实，依诺肝素1mg/kg皮下注射，12小时一次，连续4次，末次给药后5.3±1.8小时检测抗Ⅹa活性，97.6%的患者抗凝活性＞0.5IU/ml，平均抗Ⅹa活性为（0.98±0.03）IU/ml。Sanchez-Pena等研究证实，依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射，抗Ⅹa活性均超过0.5IU/ml，有效抗凝时间可维持2.7小时，抗Ⅹa活性＞1.5IU/ml的比例仅占2.5%；依诺肝素0.75mg/kg单次静脉注射，抗凝强度均达到0.8IU/ml以上，有效抗凝时间可维持3.4小时，48%的抗Ⅹa活性＞1.5IU/ml。该研究同时证实，单次静脉注射依诺肝素0.5mg/kg1.5～2小时后，抗Ⅹa活性较峰值减少50%，补充0.25mg/kg依诺肝素，可使其抗Ⅹa活性恢复到原峰值水平。依诺肝素部分在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除，原型清除约10%。皮下给药抗Ⅹa活性清除半衰期为4～5小时。在严重肾功能不全的患者中（清除率＜30ml/min）清除率降低。

3.抗凝活性的监测

在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标（APTT，ACT）没有明显影响，因此不能通过APTT和ACT对依诺肝素抗凝强度做出评价，而是通过监测抗Ⅹa活性来实现。临床研究表明，抗Ⅹa活性在0.5～1.5IU/ml是低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范围，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。

抗Ⅹa因子活性检测方法：抗Ⅹa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手段，多数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测Hemonox凝血时间［Hemonox clotting time（Hemonox-CT）］可反映抗Ⅹa活性，使用方便，有望成为检测低分子肝素抗凝强度的新方法，现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗Ⅹa活性，必要时应用抗Ⅹa因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）仅建议，依诺肝素用于PCI术中抗凝，出血高危患者必要时检测抗Ⅹa因子活性。

4.不良反应

依诺肝素的不良反应个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑及坚硬炎性结节，与注射技巧有关，不需要停止治疗。但出现紫癜或红斑、渗出及疼痛时，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。约6%的患者可见血中转氨酶增加3倍甚至3倍以上，停药后可完全恢复正常。极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成，所以对既往有肝素诱导血小板减少症病史者应密切监测血小板计数。

出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗Ⅹa/Ⅱa比值大小与出血风险呈负相关，理论上依诺肝素的出血风险小于UFH，该推论在动物研究中得到证实，但目前尚无相关临床研究。12项依诺肝素与UFH对比临床研究报道的大出血（TIMI大出血定义为：血红蛋白下降＞5g/dl，发生颅内出血或心包填塞）发生率变异很大。UA/NSTEMI研究荟萃分析显示依诺肝素与UFH大出血发生率相似（6.3%vs5.4%，P＝0.419），STEMI研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于UFH（4.3%vs3.4%，P＝0.019），但平衡其心血管获益和大出血风险后，依诺肝素在STEMI中临床净获益仍优于UFH。GRACE研究和ExTRACT-TIMI25研究均提出抗凝治疗大出血预测因素包括：年龄、肾功能以及同时应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。因此，依诺肝素要根据年龄、体重来调整剂量。

5.依诺肝素优于UFH的药效学特性

（1）抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需要定期监测抗凝强度。

（2）抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是肝素类药物预防血栓形成的主要机制，有研究显示，连续使用UFH5天后，UFH促进TFPI释放的作用完全消失，而依诺肝素具有持续稳定的促进TFPI释放作用。

（3）肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第4因子（platelet factor4，PF4）结合的能力显著弱于UFH，较少引起肝素诱导的血小板减少症。

（4）对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH。依诺肝素受PF4影响显著小于UFH，不影响凝血块内血小板的清除，对于富含血小板的血栓，依诺肝素抗凝作用优于UFH。这是依诺肝素对ACS抗凝作用强于UFH的机制之一。

（四）依诺肝素在ACS抗凝中的应用

1.依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用

建议：除非计划24小时内行CABG，接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间不超过8天，不建议延长使用时间。

UA/NSTEMI无论是接受早期介入治疗还是药物保守治疗，抗凝都起着举足轻重的作用。20世纪90年代后期，UA/NSTEMI抗凝治疗全面进入LMWH时代，LMWH基本取代UFH成为UA/NSTEMI急性期治疗的一线药物。依诺肝素与UFH直接对比的6个试验中有5项证实，无论接受药物保守治疗还是介入治疗，依诺肝素在降低UA/USTEMI患者死亡或非致死性MI终点事件方面均优于UFH（OR0.91，95%CI：0.83～0.99）。因为依诺肝素令人信服的循证证据，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治疗指南明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物，无论高危或低危推荐级别均为Ⅰa。

ESSENCE研究和TIMI11B研究评价了依诺肝素用于接受药物保守治疗的UA/NSTEMI患者的疗效和安全性，两项研究共纳入UA/NSTEMI患者7081例，分别给予依诺肝素1mg/kg每12小时皮下注射和UFH15U/（kg•h）静脉注射，疗程为2～8天。在TIMI11B试验中，依诺肝素在治疗的第48小时就显示出超过UFH的明显获益，终点事件（死亡、心肌梗死、紧急血运重建）的相对危险降低23.8%，同时不增加严重的出血事件。在ESSENCE试验中，与UFH相比，依诺肝素使30天时死亡、心肌梗死或再发心绞痛的终点事件相对危险降低15%，没有增加大出血发生率。TIMI11B和ESSENCE研究一年随访结果，依诺肝素仍然显著降低终点事件（死亡、非致命性MI、紧急血运重建）发生率，相对风险下降10%，且持续减少患者的住院时间、心脏手术率、30天住院治疗花费，在1年时，同普通肝素组相比，依诺肝素组患者医疗花费明显减少。两项研究证实接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，急性期应用依诺肝素有效、安全，在减少死亡、非致命性MI、紧急血运重建方面优于UFH，不增加严重出血发生率，使用最多8天临床获益可持续1年。

UN/NSTEMI患者延长LMWH抗凝治疗时间是否增加临床获益，2007UA/NSTEMI指南给出了解答。根据FRISC研究、FRISC-Ⅱ研究、FRIC研究和TIMI11B研究结果，与急性期应用（＜8天）相比，出院后延长LMWH治疗（35～90天）未进一步获益，而出血风险增加。延长抗凝治疗暂未纳入2007ACC/AHAUA/NSTEMI指南治疗推荐建议。

2.依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用

建议：依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝治疗持续时间最多8天。

STEMI治疗的关键是尽早开通心肌梗死相关血管、挽救坏死心肌，目前采用的再灌注治疗策略包括直接PCI和溶栓治疗，虽然采用直接PCI比例逐年上升，溶栓治疗仍是再灌注治疗的重要方案，尤其在不具备急诊PCI条件的医院。溶栓后血栓中的凝血酶释放入血，有再次激活凝血瀑布发生血栓的高危险，预防再次血栓形成就成了溶栓后治疗的关键，抗凝治疗在此发挥重要作用。

ExTRACT-TIMI25研究发表之前，已有一系列研究（ASSENT3，ASSENT3PLUS，HARTⅡ，BAIRD，ENTIRE-TIMI23）探讨了依诺肝素用于STEMI再灌注治疗后的辅助抗凝问题，但2004年ACC/AHASTEMI指南仅推荐低分子肝素用于STEMI未接受再灌注治疗患者的抗凝治疗，认为对低分子肝素用于溶栓后的辅助抗凝治疗证据不充分。ExTRACT-TIMI25研究第一次将低分子肝素引入ST抬高心肌梗死溶栓治疗领域，2007年美国FDA基于ExTRACT-TIMI25研究结果良好的临床净获益，批准了依诺肝素在STEMI溶栓抗凝治疗中的适应证。

ExTRACT-TIMI25研究共入选发病＜6小时的STEMI患者20506例，全部患者接受阿司匹林和任一种溶栓剂（TNK、TPA、RPA或SK）治疗，随机分为接受依诺肝素或UFH抗凝治疗。观察30天联合终点事件的发生率，其他评价指标包括需要紧急血运重建的心肌缺血和脑卒中。结果显示，无论给予何种溶栓剂，无论是否接受PCI治疗，无论是否应用氯吡格雷，无论是否有糖尿病，与UFH相比，依诺肝素使30天联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少17%，显著降低糖尿病患者死亡、非致命性心肌梗死的风险达20%。依诺肝素组需要接受PCI的患者显著少于UFH组。

安全性分析显示，虽然TIMI大出血发生率依诺肝素组轻度升高（2.1%vs1.4%，P＜0.05），但是既往临床试验报道中最低者，颅内出血（ICH）两治疗组之间没有显著差异（0.8%vs0.7%）。肾功能与预后呈正相关，肾功能越差死亡和严重出血发生率越高。综合获益和出血风险，对疗效（死亡或非致死性心肌梗死）和安全性（非致死性致残性卒中）进行平衡后得出的总临床净获益，依诺肝素治疗显著好于UFH（14.8%vs18.0%，P＝0.019）。

已有大量的循证证据证实，未接受再灌注治疗的STEMI患者UFH抗凝治疗可显著降低死亡和再次心肌梗死的危险。目前有CREATE研究和OASIS6两项研究显示低分子肝素和戊糖可代替UFH，用于未接受再灌注治疗患者的抗凝治疗。为此，2007年ACC/AHASTEMI指南建议，未接受再灌注治疗的患者，应该接受抗凝治疗，推荐使用低分子肝素或戊糖（Ⅱa类建议），具体给药方案同再灌注治疗。

3.依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用

建议：接受介入治疗的NSTEMI和STEMI患者，以及接受复杂PCI或PCI术后有并发症的UA患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间8天，不建议延长使用时间。

依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI未接受依诺肝素抗凝治疗患者的择期或急诊PCI术中抗凝。一般患者可单次给予依诺肝素0.5mg/kg静脉注射，首次剂量后90分钟，静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素，或病变复杂预计手术时间长的患者单次给予0.75mg/kg静脉注射。

对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的ACS患者，包括STEMI，建议在PCI术中继续应用依诺肝素。术中抗凝采用8小时为补充抗凝药物剂量的时间点：接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无须追加依诺肝素；PCI前8小时内接受1次标准剂量依诺肝素皮下注射，或PCI术前8～12小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间＞12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用。

抗凝治疗在冠状动脉介入治疗中占有至关重要的地位。肝素是以往常用的传统抗凝药物。由于UFH半衰期短（35分钟），抗凝作用容易逆转，能在短时间内达到最大抗凝效果，因此一直是冠状动脉介入治疗术中抗凝药物的首选。而LMWH由于半衰期长（4～5小时），传统观点认为不适合用于PCI术中快速抗凝。依诺肝素在这一领域表现出了有益的探索，通过STEEPLE研究、SYNERGY研究和ExTRACT-TIMI25研究，分别探讨在UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI抗凝中的应用，使依诺肝素获得2007ACC/AHAUA/NSTEMI、STEMI指南和2009中国冠状动脉介入治疗指南推荐，用于UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI术中抗凝。

（1）择期PCI术中的应用：依诺肝素用于择期PCI术中抗凝的主要证据来自STEEPLE研究。该研究入选3528例接受择期PCI治疗的患者，PCI术前随机接受UFH、依诺肝素0.75mg/kg或依诺肝素0.5mg/kg静脉注射。主要终点分析显示，无论是否接受GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，48小时内3组轻微出血发生率无明显差异，严重出血发生率依诺肝素0.5mg/kg组优于0.75mg/kg组和UFH组。次要终点分析显示，无论治疗开始还是治疗结束时，依诺肝素抗凝水平达标率（0.5mg/kg组78.8%，0.75mg/kg组91.8%）显著高于UFH组（19.7%，两组比较P＜0.001）。30天和一年随访，死亡、非致死性MI和急性靶血管重建（UTVR）发生率在3组间均无显著差异。该研究提示择期PCI术中，依诺肝素可替代UFH用于PCI术中抗凝治疗，与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用时不需调整剂量。

（2）急诊PCI术中的应用：

1）非ST段抬高心肌梗死和（或）不稳定心绞痛患者早期PCI治疗：SYNERGY研究是一项前瞻性、随机、开放、多中心大样本研究，评估依诺肝素用于计划接受早期介入治疗的高危UA或NSTEMI患者的疗效。共纳入高危UA或NSTEMI患者10027例，PCI前随机接受依诺肝素（1mg/kg皮下注射，每12小时1次）或UFH治疗，按指南使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂。结果显示，依诺肝素组和普通肝素组30天死亡或非致死性MI发生率无显著性差异（14%vs14.5%），30天死亡、MI或卒中发生率无显著差异，两组PCI术中缺血事件（包括PCI术中急性闭塞、威胁生命的急性闭塞、PCI失败或急诊冠脉搭桥术）发生率无差异。说明依诺肝素用于UA/NSTEMI早期介入患者的抗凝治疗和PCI术中抗凝，疗效至少与普通肝素相当。

研究者对接受连贯治疗（研究前及研究中用同一种药物）的6138例患者进行了亚组分析，结果显示依诺肝素组30天死亡和（或）MI危险较UFH连贯治疗组降低17.9%，提示初始即应用且持续使用依诺肝素的患者预后优于UFH，依诺肝素可以代替UFH安全用于PCI术中抗凝。

该研究显示依诺肝素组出血发生率高于UFH组，对所有受试者的安全性终点进行分析，结果显示依诺肝素交叉使用UFH组总的TIMI大出血显著增加，而依诺肝素连贯治疗组出血发生率与UFH相当。提示抗凝治疗交叉应用依诺肝素和UFH增加出血风险。

2）ST段抬高心肌梗死患者早期PCI治疗：ExTRACT-TIMI25PCI亚组研究中共有2178例患者在STEMI发生后8天内接受了PCI治疗，其中1103例使用依诺肝素的患者在接受PCI时，术中仍然继续使用依诺肝素。结果分析显示，与UFH相比，接受PCI治疗的患者无论有无糖尿病，无论是否应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、氯吡格雷或溶栓药，应用依诺肝素降低30天死亡和非致命性心肌梗死的风险达23%，并显著降低卒中风险，且不增加严重出血的风险，PCI术中应用依诺肝素没有导致血栓事件增加。本研究证实，依诺肝素可以单独作为抗凝剂用在PCI术前及PCI术中，且不需要额外的抗凝剂或更换药物。

WEST研究亚组探讨接受直接PCI治疗的STEMI患者术中依诺肝素用量，结果显示，单次皮下注射1mg/kg依诺肝素后56分钟，抗Ⅹa活性平均在0.28IU/ml，85%未达有效抗凝强度（抗Ⅹa活性在0.5～1.5IU/ml），术中静脉追加0.3mg/kg依诺肝素后，抗Ⅹa活性均达到0.5IU/ml以上，25例中只有2例超过有效抗凝强度，提示STEMI患者单次皮下注射1mg/kg依诺肝素后行直接PCI术，术中应静脉追加0.3mg/kg依诺肝素。

（3）依诺肝素用于PCI术中抗凝我国相关研究：我国有很多学者对PCI术中应用依诺肝素抗凝治疗的可行性进行了探讨。胡大一等初步证实我国NSTEMI患者皮下注射依诺肝素至少48小时，最后一次注射8小时内行介入检查或治疗，不再给抗凝剂，安全有效，93.2%的患者抗Ⅹa因子活性＞0.5IU/ml，0.5%的患者PCI术中出现血栓事件，考虑与病变复杂、操作较多有关。高润霖等研究显示冠心病（包括心绞痛和NSTEMI）患者接受标准剂量依诺肝素皮下注射至少2次，最后一次注射8小时内直接行介入检查和治疗，安全有效。吕树铮等初步证明，择期PCI术中抗凝治疗应用依诺肝素0.5mg/kg经动脉鞘管一次性注射安全、有效，有效抗凝强度可维持1小时。贾三庆等证实择期PCI中应用0.75mg/kg组抗凝强度优于0.5mg/kg组，临床出血事件未见增加，术后可即刻拔出鞘管，0.75mg/kg组无血栓事件，0.5mg/kg组血栓事件为6.5%。我国系列研究显示依诺肝素可作为UFH的替代药物用于PCI术中抗凝。

共识专家组对PCI术中应用依诺肝素抗凝治疗提出潜在风险警告：对于低分子肝素（具体种类不详）用于PCI术中抗凝治疗，以往有发生鞘管内血栓形成或血管内血栓形成事件的报道，推测与导管操作不规范有关。专家组建议PCI术中应用依诺肝素抗凝，需严格介入操作规范，如术前用肝素盐水反复冲洗导管，术中保证导管内腔充满造影剂。

4.与GPⅡb/Ⅲa抑制剂的联合

有三项研究评价了依诺肝素联合应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂与肝素联合应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂对高危UA/STEMI的效果：AtoZ研究、ACUTEⅡ研究和INTERACT研究。AtoZ研究结果显示，依诺肝素或UFH联合替罗非班和阿司匹林治疗UA/NSTEMI，7天死亡、心梗、再发缺血事件的发生率两组相似，TIMI出血的发生率无统计学差异。ACUTEⅡ研究结果显示，对于接受PCI治疗或保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素联合替罗非班的总出血（大出血＋小出血＋不明显出血）发生率低于UFH联合替罗非班（4.8%vs3.5%），依诺肝素组显著降低了再梗、需再次血运重建的比率和因UA发生再住院的比率。INTERACT研究结果显示，对于接受阿司匹林和埃替非巴肽治疗的高危NSTEMI-ACS患者，与联合目前推荐的UFH相比，依诺肝素安全性优于UFH（大出血发生率分别为1.8%vs4.6%，P＝0.03），初始治疗48小时缺血发生率，48小时到96小时缺血发生率、30天死亡和MI发生率依诺肝素均显著低于UFH（分别为：14.3%vs25.4%，P＝0.0002；12.%vs25.9%，P＜0.0001；5%vs9%，P＝0.031）。三项研究提示，高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，12小时一次）联合应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂24～96小时，疗效和安全性至少等于或优于普通肝素联合应用GPⅡb/Ⅲa抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的。

5.依诺肝素在特殊人群中的应用

（1）严重肾功能不全患者：最近一项研究显示，肾功能决定抗Ⅹa清除半衰期，随着肾功能下降，机体对抗Ⅹa的清除逐渐下降。依诺肝素清除减少，体内蓄积增加，是慢性肾功能不全患者导致出血风险增加的重要原因。Extract-TIMI25研究显示肌酐清除率（CLcr）＜30ml/min、CLcr30～60ml/min、CLcr60～90ml/min和CLcr＞90ml/min患者大出血发生率分别为5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度肾功能不全（CLcr30～60ml/min）患者发生临床事件和出血事件的危险性即有增加，CLcr＜30ml/min大出血发生率增加最明显。因此在中度肾功能不全患者用药期间应严密监测，如何调整剂量目前没有相关研究。根据Extract-TIMI25研究，2007STEMI指南建议严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜30ml/min），依诺肝素应减少给药剂量。

（2）超重或肥胖患者：在治疗剂量范围内，依诺肝素药代动力学与体重相关，给药剂量应根据体重调整。超重或肥胖者根据体重调整的剂量将超出推荐治疗剂量范围，有研究证实，肥胖个体按照体重-剂量调整给药方案，不增加出血风险，并可显著减少肥胖患者的死亡、心肌梗死发生率，因此肥胖人群按照体重-剂量调整方案给药，无须做额外调整。相反，研究发现低体重患者（女性＜45kg，男性＜57kg）出血风险增加，应用时应严密监测。

（3）老年人群：ASSENT3-PLUS研究发现，年龄＞75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺肝素导致卒中和颅内出血的发生率增加，Extract-TIMI25研究发现应用依诺肝素组轻度出血和大出血发生率分别为2.6%和3.1%，高于UFH的1.8%和1.4%，其中主要见于年龄＞75岁和肌酐清除率＜30ml/min患者。所以2007STEMI指南建议依诺肝素按年龄调整药物剂量。

（4）出血高危人群：美国第8版ACCP抗栓治疗指南建议，接受低分子肝素治疗的患者计划手术，应于术前24小时停用低分子肝素。接受小手术或侵入性操作的患者，在保证止血前提下，建议术后12小时开始应用低分子肝素；对接受大手术或高出血风险手术的患者（如非心脏大手术、心脏手术），建议开始抗凝治疗时间至术后48～72小时，并确定出血已停止，同时平衡获益和出血风险，灵活掌握开始抗凝治疗时间。心脏永久起搏器植入术患者如需抗凝治疗，当日应停用低分子肝素，术后第2天重新开始应用。对长期服用华法林患者发生ACS，因同时服用阿司匹林和氯吡格雷，出血风险高，建议根据临床情况决定是否应用依诺肝素，如应用依诺肝素抗凝治疗，需停用华法林，同时监测INR。停用依诺肝素时须与华法林合用至少4天，INR达2.0～3.0。

（5）如何对抗依诺肝素出血：目前没有有效的方法完全中和低分子肝素。

一旦发生急性出血事件，应平衡血栓和出血的风险。轻微出血者如病情需要，可在严密监测下继续应用抗凝药物，并考虑剂量减半。严重出血者应停用抗凝药物治疗。失血量过大、仍有持续活动性出血的休克患者，除了输注晶体液、胶体液、新鲜冷冻血浆和部分红细胞外，如系因依诺肝素过量注射导致的大出血，缓慢静脉注射鱼精蛋白可中和以上症状（1mg鱼精蛋白可中和1mg本品产生的抗凝作用），鱼精蛋白中和本品抗Ⅹa活性最大达60%。

6.依诺肝素治疗建议

（1）给药方法：建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药。

用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整。根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：

年龄＜75岁：起始给予30mg静脉负荷量，随后1mg/kg皮下注射，12小时一次。

年龄≥75岁：停用起始负荷量，直接给予0.75mg/kg皮下注射，12小时一次。

无论年龄，CLcr＜30ml/min：不用起始负荷量，直接给予1mg/kg皮下注射，每天一次。

（2）UA/NSTEMI治疗建议：除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天（证据级别A）。

（3）STEMI治疗建议：依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。

（4）在介入治疗术中的应用：依诺肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者择期或急诊PCI术中抗凝。一般患者可单次给予依诺肝素0.5mg/kg静脉注射，首次剂量后90分钟，静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素，或病变复杂预计手术时间长的患者单次给予0.75mg/kg静脉注射。

对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的ACS患者，包括STEMI，建议在PCI术中继续应用依诺肝素。术中抗凝采用8小时为补充抗凝药物剂量的时间点：接受过2次标准剂量依诺肝素皮下注射8小时内，无须追加依诺肝素；PCI前8小时内接受1次标准剂量依诺肝素皮下注射，或PCI术前8～12小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，于PCI前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；如果在PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间＞12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用。

不推荐普通肝素与依诺肝素混用及不同低分子肝素之间交叉使用。

非复杂PCI术后不推荐常规抗凝治疗。

不推荐常规检测ACT或抗Ⅹa因子活性，出血高危患者必要时监测抗Ⅹa因子活性。

严重肾功能障碍患者（肌酐清除率＜30ml/min）PCI术中如需使用依诺肝素抗凝，其用量应减少50%。

股动脉拔鞘时间：若放置闭合装置，术后可立即拔管；若无，则在最后一次皮下给药6小时后（静脉给药4小时后）拔管。

（5）禁忌证

1）对肝素及依诺肝素或其他低分子肝素过敏。

2）有低分子肝素诱导的血小板减少症史（以往有血小板计数明显下降）。

3）凝血功能障碍。

4）1个月内的出血性脑卒中病史。

5）有出血倾向的重要器官损伤。

6）活动性出血期间。

（五）结语

世界卫生组织、美国药品食品管理局、美国胸科医师学会、ACC、AHA均提出，不同的低分子肝素应视为不同的药物，临床适应证不能互相替换。依诺肝素是全球研究最充分、循证医学支持最多的低分子肝素，临床应用以来已先后发表10个以上高质量的临床研究，所有研究不仅证实ACS患者无论接受介入还是保守治疗，应用依诺肝素临床净获益大于UFH，极大地推动了指南的更新和发展。希望本共识能给临床医生提供一些有价值的信息，澄清抗凝治疗中概念的混淆，进而正确、合理、规范使用依诺肝素，遵循指南进行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治疗，进一步提高ACS患者近远期预后。

1﹒Cohen M，Adams PC，Parry G，et al .Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndromes Research Group Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non‐Q‐wave infarction in nonprior aspirin us ers：primary end points analysis fromthe AT ACS trial Circulation，1994，89：81‐88 .

2﹒Jawed Fareed，Debra Hoppensteadt，Jeanine Walenga，et al .Phar macodyna mic and Phar macokinetic Properties of Enoxaparin .Clin Phar macokinet，2003，42（12）：1043‐1057 .

3﹒Collignon F，Frydman A，Caplain H，et al .Comparison of the phar macoli netic profiles of three low molecular mass heparins：dalteparin，enoxaparin and nadroparin：ad ministered subcutaneously in healthy wolunteers（does for prevention of thromboembolism）.Thromb Haenost，1995，73：630‐640 .

4﹒Mar mur JD，Lakhani M，El Rouby S，et al .A novel point‐of‐care assay for the monitoring of low‐molecular weight heparinsin the cardiac catheteriza tion laboratory .J Invasive Cardiol，2008，20（9）：449‐454 .

5﹒Matthiasson SE，Lindblad B，Stjernquist U，et al .The haemorrhagic effect of low molecular weight heparins，der matan sulphate and hirudin .Haemo stasis，1995，25：203‐211 .

6﹒Bang CJ，Berstad A，Talstad I .Haemorrhagic effects of unfractionated and t wo low molecular weight heparins，enoxaparin and fragmin，in rats .Hae mostasis，1991，21：30‐36 .

7﹒S Mousa，B Kaiser .Tissue factor pathway inhibitor in thrombosis and be yond：role of heparin.Drugs of the Future，2004，29（7）：751‐766 .

8﹒M.Tobu，Q.Ma，O.Iqbal，et al .Comparativetissuefactor pathway inhibitor release，potential of heparins .Clin .Appl .Thrombosis Haemostasis，2005，11（1）：37‐47 .

9﹒The CREATE Trial Group .Investigators：Effects of reviparin，a low‐mo lecular‐weight heparin，on mortality，reinfarction，and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST‐segment elevation . JA MA，2005，293：427‐435 .

10﹒Robert C.Welsh，Phillip Gordon，Cynthia M.Westerhout，et al .A Novel Enoxaparin Regime for ST Elevation Myocardial Infarction Patients Un dergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention：A WEST Sub‐Study .Catheterization and Cardiovascular Interventions，2007，70：341‐348 .

11﹒胡大一，赵秀丽，贾三庆，等.急性冠状动脉综合征介入治疗前应用依诺肝素有效性和安全性研究.中华内科杂志，2003，2（42）：91‐101 .

12﹒CHEN Ji‐lin，CHEN Jue，QI AO Shu‐bin，et al .A randomized comparative study of using enoxaparin instead of unfractionated heparin in the inter vention treat ment of coronary heart disease，Chinese Medical Journal，2006，119（5）：355‐359 .

13﹒王天松，吕树铮，陈韵岱.择期经皮冠脉介入术中应用依诺肝素抗凝的可行性.中华心血管病杂志，2005，33（增刊）：151 .

14﹒王宇鹏，贾三庆，王雷，等.单次经动脉鞘管注射依诺肝素的安全性和有效性研究.临床心血管病杂志，2006，8（22）：462‐464 .