人民卫生出版社

中华医学会心血管病学分会、《中华心血管病杂志》编委会

一、前言

自1990年和1995年分别发现心肌病和离子通道病第一个致病基因以来，对疑有遗传性心脏疾病的基因检测经历了从基础研究到临床应用的发展过程。目前，离子通道病／心肌病基因检测临床上在国外主要用于辅助诊断，国内尚未用于临床。其发展成熟需要临床医师对遗传知识的理解或与遗传学专家的联合攻关。对临床医师来说，目前首先要回答的问题是：心脏离子通道病与心肌病基因检测的临床意义是什么？基因分析在这类疾病危险分层中的价值如何？何时需要进行家族成员基因筛查？如何根据基因筛查结果进行干预和治疗？就这些学术问题，目前观点尚不统一。

2011年美国心律学会／欧洲心脏节律学会，组织国际上遗传性心律失常和心肌病遗传学研究的著名专家，根据自身经验和文献回顾，发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》（以下简称共识），阐述了基因检测在遗传性心脏疾病中的作用，重点评估了基因检测对13 种心脏疾病的价值，及基因检测结果对诊断、预后和治疗的影响。基于基因检测结果所产生的影响程度不同，该共识主要对长QT 综合征（LQTS）、肥厚型心肌病（HCM）、扩张型心肌病合并传导阻滞（DCM ＋CCD）、限制型心肌病（RCM）等进行了探讨，对体外授精胚胎种植前基因检测的可行性未给出明确建议，有待于将来进一步探索。

先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在致病基因提供了金标准。因此，对家族成员进行特定突变检测，具有诊断、治疗及预后判断的意义。基因检测阴性的家族成员可以排除该疾病，基因检测阳性可以早期诊断尚无临床表现的家族成员，对预防与治疗更有价值。对于无临床表现的家族成员，进行基因检测的年龄和意义需根据不同疾病而定。但是，不管基因检测结果如何，对疾病的治疗不能仅依赖于基因检测结果，而更应该基于全面综合的临床评估。

本次中国专家共识是在中华医学会心血管病学分会和《中华心血管病杂志》编委会的倡议下，由国内从事该领域研究的专家们参照国际指南、结合我国在该领域的研究成果共同撰写而成的。共识中的国内资料主要来自国内文献或相关注册研究的随访结果。

基因检测推荐原则参照A HA／ACC／ESC 指南标准，标识了本共识的推荐类别和证据水平。推荐类别：Ⅰ类（推荐）为已发现家族性心疾病及离子通道病先证者基因突变，且发现基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择；Ⅱa 类推荐（可能有益）为基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况；Ⅱb 类推荐（可以考虑）为基因检测结果对治疗或预防措施选择无意义，或者检测基因的范围太广而难以获得阳性结果；Ⅲ类推荐（不推荐）指对可疑遗传性心脏病的诊断与评估，基因检测结果不能够提供任何益处甚至可能有害。所有推荐为C 级证据。

专家共识一般建议［1］：

1﹒建议所有遗传性心脏病患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和（或）基因检测的风险、获益和可行性。

2﹒治疗决策不能只依赖于基因检测结果，而应基于全面的临床评估。

3﹒对离子通道病和心肌病的遗传评估和家族成员管理，包括咨询、基因检测和结果分析，需在有经验的医学中心进行。

二、长QT综合征（LQTS）基因检测

（一）定义

LQTS 患者心脏结构正常，表现为QT 间期延长和T 波异常，心律失常发作时多呈典型的尖端扭转型室速（TdP），易发晕厥和猝死。多数L QTS 先证者静息12 导联ECG 有QT 间期延长，但也有10%～40%的患者静息时QT 间期正常，称为“QT 间期正常”或“隐匿型”LQTS［2］。除了须对心电图机给出QTc 值进行手工复核外，有必要仔细观察T 波和U 波形态以捕捉一些存在LQTS 的细微线索。运动试验、儿茶酚胺激发试验以及Holter 动态心电图有助于提高诊断的敏感性。以往建立起来的临床诊断评分体系仍然适用。LQTS 的患病率约为1／2500，但由于其临床表现的多样性，可以终身无症状或在婴儿期就发生猝死，LQTS 患病率可能被严重低估。男性多在青春期之前、女性多在青春期之后出现临床症状，不予治疗的有症状患者10年病死率可达50%［3］。

（二）LQTS 国内外研究现状

目前已发现13个LQTS 致病基因［4‐9］。其中KCNQ1（L QT1）［10］、KCN H2（L QT2）［11］及SCN5A（LQT3）［12］为常见的致病基因，约占遗传性L QTS 患者的75%；如果加上KCNQ1 和KCNH2 拷贝数变异／基因重排检测手段后这个值可达80%。其他4～13 型LQTS 仅约占5%，所以本指南内容主要涉及LQT 1～3 型。即使检测所有已知13个基因，阴性率仍为15%～20%。散发（或新发）突变的发生率小于5%～10%。估计同时有耳聋表型的JLNS 患者患病率约为百万分之一。所有一级亲属（父母、兄弟姊妹、子女）应进行特定突变基因检测。如果基因检测、病史以及12 导联ECG 均为阴性，可以排除LQTS。

药物诱发的L QTS 基因检测的作用与价值需要个体化考虑。约10%～20%的患者存在L QTS 致病基因突变，而在对照组为4%（即“意义不明的变异”）。药物诱发TdP 的先证者应该考虑基因检测，对其一级亲属推荐12 导联ECG 筛查。与LQTS 有关的新生儿猝死综合征（SIDS）以及尸检阴性的未预料死亡（SUDS）的基因检测，将在尸体遗传检测部分讨论。

我国于20 世纪60年代末至70年代已有长QT 综合征的病例报告及家系分析。最近10年，我国L QTS 研究紧随国际研究进展，在临床诊治、基因筛查方面取得了长足的进步。已公开发表的特异基因突变点40个，包括KCNQ1 上15个、KCNH2 上20个、SCN5A 上3个、KCNE1 上1个、KCNJ5 上1个［13‐26］。

（三）LQTS 基因检测的意义

1﹒诊断意义 基于病史、家族史、T 波形态、运动或儿茶酚胺激发试验等情况，心脏病专家怀疑LQTS 的患者均建议进行基因检测。只有晕厥史的患者未经咨询心脏专科医师不应进行L QTS基因检测，也不应该作为参加竞技运动之前的筛查或者作为普遍筛查的手段。如果患者有运动诱发的心脏事件，QTc 轻度延长或静息时正常（通常＜460 毫秒），运动引起多形性室性期前收缩，应考虑与CPVT 或Andersen‐Tawil 综合征相鉴别。

对那些排除了电解质紊乱、药物、心脏肥大、传导阻滞、糖尿病等因素后，心电图上明确诊断QT 延长者（青春期前的孩子QTc 480 毫秒或成人QTc 500 毫秒），即使没有症状，也建议进行基因检测。对那些12 导联ECG 上（不是24小时QTc 最大值）QTc 460 毫秒的青少年或者QTc 480 毫秒的成人可以考虑进行基因检测。这些QTc 值是人为设定的，高于A HA／ACCF／HRS 指南中规定的男性QTc 450 毫秒、女性QTc 460 毫秒的标准。对2～4周婴儿QTc 470 毫秒者基因检测的阳性率为50%。

先证者筛查出特定突变后，不管有无临床表型，其一级亲属均应进行该突变的检查。只有基因检测阴性才能排除LQTS，单纯QTc 正常不能排除LQTS。如果基因筛查阴性，但又QTc 延长，应重复基因筛查或在更广泛的致病基因上进行筛查。

2﹒预后判断意义 基因型‐表型关系研究已发现LQT 1～3型均有基因型特异的ECG 特征、触发因素、自然病史以及基因型特异的药物治疗反应。基因筛查结果已经和传统的危险因素，如性别、首次发病年龄、静息QTc 值、晕厥史等一并成为独立的危险预测因素。与常见的钾通道功能丧失LQT 亚型（LQT 1～2 型）相比，LQT 3 型患者有更高的死亡率。对LQT 1 型和LQT 2 型而言，突变发生在通道蛋白上的某些特定位置，与QTc ＞500 毫秒一样，也是独立的危险因素。

3﹒治疗的意义 β受体阻滞剂是多数LQTS 患者的一线治疗，在3 种主要亚型中，β受体阻滞剂对LQT 1 型最有效，对LQT 2 型中等有效，而对于LQT 3 型，普萘洛尔加上美西律或氟卡尼或雷诺嗪可能是首选。治疗决策不能单纯基于基因型，也不能只依据某个特定致病突变，尤其是给一个无症状的LQT 3 型患者安装ICD 的决定必须考虑包括基因型之外的危险因素。

（四）基因检测专家共识推荐建议

1﹒以下情况推荐进行LQT 1～3（KCNQ1、KCNH2、SCN5A）的基因检测 基于病史、家族史及心电图（ECG）表型［静息12 导联ECG 和（或）运动或儿茶酚胺应激试验］，心脏病专家高度怀疑L QTS 的患者；无症状的特发性QT 间期延长者（其中青春前期QTc ＞480 毫秒或成人QTc ＞500 毫秒，排除继发性QT 间期延长因素，如电解质异常、药物、心肌肥厚、束支传导阻滞等）（Ⅰ类推荐）。

2﹒以下情况可以考虑进行L QT 1～3 基因检测 无症状特发性QT 间期延长者，其中青春前期QTc ＞460 毫秒，成人QTc ＞ 480 毫秒（Ⅱb 类推荐）。

3﹒已在先证者发现L QTS 致病基因突变者，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测（Ⅰ类推荐）。

4﹒对药物诱发TdP 的先证者应考虑进行基因检测（Ⅱb 类推荐）。

5﹒如果LQT 1～3 突变检测阴性，但有QTc 延长，应该考虑基因再评价，包括重复基因检测或进行其他更多致病基因检测（Ⅱb类推荐）。

三、儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）基因检测

（一）定义

CPVT 常伴有晕厥、心跳骤停和SCD，好发于年轻人，是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。运动或情感应激诱发室性心律失常为CPVT 最典型的特征，通常患者静息ECG 正常，运动激发试验可诱发出典型双向或多形性室速。然而，运动诱发的单个室性期前收缩（PVCs）或（PVCs）二联律也可以为CPVT的唯一表现。少数个体还表现为运动或情感应激下发作室颤。Holter 监测对诊断儿茶酚胺相关心律失常有重要价值。CPVT也常存在运动或情感应激诱发室上性心律失常，表现为单个房性期前收缩、连发的室上性心动过速以及房颤。应该注意L QTS、BrS 及HCM 也常合并室上性心律失常。

CPVT 发病年龄平均为8岁，一部分人首次晕厥发作可以到成年出现。大约30%的CPVT 患者10岁前发病，60%的患者40岁以前至少有1次晕厥事件发作［27］。

（二）国内外研究状况

目前已发现2个与CPVT 有关的致病基因，分别为常染色体显性遗传，编码心脏兰尼碱受体2 型的RYR2 基因（称为CPVT 1型）和常染色体隐性遗传，及编码心脏肌贮钙蛋白的CASQ2 基因（称为CPVT 2 型）［27，28］。RYR2 基因位于染色体的1q42.1‐q43区域，CASQ2 基因位于染色体的1p13.3‐p11 区域。国内未见相关致病基因报道。

（三）CPVT 基因检测的意义

在已知2个CPVT 致病基因中，约65%的先证者存在RYR2突变，3%～5%为CASQ2 突变。65%诊断为CPVT 的患者基因筛查为阳性［29，30］。由于RYR2 基因非常大，目前大部分的文献报道仅提供覆盖关键区域外显子检测。应注意某些新生儿猝死综合征（SIDS）也与RYR2 突变有关。

先证者发现致病基因突变，所有一级亲属应该进行基因筛查，而所有一级亲属和二级亲属都应该进行临床和遗传学评价。

目前尚无CPVT 基因型相关的危险分层。基因检测阳性和阴性先证者的治疗无差别，但对家族成员的处理具有重要价值。鉴于猝死可能是CPVT 的首发症状，对CPVT 先证者的其他所有家庭成员早期进行CPVT 相关基因检测，有助于对他们在出现症状前进行诊断、合理的遗传咨询以及开始β受体阻滞剂治疗。另外，因为CPVT 发病年龄小而且与部分SIDS 发生有关，所以对先证者有CPVT 突变的其他家族成员，出生时应进行特定突变位点基因检测，以便对基因检测阳性的个体尽早行β受体阻滞剂治疗。

（四）专家共识建议

1﹒CPVT 1（RYR2）和CPVT 2（CASQ2）的基因检测推荐基于病史、家族史，以及运动或儿茶酚胺应激诱发的ECG 阳性表型，具有CPVT 临床证据的患者，都推荐进行上述基因检测（Ⅰ类推荐）。

2﹒家族成员及其他相关亲属进行特定突变检测（Ⅰ类推荐）。

四、Brugada 综合征（BrS）基因检测

（一）定义和概况

BrS 特征性表现为右胸导联ST 段抬高，常伴有不同程度的心脏传导阻滞，具有潜在恶性心律失常危险和SCD 家族史的遗传性疾病。BrS 好发于30～40岁男性，是年轻人猝死的主要原因。有临床症状的BrS 患病率在西方国家为1／10 000～1／5000，在南亚更流行。此外，无症状Ⅰ型Brugada ECG 发生率可能更高。儿童时期很少出现BrS 表型。BrS 危险分层基于相关临床参数，尤其是症状指标。有心跳骤停和晕厥史是恶性心脏事件再发的危险因素。其他指标，如有创电生理检查对危险分层的价值，目前仍有争议。BrS 高危患者建议置入ICD。有研究证实奎尼丁具有治疗作用，尤其适用于低中危患者。

（二）国内外研究状况

目前已发现7个致病基因（SCN5A、GPD1L、CACNA1C、CACNB2b、SCN1b、KCNE3、KCNH2）［31‐36］。基因型阳性BrS 多为SCN5A 突变所致（＞75%）。在确诊的Br S 中，SCN5A 基因检测阳性率约为25%［37］。我国目前共有10个SCN5A 突变位点［38‐42］报道。

（三）BrS 基因检测的意义

基因检测本身不能诊断BrS，但对可疑病例可以协助临床诊断。家族成员特定基因突变检测，对发现基因突变相关个体，进行防治和随访管理起决定作用。

基因筛查结果不影响BrS 治疗。然而，携带SCN5A 突变的无症状个体应该预防或避免发热，及时使用解热药物降温，避免使用钠通道阻滞剂。临床诊断为BrS 的患者，无论基因检测结果如何，均应给予预防性治疗。

BrS 预后的判断一般不参考遗传检测结果。

（四）专家共识建议

1﹒推荐家族成员及其他相关亲属进行特定突变检测（Ⅰ类推荐）。

2﹒基于病史、家族史以及ECG 表现［静息12 导联ECG 和（或）药物激发试验］，临床怀疑BrS 的患者进行SCN5A 基因检测（Ⅱa 类推荐）。

3﹒不推荐孤立的2 型或3 型Brugada ECG 个体进行基因检测（Ⅲ类推荐）。

五、进行性心脏传导疾病（CCD）基因检测

（一）定义

孤立性进行性心脏传导疾病（CCD）不存在心脏以外的表型，而且心脏结构正常。ECG 表型包括房室传导阻滞、心房静止、窦房结功能不全、窦房阻滞以及BrS 特征，在单个患者或家族（包括有明确基因异常的家族）成员，上述特征可以单独或合并存在。非孤立性CCD 常合并先天性心脏病（比如房间隔缺损、先天性房室传导阻滞）［43］、心肌病或心脏以外的其他表型。目前没有系统的有关CCD 发病年龄和疾病进展的研究资料。CCD 早期通常无心电图改变，随年龄增长，外显率增加。

（二）国内外研究状况

遗传相关CCD 呈家族常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。目前报道的与孤立性CCD 相关的SCN5A 突变有30个，其中仅与CCD 相关的突变有11个［44‐52］，与Brugada 综合征重叠的突变有19个［53‐69］，而SCN1B 上有两个突变与CCD 有关［70，71］。有报道瞬时感受器阳离子通道、M 亚家族成员4（TRPM4）Ca²⁺激活阳离子通道基因突变与进行性CCD 有关［72，73］。此外，25%的遗传性右束支传导阻滞（RBBB）及10%的遗传性房室传导阻滞与这些基因有关。因此，孤立性CCD 患者分层基因检测应该包括SCN5A、SCN1B 和TRPM4 基因。

另外，发现心脏起搏通道基因HCN4 及钠通道基因突变与特发性窦房结功能不良有关［74，75］。由于非遗传因素所致特发性窦房结功能不良更常见，因此，特发性窦房结功能不良基因检测对散发病例需慎重考虑。

合并先天性心脏病，如房间隔缺损的CCD，通常存在心脏转录因子（NKX2.5或GATA4）基因突变［76，77］。合并左心室收缩功能不全和扩张型心肌病的CCD（CCD 发生在前）与核纤层蛋白基因L MNA 突变（Lamin A 和Lamin C 基因）、合并结蛋白相关肌病与DES 基因突变、合并肌营养不良与E MD 基因突变、骨骼肌及其他异常有关。基因突变相关表型的多样性存在个体和年龄差别。由于存在心脏异常和非心脏的表型，因此对合并先天性心脏病或心肌病的CCD 进行分层基因检测意义不大。

迄今，我国仅有1个CCD 家系报道［78］，家族成员共62 人，接受检查的有32 人，其中18 人存在CDD，表现为常染色体显性遗传特征，但未进行基因学检测。

（三）CCD 基因检测的意义

遗传相关CCD 呈常染色体显性遗传，隐性遗传及散发病例少见。致病基因包括SCN5A、SCN1B、TRPM4 和HCN4。

对于心脏结构正常的早发孤立性CCD，尤其是具有心脏传导异常和起搏器置入家族史的个体，应该考虑基因检测。

无论是孤立性还是合并先天性心脏病的CCD，应对一级亲属进行仔细的临床检测与筛查。家族成员的特定基因检测，对于明确或排除CCD 诊断非常重要。

对于无症状突变携带者的家族成员，应定期随访，记录合并的其他临床表型、心脏传导异常、心力衰竭出现时间等。避免使用减慢心脏传导的药物（如抗抑郁药、抗心律失常药等），对钠通道突变个体应及时治疗和预防合并存在的危险因素（如发热）。由于基因检测结果对预后没有直接影响，CCD 患者起搏器置入应该遵循有关指南，而不能依赖于基因检测结果。

（四）专家共识建议

1﹒在先证者发现CCD 致病基因突变后，推荐在家族成员及其他相关亲属中检测该突变（Ⅰ类推荐）。

2﹒对于孤立性CCD 或伴有先天性心脏病的CCD，尤其存在CCD 阳性家族史时，基因检测可以考虑作为诊断性评价的一部分（Ⅱb 类推荐）。

六、短QT 综合征（SQTS）基因检测

（一）定义

2000年首次报道SQTS，其特征性表现为ECG 上非常短的QT 间期（男QTc ＜360 毫秒；女QTc ＜365 毫秒），可伴有尖峰样T 波（尤其在胸前导联），易发房颤和SCD，且心脏结构正常。有报道SQTS 与SIDS 发生有关。SQTS 临床表现不一，可以从无症状到房颤，反复晕厥及SCD。

对SQTS 具有诊断意义的QTc 值尚未确定。最近公布了SQTS 的诊断积分标准，据此可以识别低度、中度、高度SQTS患者［79］。

（二）国内外研究状况

SQTS 呈常染色体显性遗传。高达20%的先证者由3个“功能获得”钾通道基因突变所致，包括KCNH2（SQT1）［80］、KCNQ1（SQT2）［81］及KCNJ2（SQT3）［82］。有报道短QT 间期可与Ⅰ型Brugada ECG 并存，并发现了相关的CACNA1C 或CACNB2b 基因突变，可认为是SQTS 的一个亚型，也可以考虑为BrS。我国报道1个SQTs 家系，发现KCNH2 基因突变T618I［83］。

由于目前现有的病例及家系较少，SQTS 基因型‐表型研究无法开展。

（三）SQTS 基因检测的意义

已知相同的基因突变导致的SQTS 疾病表型差别较大，提示SQTS 治疗要个体化。对高度怀疑SQTS 患者的治疗，不能受基因检测结果影响。

（四）专家共识建议

1﹒基于病史、家族史以及ECG 表型，临床高度怀疑SQTS 的患者，可以考虑检测KCNH2、KCNQ1 及KCNJ2 基因（Ⅱb 类推荐）。

2﹒推荐家族成员及其他相关亲属进行特定突变位点检测（Ⅰ类推荐）。

七、心房颤动基因检测

（一）定义

心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常，发病率逐年增加。房颤可以导致心力衰竭，引起卒中等血栓和栓塞事件。房颤的基础疾病主要包括高血压、心力衰竭和瓣膜性心脏病。房颤可以从无症状到明显的症状，包括心悸、胸闷和气短等。

房颤多见于老年人或者伴有基础性疾病患者。尽管如此，仍有部分房颤患者不仅发病年龄轻，甚至在胎儿期即发病，而且没有发现合并明显的基础性疾病。此外，有些房颤的发生还具有明显的家族聚集倾向。如果父亲或者母亲患有心房颤动，其子女发生心房颤动的危险性就大大增加。有研究报道，高达39%的房颤患者具有家族遗传背景。这些证据表明，遗传缺陷是心房颤动发病的重要因素之一。

（二）国内外研究状况

房颤的致病基因包括：钾通道编码基因KCNQ1［84］、KCNE2［85］、KCNJ2［86］、KCNE3、KCNH2、KCNE5、KCNA5［87］、NPPA 和ABCC9，钠通道编码基因SCN5A、SCN1B、SCN2B 和SCN3B，缝隙连接蛋白编码基因GJA5［88］和GJA1、RyR2，发育相关蛋白编码基因TBX5，ANP 编码基因NPPA，核孔蛋白编码基因NUP155。但是，这些致病基因中没有一个可以涵盖≥5%的房颤［89］。

（三）房颤基因检测诊断意义

1﹒先证者 一般不推荐做基因检测。

对于同时可疑心房颤动患者，如果其要求基因检测或者同意被遗传分析，那么可以根据条件恰当进行研究性分析。

2﹒家族成员筛查 若在具有临床表型的先证者中发现致病基因突变，那么基因检测推荐于所有一级亲属。

3﹒房颤基因检测预后和治疗意义 目前没有足够的证据提示遗传学检测结果可以指导房颤的治疗，所以遗传学检测潜在的临床意义有待研究证据支持。

（四）专家共识建议

1﹒具有明确基础心脏疾病的房颤患者，目前一般不推荐基因突变检测，一般也不推荐对心房颤动行SNP 基因分型（Ⅲ类推荐）。

2﹒对于年龄小于40岁、存在明显的家族史、没有明确的基础疾病的房颤患者，可以根据具体情况收集5～10 ml 抗凝全血，为其后的DNA 分析做准备（Ⅱa，C）。

八、肥厚型心肌病（HCM）基因检测

（一）定义

HCM 是一种较为常见的疾病（患病率1／500）［90］，特征表现为不明原因的心脏肥厚，心肌细胞的排列紊乱和纤维化。多数典型HCM 成人患者，表现为常染色体显性遗传；偶发新生突变。然而，老年或非典型HCM 患者，家族性发病比率较低。与其他遗传性心肌病相同，HCM 表型变化很大（甚至同一个家族）。HCM 外显率（携带突变个体出现临床的比例）随年龄增长而增加，但仍存在不完全外显。无临床危险因素的HCM 患者猝死危险性低，具有一个或更多危险因素者建议置入ICD。尽管HCM 与共识涉及的其他疾病相比，发生SCD 的绝对风险要低，但由于其较高的患病率，使得HCM 相关的SCD 更为常见。由于大多数HCM 患者无明显症状，因此难以预测SCD 发生，但家族性成员筛查为预防治疗提供了依据。由于存在无临床症状或症状轻微的隐匿性HCM，使得基因检测成为识别高危患者的最有效手段。

（二）国内外研究状况

目前至少有8个肌节蛋白基因与HCM 有关［91］。编码β‐肌球蛋白重链的MY H7 基因及编码心脏肌球蛋白结合蛋白C 的MYBPC3 基因为HCM 最常见的两个致病基因，MYH7 占HCM患者的15%～20%，MYBPC3 占20%～45%。HCM 其他的致病基因中，每个基因占1%～5%，甚至更少。多数HCM 相关基因突变发生率较低，并且对于一个特定的家族，基因突变是唯一的。目前，我国已经报道了MY H7、MYBPC3、TNNT2 和T NNI 在国人HCM 患者中的突变。

（三）HCM 基因检测的意义

国外共识中提出类HCM 表型概念，包括HCM 合并由PRK AG2 突变所致的WPW 综合征和传导异常、Fabry 病和Danon病、线粒体DNA 突变和Noonan 综合征。家族性HCM 中，肌节蛋白基因（包括9个基因）检测阳性率约为60%。散发HCM 基因检测阳性率降至30%。大约5%的HCM 存在2个或2个以上的基因变异（复合突变或双杂合突变）。基因检测阴性先证者是否存在已知HCM 致病基因未知区域或其他基因的突变，或是否是孟德尔遗传性心肌病尚不清楚。

家族成员中特定突变检测与临床评估相比，具有明显的优势［92］；可以使一半的家族成员免于长期的临床评估和随访观察。HCM 在儿童时期存在风险，因此必须重视家族成员中儿童的基因检测、遗传咨询、教育和心理学评估。

基因突变对HCM 危险评估和决定治疗策略作用有限，其治疗和评估预后主要基于临床危险因素［93］。基因检测结果不是ICD 的一级预防指征［94］。

（四）专家共识建议

1﹒推荐MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2、TPM1 基因检测 基于病史、家族史及ECG／超声心动图结果，心脏科医师已经临床确诊为HCM 的患者（Ⅰ类推荐）。

2﹒推荐特异性基因突变检测 家族成员及其他相关亲属应在发现先证者特异性基因突变的基础上进行特异性突变筛查（Ⅰ类推荐）。

九、致心律失常型心肌病（ACM）／致心律失常型右心室心肌病（ARVC）

（一）定义

致心律失常型心肌病（ACM）为一种进展性的遗传性心肌疾病，是35岁以下人群发生室性心律失常和SCD 的主要原因。ACM 可以累及一侧或两侧心室，公认的典型亚型——致心律失常型右心室心肌病（ARVC）以右心室为主。ACM 临床诊断基于特征性的ECG 表现、心律失常及心脏结构和（或）组织学异常。明确的家族史和（或）致病基因突变有助于诊断。ACM 在形态学方面可以与扩张型心肌病相似，但ACM 典型临床表现常为心律失常而不是心力衰竭。ACM 介于心肌病与遗传性心律失常之间，早期以心律失常为特征，随着疾病的进展可以出现形态学改变，甚至出现心力衰竭。

ACM／ARVC 通常表现为常染色体显性遗传，外显性率不同并且随年龄而变化，扰乱了孟德尔遗传模式。常染色体隐性遗传的ACM／ARVC 较为罕见，表现为Naxos 和Carvajal 综合征（心脏皮肤综合征）。复合杂合子（单个基因不同等位基因共遗传）和双基因杂合子（2个不同基因的等位基因共遗传）发生率高达10%，导致ACM 不同的外显率和遗传的复杂性。

（二）国内外研究状况

大多数ACM／ARVC 致病基因编码桥粒蛋白［斑珠蛋白（JUP）、桥粒斑蛋白（DSP）、斑菲素蛋白‐2（PKP2）、桥粒芯糖蛋白‐2（DSG2）及桥粒胶蛋白‐2（DSC2）］。也有桥粒以外的致病基因，如T MEM43 的S358L 突变与ACM／ARVC 的完全外显、不典型表型、SCD 高发及心力衰竭有关。在一个ACM／ARVC 家族和一些散发病例中还发现了TGFβ3 突变。心脏Ryanodine 受体（RyR2）突变导致ARVC2，ARVC2 特征性表现为青少年应激诱发的多形性室速及SCD。在临床表型和遗传学上，ARVC2 与CPVT1 非常相似，可能是CPVT 的一个类型，而非真正的ARVC。

30%～70%的ACM／ARVC 患者存在桥粒蛋白基因突变，大多数基因具有显著等位基因异质性。基因检测的阳性率受到区域、种族、选择诊断标准和定义致病突变标准的影响。最近研究表明，以前报道的很多ARVC 的PKP2 变异是否具有致病性尚不确定。目前，我国ARVC 研究中，已报道了6个PKP2 突变（R158K、Q211X、L419S、A793D、N852fsX930 和c﹒145＿148 del GACA）［95 ，96］。

（三）ACM／ARVC 基因检测的意义

许多有明确遗传学诊断的家族性ACM 表型复杂多变，因此，对于临床不能明确诊断的患者，基因检测将有助于临床诊断。目前，基因检测正在走向临床，主要用于先证者的进一步确诊及随后的家族成员的筛查。典型ACM 患者基因检测阳性率约为50%，其中16%罕见变异在正常人群中发生，提示ACM 基因检测假阳性率高达1／3，因此对基因检测结果的意义评价应该慎重。应该首先建议ACM／ARVC 诊断可疑的患者到有经验的专科中心进行评估，而不是进行基因检测。

（四）专家共识建议

1﹒在先证者发现ACM／ARVD 致病基因突变后，推荐在家族成员及其他相关亲属中进行该特定突变检测（Ⅰ类推荐）。

2﹒在符合ACM／ARVD 特别工作组诊断标准的患者中进行选择性或综合性ACM／ARVC 基因（DSC2、DSG2、DSP、JUP、PKP2、T MEM43）检测能够获益（Ⅱa 类推荐）。

3﹒符合2010 特别工作组标准的可疑ACM／ARVC 患者（1项主要标准或2 项次要标准）可以考虑基因检测（Ⅱb 类推荐）。

4﹒仅符合1 项次要标准的患者（2010 特别工作组标准）不推荐基因检测（Ⅲ类推荐）。

十、扩张型心肌病（DCM）基因检测

（一）定义

DCM 特征性表现为收缩功能障碍和左心室扩大。“DCM”是排除了其他因素，由遗传基因异常所致。遗传性DCM 表现为不明原因的DCM，为“特发性扩张型心肌病”（IDC）的一种类型。多数患者不存在特殊的表型特征来区别遗传性DCM 与IDC。对IDC 患者一级亲属进行临床筛查（病史、体征、ECG、超声心动图），发现20%～35%的IDC 具有家族性发病特性，如果把左心室扩大作为DCM 早期指标，高达48%的IDC 为家族性发病［97］。因此，对不明原因DCM 先证者，建议进行家族性基因筛查［98］。对于散发性DCM，遗传因素是否为主要发病机制，以及基因检测的作用与价值，目前尚不清楚。遗传性DCM 外显率受年龄的影响，携带DCM 致病基因突变个体随着年龄增长，外显率增加。心脏彩超和ECG 无异常不能排除晚发DCM 的可能。

（二）国内外研究状况

目前已发现30 多个DCM 致病基因，包括细胞骨架蛋白、肌丝蛋白、核外膜蛋白以及离子通道蛋白等。然而，30个致病基因中罕见基因变异不到5%。其他遗传模式包括X 连锁遗传、隐性遗传和线粒体遗传［99］。目前在中国人群中已发现的致病基因有CHR M2［100］、SCN5A［101］、Lamin A／C［102］、Dystr ophin［103］、β‐MHC［104］、T TN［105］、nesprin‐1α［106］、Annexin A5［107］、mt DNA［108］。

（三）DCM基因检测的意义

基因检测有助于发现DCM的病因，识别具有心脏以外表型的高危患者。先证者明确致病基因突变后，不携带此突变的家族成员可以排除该疾病发生的可能，这对孩子尤为重要，可使他们正常生活。

DCM基因检测对治疗的意义在于：合并CCD的DCM通常由LMNA突变所致。通常LMNA或DES突变者高发心源性猝死［109］。由于CCD（一度、二度或三度心脏传导阻滞）和室上性心律失常通常发生于致命性室性心律失常之前，因此对这类患者建议在发生致命性心律失常或SCD之前早期置入ICD（而不是置入起搏器）。

（四）专家共识推荐

1﹒推荐全面或选择性（LMNA和SCN5A）DCM基因检测伴有典型心脏传导阻滞（一度、二度，或三度传导阻滞）和（或）具有过早SCD家族史的DCM 患者（Ⅰ类推荐）。

2﹒基因检测可能有益于家族性DCM患者明确诊断，识别心律失常和综合表型高风险成员，开展家族成员筛查，帮助制订家族性管理方案（Ⅱa类推荐）。

3﹒推荐特定突变检测 家族成员及其他相关亲属（Ⅰ类推荐）。

十一、左心室心肌致密化不全（LVNC）基因检测

（一）定义

LVNC是由于胚胎期心内膜肌小梁致密化过程异常终止导致心室发育不良的先天性心肌病，以过多突起的肌小梁和深隐窝为特征，典型表现为左心室心尖部、下壁和侧壁肌小梁增强、增粗。

该病确切的发病率及流行病学资料未知，发病年龄可从婴幼儿至老年人。临床表现可以从无症状到严重心力衰竭或心律失常、血栓栓塞。临床上也常见LVNC合并结构性心脏病，也可合并系统性疾病，导致神经肌肉和代谢异常。在某些家系，患病家族成员的表型一致，或具有典型的肥厚型心肌病、扩张型心肌病或限制型心肌病表型。

（二）国内外研究现状

LVNC散发病例约占患病人数的60%～70%，也可呈家族聚集性。LVNC遗传模式包括X连锁遗传、常染色体显性／隐性遗传及母系线粒体遗传。

目前发现约有15个基因参与LVNC发生，包括TAZ、DTNA、ZASP基因（也称LBD3）、LMNA基因，还与MYH7、ACTC、TNNT2、MYBPC3、FKBP‐12、SCN5A基因突变有关，也有学者发现在11p15、1p36，1q43位点的致病基因，亦有5号染色体长臂（5q）末端缺失、13三体的基因突变的报道，每个基因导致≥2%的LVNC［110，111］，其中肌节蛋白相关基因突变最常见。国内相关研究未发现有意义的基因突变。

X连锁遗传中受累男性疾病表型更明显，受累女性仅表现为轻微表型异常甚至正常，但女性可以遗传给下一代并显示更典型的LVNC表型。

目前LVNC的诊断依赖于临床表现及影像学检查，超声心动图和磁共振成像（MRI）对诊断尤为重要，心电图异常可进一步支持诊断。基因检测在明确LVNC诊断中的应用价值有限。

（三）LVNC基因检测的意义

对先证者家族成员应该进行至少3代成员的评估，所有LVNC一级亲属建议行超声心动图检查。

目前没有LVNC相关的基因型‐表型研究资料。因此，基因检测对预后判断和治疗没有明确的意义。

（四）共识推荐

1﹒推荐在家族成员及其他相关亲属中进行特定突变位点检测（Ⅰ类推荐）。

2﹒基于病史、家族史以及心电图／超声心动图表型，心脏病学家诊断为LVNC的患者，LVNC基因检测可能有益（Ⅱa类推荐）。

十二、限制型心肌病（RCM）基因检测

（一）定义

RCM是由于心室壁僵硬，使心腔充盈压升高而导致舒张功能异常的一种心肌病，可分为原发性和浸润性两种类型，均可家族性发病。原发性RCM通常与基因异常有关。常染色体显性／隐性遗传，X连锁遗传及母系遗传均可发生；获得性RCM常是淀粉样变浸润心肌所致。RCM表现为心室充盈受损和舒张期心室容积减少，常合并DCM或HCM。

（二）国内外研究状况

家族性RCM存在遗传异质性。4个编码肌节蛋白／肌丝蛋白的关键基因（MYH7、TNNT2、TNNI3及ACTC）与RCM发生相关，另外，结蛋白突变、转甲状腺素蛋白（前白蛋白）突变也与RCM的发病有关。与MYH7或TNNI3基因相关的RCM所占比例均为5%左右。肌节基因相关RCM一般仅表现为心脏异常。国内也有家族性RCM发病的报道［112］，另外，国内学者发现TNNT2基因双缺失突变与RCM相关［113］。

（三）RCM基因检测的意义

目前尚没有研究证实RCM基因检测结果能够直接应用于治疗，但可以对心律失常发生的风险进行评估。TNNT2、DES或LMNA突变相关RCM心律失常风险增加。DES或LMNA突变相关RCM的SCD发生率较高，尤其合并房室传导阻滞或束支传导阻滞时，应该考虑置入ICD预防。对于合并多系统疾病的RCM，识别潜在的系统疾病可以发现心脏功能异常的原因，有助于疾病针对性治疗，比如对于TTR‐淀粉样变性采用移植治疗，对于一些贮积病采用酶取代浸润治疗。

（四）专家共识建议

1﹒基于病史、家族史，以及ECG／超声心动图表型，对于临床疑诊为RCM的患者，RCM基因检测可以考虑（Ⅰ类推荐）。

2﹒家族成员及其他相关亲属，特定基因突变筛查可以考虑（Ⅱb推荐）。

十三、院外心脏骤停（OHCA）幸存者基因检测

（一）定义

OHCA最常见与结构性心脏病有关，对于40岁以上者冠状动脉病变的存在是主要原因。我国553例不明原因猝死者尸检结果提示75%为院外死亡，冠心病在40岁以上者为主要原因，而心肌炎和心肌病（包括DCM、HCM和ARVC）主要在40岁以下年轻人中检出。阴性解剖在40岁以下猝死者中占19.7%。提示对OHCA幸存者进行冠状动脉造影和心脏影像学检查以及适当的基因检测是有意义的。

对常规临床检查未发现心脏结构异常者，要注意寻找亚临床心脏结构异常的证据，详细全面的临床检查包括静息ECG（信号平均ECG）、运动试验、远程／HolterECG、超声心动图，以及心脏磁共振成像。冠状动脉造影通常在成人进行。肾上腺素和钠通道阻滞剂激发试验可以揭示隐匿性LQTS和BrS。要注意不能基于发病后早期的心电图表现来轻率地诊断LQTS、BrS或ERS，因为当时的心电图异常可能是继发性的，几天后就恢复正常。全面的临床检查，结合心律失常专家会诊，超过50%的OHCA幸存者可以得出临床诊断［114，115］。

25%的OHCA是由心脏离子通道异常导致，包括LQTS、CPVT、BrS、SQTS及早期复极综合征（ERS）。对ERS在OHCA中的意义以往认识不足。

虽然对OHCA幸存者进行置入ICD治疗是有效的预防措施，但明确其病因对于评价其家族成员是否也存在遗传缺陷和具有同样的危险性是有益的。明确诊断先从系统的临床检查开始，然后进行有目标的基因检测以核实诊断并筛查家族成员。

判别事件发生时的状况对病因诊断有价值，在运动或交感神经兴奋时发病提示LQT1或CPVT1，而在声音刺激发病可能是LQT2，发生在睡眠时可能为BrS或LQT3所致。家族成员中有神经肌肉疾病，年轻时就需安装起搏器，不明原因的心力衰竭，发病前有感冒史时应该注意排除肌萎缩病、核纤层蛋白病等。年轻的OHCA幸存者还要注意排除心肌炎。

（二）基因检测的意义

当诊断明确或可疑时，建议对先征者进行基因检测以便对家族成员进行筛查。几乎所有的心肌病或原发性离子通道病（包括亚型或由药物诱发的）在OHCA幸存者中都是常见的。但应该避免广泛性基因检测，以减少开支和避免在家族中查出与表型无关的不肯定的基因检测结果而不能解释。如果遇到荷兰籍的突发性室颤患者，还要考虑检测DPP6单倍体。

（三）专家共识建议

1﹒筛查OHCA家族成员亚临床高危患者（Ⅰ类推荐）。

2﹒无临床证据支持可疑存在某种特定的心肌病或离子通道病的不明原因的OHCA幸存者不推荐常规基因检测（Ⅲ类推荐）。

十四、尸检阴性猝死患者遗传学检测

（一）定义

尸检阴性猝死，包括未预测猝死（SUD）和新生儿猝死综合征（SIDS），是指症状出现后1小时内猝死而尸检结果不能解释其死因。常见于年轻患者（年龄≤35岁）。我国阴性解剖在40岁以下猝死者中占19.7%。虽然在所有年龄段的SUD中冠心病是主要原因，其他病因包括基因异常影响所致心肌病和心脏传导系统疾病（通道病）。SIDS为1岁以下患儿不明原因的猝死原因，国内外遗传学筛查发现高达15%的SIDS是由于离子通道病所致。

（二）国内外研究状况

在SUD患者中高达35%是离子通道病，包括原发性离子通道病LQTS、CPVT和BrS（高达15%）。突变位点最常见发生在RYR2基因（15%～20%）和KCNQ1、KCNH2及SCN5A基因（10%～15%）。因此，如果尸检时常规进行基因检测，有25%～35%的小于35岁的SUD患者和15%的SIDS患儿能被认定是某种已知通道病相关基因突变所致［116］。在SUD患者的一级亲属中约有25%～35%可被诊断为遗传性心律失常综合征［117］。

（三）SUDS／SIDS基因检测的意义

对SUD亲属进行临床和遗传学筛查，首先对检测阴性的亲属有安慰作用，也可发现家族中的高危个体。对存在基因突变和（或）具有临床特征的个体，应根据不同疾病，按照相关指南制订相应的防治方案。

（四）专家共识建议

1﹒组织样本收集推荐收集抗凝5～10ml全血、血斑点，或冻存心脏、肝脏和脾脏样本，为其后的DNA分析／基因检测做准备（Ⅰ类推荐）。

2﹒尸检阴性的SUDS，可以考虑全面的或有针对性的离子通道基因检测（RYR2、KCNQ1、KCNH2和SCN5A），以便发现高危家族成员，尤其是死亡时的情形提示为LQTS或CPVT所致者（Ⅱb推荐）。

3﹒一旦发现SUDS致病基因突变，推荐筛查家族成员及其他相关亲属（Ⅰ类推荐）。

十五、总结

根据目前的认识，基因检测还不能作为疾病的唯一诊断。对于基因检测阴性且有典型疾病表型的患者，是否需要继续筛查新的致病基因，专家意见还不能统一。

由于基因检测结果对临床决策有影响，因此应该对结果仔细分析和判断。很多的基因突变检测阳性者实际是无遗传表型信息的DNA变异，称为“意义不明的变异”。最近，有研究对健康志愿者通过不同致病基因外显子筛查来研究这些“意义不明的变异”的发生频率，对其临床意义的判断将有参考价值。

基因检测假阳性率与疾病类型相关。CPVT的假阳性率较低，而ACM／ARVC的假阳性率高得令人担忧。表型缺失或不典型临床表型的个体基因检测假阳性率也较高。因此，目前不提倡对共识列出的所有疾病进行统一的基因检测，基因检测内容应该针对表型有选择性。如果临床诊断存在疑问，应首先推荐患者到相关的专科中心进行临床评估，而不是直接进行基因检测。

基因检测不能视为独立的检查，需要注意以下内容，包括：①先证者疾病诊断的可靠性和专家意见；②基因检测的概率及检测前已告知患者基因检测的内在不确定性；③重视通过家族史来评价疾病外显率和表达率。

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