恩曲他滨（emtricitabine，FTC）为胞嘧啶核苷类似物，自2006年开始，已先后于欧洲和亚洲完成多中心、随机、双盲、对照研究证实其在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者中的抗病毒作用。FTC多种国产制剂已完成生物等效性试验，被批准用于中国CHB患者的抗病毒治疗。为规范FTC的临床应用，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》与《Infection International（Electronic Edition）》编辑部邀请国内相关专家，对FTC相关数据进行汇总讨论，形成《恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识》，以供临床医生参考。

研讨会的数据来源包括：①Pubmed中截止至2014年3月关于FTC的文献；②中文数据库中关于FTC的文献；③AASLD、EASL和APASL中截止至2014年3月年会的会议摘要；④专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见表1。

表1　循证医学证据等级

续表

1　FTC的药代动力学

FTC为胞嘧啶核苷类似物，口服吸收后在体内经多步磷酸化后形成活性三磷酸酯，通过与天然胞嘧啶竞争性掺入病毒DNA合成过程中，最终导致其DNA链合成中断。口服给药吸收迅速，分布广泛，给药1～2小时后血浆药物浓度达峰值。体外研究显示FTC不经CYP450酶代谢。FTC血浆半衰期约10小时，其肾脏清除率较血肌酐清除率高，推测其通过肾小球滤过并经肾小管分泌途径排出。体外试验及动物研究表明替诺福韦酯（TDF）与FTC联合应用具有协同抗HBV作用。FTC口服吸收药代动力学AUC与Cmax不受进食影响。肾功能不全患者减量方案见表2。国内也有多项FTC制剂与进口FTC的生物等效性研究。

表2　肾功能不全患者FTC用药间隔调整的推荐方案

注：*需在透析后给药

推荐意见1：FTC服药不受饮食影响，肾功能不全患者应根据Ccr调整给药间隔（C1）。

2　FTC治疗慢性乙型肝炎

2.1　FTC治疗初治CHB患者

Lim等报道的FTC初治CHB患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究，共纳入248例初治HBeAg阳性与HBeAg阴性的CHB患者，其中FTC治疗组167例（口服FTC 200mg，1次/天），安慰剂对照组81例。治疗48周结果表明FTC组患者HBV DNA<400/ml的比例显著高于安慰剂组（91%比2%，P<0.001）；ALT复常率显著高于安慰剂组（65%比25%，P<0.001）；组织学改善率显著高于安慰剂组（62%比25%，P<0.001）。FTC治疗48周耐药率为13%。FTC组安全性指标与安慰剂组相当。因此，FTC单药可有效抑制初治CHB患者的HBV DNA复制，改善患者生物化学与组织学指标，但用药过程中需密切监测耐药情况。

鉴于FTC单药治疗CHB患者的耐药问题，有研究探讨FTC联合TDF或阿德福韦酯（ADV）治疗CHB初治患者。Hui等报道了FTC联合ADV治疗CHB的一项双盲、对照研究，共纳入初治HBeAg阳性CHB患者30例，其中FTC+ADV组14例，ADV+安慰剂组16例。治疗至96周发现，FTC+ADV组患者HBV DNA下降程度优于ADV+安慰剂组（-5.30log10/ml比-3.98log10/ml，P=0.05）。FTC+ADV组HBV DNA<300/ml且ALT复常患者比例显著高于ADV+安慰剂组（78.6%比37.5%，P=0.03）。ADV+FTC联合治疗至96周未检测到FTC与ADV耐药变异。因此，FTC联合ADV治疗可有效抑制HBV DNA复制且减少FTC耐药发生。

推荐意见2：FTC用于初治的CHB患者，可有效抑制HBV DNA复制，改善患者生物化学与组织学指标，且安全耐受性良好；在符合抗HBV治疗指征的CHB患者中可作为治疗选择之一（A1）。FTC联合ADV或TDF用于初治CHB患者可发挥协同抗HBV作用并减少耐药发生（B2）。

2.2　FTC治疗CHB经治患者

Santos等报道了FTC/ TDF用于ADV治疗失败患者，可显著抑制HBV DNA复制。该研究共纳入7例ADV病毒学应答不佳患者，换用FTC/TDF平均治疗23个月，患者均实现HBV DNA低于检测下限，平均HBV DNA载量下降3.0 log10/m l，未检测到肾功能损伤。研究提示ADV应答不佳患者可考虑FTC/TDF联合治疗。Berg等报道FTC/TDF用于ADV应答不佳CHB患者，共52例患者纳入研究，其中39例患者完成168周治疗，结果82%患者获得病毒学应答（HBV DNA<400/m l），且安全耐受性良好。Fung等报道FTC/TDF用于LAM耐药CHB患者，共纳入139例LAM耐药CHB患者，治疗96周时86.3%患者HBV DNA<69IU/m l，且安全耐受性良好。替比夫定（LdT）与恩替卡韦（ETV）经治患者换用FTC/TDF的数据尚需进一步积累，专家委员会考虑到FTC/TDF的抗病毒活性与交叉耐药情况，也可将FTC/TDF作为LdT与ETV经治患者的后续治疗方案之一。

推荐意见3：LAM（B2）、ADV（B2）、LdT（C2）与ETV（C2）经治患者可考虑换用FTC/TDF进行抗病毒治疗，可获得病毒学抑制且安全耐受性良好。

3　FTC用于特殊HBV感染者抗病毒治疗

3.1　FTC治疗人免疫缺陷病毒（HIV）/HBV合并感染者

Avihingsanon等报道HIV/HBV共感染者的高效抗反转录病毒治疗（HAART）方案中加入FTC，可抑制HBV DNA复制。研究分为FTC/齐多夫定（AZT）/依非韦伦（EFV）组与FTC/TDF/ EFV组。其中前者纳入6例患者，后者纳入患者10例。治疗48周结果表明，FTC/AZT/EFV组患者 HBV DNA平均下降3.25log10/ml，HBV DNA<170/ml患者比例为33%，均低于 FTC/TDF/EFV组（5.32log10/ml，90%，P均< 0.05）。研究提示HBV/HIV共感染者可考虑在HAART方案中加入FTC与TDF。Engell等报道FTC/TDF初治的HBV/HIV共感染者，纳入初治患者12例，治疗至12个月时60%患者获得病毒学应答，至24个月时100%患者获得病毒学应答。结果提示，HBV/HIV共感染者可在HAART治疗方案中加入FTC与TDF，以抑制HBV复制。因此，FTC+TDF能有效抑制核苷（酸）类似物初治与经治HIV/HBV共感染者的HBV DNA复制，改善患者生物化学指标；建议如患者应同时进行抗HIV与HBV治疗，可在HAART治疗中加入FTC+TDF。

推荐意见4：HIV/HBV合并感染者如需同时进行抗HIV与 HBV治疗，可考虑在HAART治疗中包含FTC+TDF（A1）。

3.2　FTC用于儿童

CHB患者的抗病毒治疗FTC具有良好的安全性，在HIV感染者中已被批准用于0～18岁患儿抗病毒治疗，在体重>33kg且能吞咽胶囊制剂患者可口服200mg，1 次/天；不能吞咽胶囊患者，如>3个月龄者，可给予液体制剂6mg/kg，1次/天；<3个月龄者给予3mg/kg，1次/天。FTC用于HIV/HBV共感染未成年患者的HAART治疗可兼顾抗HBV治疗，但在单纯CHB患者中尚无相关证据，考虑到其疗效与安全性，一般患者可在充分知情同意前提下酌情考虑个体化应用FTC进行抗HBV治疗。

推荐意见5：FTC可考虑用于未成年HIV/HBV共感染者的抗HBV治疗（B2）；一般CHB患者可在充分知情同意前提下考虑个体化应用FTC进行抗HBV治疗（C2）。

3.3　FTC用于妊娠期HBV感染者

FTC为美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠B级药物，其在HIV感染者中已积累了大量的母婴垂直传播阻断经验。美国抗反转录病毒注册网站至2013年7月31日报告，妊娠期前3个月应用FTC制剂患者1 400例，出生缺陷率为2.4%；妊娠期后6个月应用FTC制剂患者669例，出生缺陷率为2.1%。出生缺陷率与未应用FTC患者群相当。目前FTC用于妊娠期CHB患者尚无相关证据，考虑到其在HIV感染者的应用经验及妊娠分期情况，部分妊娠期CHB患者可酌情考虑应用FTC进行预防性母婴传播阻断及活动性感染者的抗HBV治疗。

推荐意见6：FTC可在充分知情同意前提下酌情用于妊娠期HBV感染母婴垂直传播阻断（C2）以及妊娠期HBV感染活动者的抗病毒治疗（C2）。

3.4　FTC用于肝移植患者

预防HBV再感染已有FTC/ TDF用于预防肝移植术后HBV再感染的研究报道，其中Teperman等报道40例原位肝移植患者应用FTC/TDF+乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗24周后随机停用或未停用HBIG治疗72周，结果表明停用HIBG而仅应用FTC/TDF组患者未见HBV再感染病例，且安全耐受性良好。这提示原位肝移植患者应用FTC/TDF +HBIG治疗24周后可考虑仅用FTC/TDF预防HBV再感染，但这一研究尚需更大样本量及更长治疗时间数据以进一步证实。因此，原位肝移植患者可采用FTC/TDF用于移植后HBV再次感染的预防。

推荐意见7：FTC/TDF联合HBIG可用于预防肝移植术后HBV再感染（B1）；部分肝移植患者应用FTC/TDF+HBIG治疗24周后可考虑仅用FTC/TDF预防HBV再感染（B2）。

3.5　FTC用于失代偿期肝硬化患者

Liaw等报道FTC/ TDF治疗HBV相关失代偿期肝病患者的Ⅱ期临床研究，其中期结果表明FTC/TDF组治疗1年，HBV DNA<400/ml患者比率为87.8%。ALT复常率为76%。患者Child-Pugh评分与MELD评分均获得改善。这表明FTC/TDF可有效抑制失代偿期肝病患者的HBV DNA复制，改善患者Child-Pugh评分。基于此，FTC/TDF可用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗。

推荐意见8：符合抗病毒治疗指征的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可考虑应用FTC/TDF作为治疗方案之一（A2）。

4　FTC治疗监测、优化治疗与耐药管理

4.1　FTC治疗监测

4.1.1　FTC治疗期间的监测：

FTC治疗过程中应对相关指标定期监测：①生物化学指标：包括ALT等肝功能指标应在治疗开始后每月检测1次，连续检测3次，以后随病情改善可每3个月检测1次。②病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA，每3～6个月检测1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe。③HCC监测：每3～6个月检测AFP与腹部超声影像学（必要时行CT或MRI检查），以早期发现HCC。④FTC治疗期间应定期检测血肌酐、肌酸激酶与血乳酸等指标。⑤治疗监测应遵循个体化原则，根据患者病情可做相应调整。

4.1.2　FTC停药后的随访：

虽然相关指南建议符合相应指征患者可考虑停用抗FTC治疗，但专家委员会强烈建议FTC抗病毒治疗应慎重停药，延长FTC治疗疗程可提高疗效、减少复发。停药后半年内至少每1～2个月检测1次 ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。

4.2　FTC的应答指导治疗

目前关于FTC原发性无应答与应答不佳患者的优化治疗尚缺乏相关证据，考虑到FTC与LAM在作用机制、抑制病毒作用及耐药发生等的类似情况，建议参照LAM进行原发性无应答与应答不佳相关诊疗方案，具体可参照《慢性乙型肝炎核苷（酸）类药物经治患者抗病毒治疗专家共识》。

4.3　FTC治疗的耐药

FTC属低耐药基因屏障药物，在临床应用中应密切关注其耐药情况。体内与体外研究均表明FTC耐药位点与LAM相同，即rtM204V/I±rtL180 M变异，FTC治疗1年的基因型耐药发生率为13%～16%，但缺乏长期的耐药数据。

在开始FTC治疗前应充分评估患者的治疗指征，详细了解患者既往治疗史。免疫耐受期的CHB患者除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况，一般不建议进行抗病毒治疗。首次出现ALT升高的CHB患者，应分析其可能的诱因，慎重开始抗病毒治疗。FTC治疗期间应督促患者规范服药、定期随访，尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或病毒学突破，应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后，应及时进行HBV基因型耐药检测以明确FTC耐药情况，相应调整治疗方案。

目前对于FTC耐药挽救治疗证据尚不充分。参照LAM耐药挽救治疗情况，可考虑加用ADV或TDF抗病毒治疗，亦可考虑换用TDF抗病毒治疗。

推荐意见9：FTC耐药的挽救治疗可参照LAM，可考虑加用ADV或TDF抗病毒治疗（C2），亦可考虑换用TDF抗病毒治疗（C2）。

5　FTC的安全性

FTC应用于HIV感染者的治疗已积累了大量的安全性数据，现有数据表明其具有良好的安全耐受性。与其他核苷（酸）类似物相似，FTC治疗期间应密切监测患者血肌酐、血乳酸、肌酸激酶等指标。

6　FTC需进一步解决或说明的问题

FTC用于不同类型HBV感染者已积累了一定的临床数据，其安全耐受性已获得广泛认可。尤其是体内外研究均证实，FTC/TDF抑制HBV作用优于TDF单药制剂，为高基线病毒载量和其他抗病毒药物抑制HBV作用不佳患者提供了新的治疗选择。但FTC的耐药问题需引起临床医师的充分重视，其用于中国CHB患者的疗效与安全性资料尚需积累。本共识形成的推荐意见是基于现有资料以及与会专家观点，随着相关证据的积累，我们还会对相关内容进行更新。

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