一、背景知识和指南沿革

血糖升高在重症患者中非常常见，不管患者有无糖尿病史都可能发生。据文献报道，其发生率在43%~50%。迄今为止大量研究已证实重症患者的高血糖与不良预后相关。近年来一些研究表明，不管有无糖尿病病史，不论疾病严重程度和ICU留住时间的差异，在ICU各种类型疾病的重症患者中，高血糖与病死率升高显著相关。那么对于高血糖的潜在危害，能否通过制定高血糖治疗目标来改善ICU患者预后。

2001年van den Berghe在《新英格兰杂志》上发表了控制外科ICU患者高血糖的随机、对照、单中心临床试验结果。结果显示对外科ICU患者进行强化胰岛素治疗（Intensive insulin therapy，IIT）可降低病死率，这就是著名的：“强化胰岛素治疗”。强化胰岛素治疗将患者目标血糖控制在4.4~6.1mmol/L，结果显示强化胰岛素治疗可以降低外科ICU患者病死率。强化胰岛素治疗研究结果发表后引起了全世界的广泛关注。

之后许多学者先后进行随机对照研究，并没能得出与强化胰岛素治疗相似的结果。2009年《新英格兰杂志》发表了NICE-SUGAR研究结果，它是迄今为止规模最大的针对强化胰岛素治疗的多中心RCT研究。其结果显示：强化胰岛素治疗增加ICU患者死亡率，增加低血糖发生率。其后进行的一些荟萃分析也没能证实强化胰岛素治疗在死亡率方面的获益。

基于以上结果，对重症患者是否进行强化胰岛素治疗出现了争议。尽管对重症患者高血糖的血糖控制策略已达成广泛共识，但是对于合理的血糖控制目标仍未达成统一意见。那么，重症患者出现的高血糖该如何控制？血糖水平高于多少需要干预？将目标血糖制定在什么水平是最佳并且安全的？

2008年发表的《脓毒症指南》（Surviving Sepsis Campaign）中关于ICU脓毒症患者的血糖治疗给出了4点建议：①推荐初步稳定后，发生高血糖的严重脓毒症的ICU患者应接受静脉胰岛素治疗来降低血糖水平；②建议使用有效的方案来调整胰岛素剂量，目标血糖水平为﹤150mg/dl（8.3mmol/L）；③推荐所有接受静脉注射胰岛素的患者应接受葡萄糖为热量来源，并且每1~2小时监测血糖值，直到血糖水平和胰岛素输注率稳定后每4小时监测血糖值；④推荐由手指血糖测得的低血糖水平应持谨慎态度，因为这种测量获得的数值可能高于动脉血或血清值。

2011年，美国医师协会首次发表了强化胰岛素治疗控制住院患者高血糖的临床实践指南，对于如何应用强化胰岛素治疗管理住院患者高血糖提出3点建议：①不建议使用强化胰岛素治疗对非ICU患者进行严格的血糖控制（等级：强烈推荐，中等质量证据）。②推荐不要使用强化胰岛素治疗将ICU患者血糖控制在正常水平（等级：强烈建议，高质量证据）。③推荐如果应用胰岛素治疗ICU患者高血糖，目标血糖水平为7.8~11.1mmol/L（140~200mg/d1）（等级：弱推荐，中等质量的证据）。

2012年美国危重病学会（The American College of Critical Care Medicine，ACCM）在《重症医学杂志》（Crit Care Med）上，发布了最新的临床指南——《重症患者胰岛素输注控制高血糖指南》。为临床医师对重症患者高血糖的治疗提供指导。

二、主要内容

美国危重病学会致力于重症医学领域每年临床实践指南的更新和改进，以提高临床医师的诊疗水平。在2012年《重症医学杂志》上，发布了最新的临床指南——《重症患者胰岛素输注控制高血糖指南》。该指南对确定血糖控制目标的胰岛素输注治疗相关重要文献及研究进行分析，为重症患者胰岛素输注治疗在临床上的安全有效应用提供依据。

指南主要内容包括18个部分：重症患者血糖控制目标与死亡率，血糖控制目标为150mg/dl的获益，低血糖的影响，低血糖的治疗，血糖监测的频度，床旁血糖定点监测仪的准确性，什么时候应使用全血血糖测定来取代手指血糖测定，连续血糖监测能否取代床旁血糖定点监测，静脉输注的胰岛素如何配制及使用，皮下注射胰岛素的使用，静脉输注胰岛素的撤离，输注胰岛素时应考虑营养支持，胰岛素输注治疗的安全应用，理想的胰岛素输注方案的特征，血糖变异对预后的影响，用来评价胰岛素输注方案有效性和安全性的指标，强化胰岛素治疗方案的经济学影响，儿科重症患者的高血糖。

指南遵循GRADE评估系统（the grading of recommendations assessment，development and evaluation system，GRADE）制定了分级推荐标准，指南推荐强度分为强烈推荐的“推荐”和弱的“建议”，分别用“1级”和“2级”表示。高、中、低和极低分别表示从高到低的证据级别。以下就指南每个方面要点进行解读。

1.对于成人重症患者，应用胰岛素输注将血糖（blood glucose，BG）控制于150mg/dl（8.3mmol/L）以下能否降低死亡率？

推荐意见：尽管对患者病死率影响小，还是建议对于绝大多数成人ICU患者，当血糖≥150mg/dl（8.3mmol/L）时应开始胰岛素治疗并滴定至血糖﹤150mg/dl（8.3mmol/L）；同时保持血糖值绝对﹤180mg/dl（10.0mmol/L）。应用低血糖（BG≤70mg/dl）（3.9mmol/L）事件发生少的方案来控制血糖。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

2.对于成人重症患者，血糖控制目标为﹤150mg/dl（8.3mmol/L）时有无减少并发症的益处？

A.在综合性ICU成人患者中评估，未发现并发症指标有一致性差别（并发症指标包括肾衰竭、输血、菌血症、多发神经病变和ICU留住时间）。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

B. 心脏手术后，实施中度血糖控制（BG﹤150mg/dl，8.3mmol/L），能够降低胸骨深部伤口感染的风险和病死率。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

C.对于创伤重症患者，建议当血糖≥150mg/dl（8.3mmol/L）时开始胰岛素治疗，滴定至血糖﹤150mg/dl（8.3mmol/L），维持血糖值绝对﹤180mg/dl（10.0mmol/L），应用低血糖（BG≤70mg/dl）（3.9mmol/L）发生少的胰岛素治疗方案，以便降低感染率和缩短ICU留住时间。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

D.建议对于多数诊断为缺血性卒中，脑实质内出血，动脉瘤蛛网膜下腔出血及创伤性脑损伤的ICU患者，当BG≥150mg/dl（8.3mmol/L）时开始胰岛素治疗，滴定至血糖值绝对﹤180mg/dl（10.0mmol/L），尽量缩短BG﹤100mg/dl（5.6mmol/L）时间。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

E.对颅脑损伤患者输注胰岛素时应避免血糖﹤100mg/dl（5.6mmol/L）。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

3.低血糖对综合ICU患者群的影响如何？

血糖≤70mg/dl（3.9mmol/L）与病死率增加相关，即使短时间严重低血糖（BG≤40mg/dl）（2.2mmol/L）也独立相关于病死率风险增加，并随着持续时间延长和发作频率增加而风险加大。

［推荐强度：2级，证据级别：低］

4.如何治疗胰岛素诱导的ICU成人患者低血糖？

建议血糖﹤70mg/dl（3.9mmol/L）（神经损伤患者 BG﹤100mg/dl）（5.6mmol/L）时应予立即治疗：停止胰岛素输注、给予50%高渗葡萄糖溶液10~20g静脉推注，应每15分钟重复测量血糖1次，必要时继续给予葡萄糖液使血糖﹥70mg/dl（3.9mmol/L），同时避免发生医源性高血糖。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

5.成人ICU患者血糖监测的频率如何？

建议对多数接受胰岛素输注治疗的患者应每1~2小时监测血糖1次。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

6.床旁快速（point of care，POC）血糖仪用于成人ICU患者胰岛素输注治疗的血糖检测是否准确？

多数POC血糖仪用于胰岛素输注治疗时的常规血糖检测是可接受的，但并非最佳。对合并有贫血、缺氧和应用可能干扰血糖值药物者，应警惕此类血糖仪的准确性可能受影响。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

7.何时用其他血标本采样方法代替指端毛细血管采样用于ICU重症患者？

对于休克、应用缩血管药和严重外周组织水肿，以及需长时间胰岛素输注治疗的患者，应采用动/静脉全血标本替代指端毛细血管采样进行血糖检测。

［推荐强度：2级，证据级别：中］

8.连续血糖监测法可取代POC方法用于重症患者吗？

由于缺乏有力的资料，无法对此做出建议。

［证据级别：极低］

9.静脉输注的胰岛素应如何配制及给药？

建议更换输液导管后先预充20ml液体，再启动胰岛素的连续输注（1U/ml）。

［推荐强度：2级，证据级别：中］

10.ICU成人患者皮下注射胰岛素的地位如何？

对部分ICU患者，可选择皮下注射胰岛素代替静脉输注。

［证据级别：极低］

11.ICU成人患者应如何过渡到终止静脉胰岛素输注？

A.建议对于稳定的ICU患者，应先过渡到按方案进行的基础/分次皮下注射胰岛素，再停止胰岛素输注，以避免血糖失控。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

B.建议计算皮下注射胰岛素的基础和追加剂量需求时，应依据先前的胰岛素静脉输注量和碳水化合物摄入量。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

12.成人ICU患者静脉输注胰岛素治疗时如何考虑营养支持？

A.建议计算胰岛素需要量时应评估碳水化合物的摄入量和时间。

B.建议血糖控制方案中应包括针对碳水化合物输注意外中断时的处理。

［推荐强度：2级，证据级别：低］

13.成人ICU患者胰岛素治疗的安全实施应考虑哪些因素？

胰岛素是一种存在高风险的药物，需要采取系统性方法以减少差错。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

14.成人ICU患者群最佳胰岛素应用方案的特点有哪些？

建议各ICU均采用程序化的方案进行血糖控制；内容应包括有效的胰岛素应用方案、充分的人力资源、精确的监测技术以及有力的数据平台来监测方案的实施和评估临床结局。

标准的胰岛素输注方案应包括：连续摄入的葡萄糖需求量、标准的静脉胰岛素输注液制备、可迅速做出床旁决定的剂量表、血糖监测频率、营养喂饲中断时的葡萄糖补充、快速纠正低血糖的葡萄糖剂量预案。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

15.血糖变异性对重症患者预后的影响如何？

在许多重症患者队列研究中发现，血糖变异性与病死率独立相关；但目前对定义血糖变异性的恰当度量指标尚无共识。我们建议采用最简单评估指标，即每例患者的平均血糖标准差（SD）和变异系数（SD/mean）。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

16.哪些指标可用来评估成人ICU胰岛素输注方案和血糖控制项目的质量和安全性？

总体血糖控制指标应包括：血糖水平的均值（SD）和中位数（IQR），ICU整体BG﹤150mg/dl（8.3mmol/L）和180mg/dl（10.0mmol/L）所占百分比趋势图；应定期监测低血糖事件，并以低血糖事件/例、低血糖占全部血糖值的百分比和低血糖事件/100胰岛素输注小时的形式报告。

［推荐强度：2级，证据级别：极低］

三、述评

大量研究证实高血糖与预后不佳有关。一项纳入259 040例病例的回顾性分析表明：在不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、充血性心衰、心律失常、缺血及出血性卒中、胃肠道出血、急性肾衰竭、肺炎、肺栓塞和脓毒症患者中，高血糖与较高的校正后死亡率明显相关。在ICU各种类型疾病的重症患者中，高血糖与死亡率升高显著相关。那么对于高血糖的潜在危害，能否通过制定高血糖治疗目标来改善ICU患者预后，血糖治疗目标是多少能使重症患者获益最大，这成为了近年来各国学者研究的热点。

2001年van den Berghe在《新英格兰杂志》上发表了控制外科ICU患者高血糖的随机、对照、单中心临床试验结果。结果显示对外科ICU患者进行强化胰岛素治疗（intensive insulin therapy，IIT）可降低病死率，这就是著名的“强化胰岛素治疗”。这是一项前瞻性随机对照试验，纳入外科ICU机械通气的成人患者1548例，随机分成强化胰岛素治疗组和传统治疗组。强化胰岛素治疗组将目标血糖控制在4.4~6.1mmol/L，对照组维持在10.0~11.1mmol/L。结果显示强化胰岛素治疗在ICU病死率、住院病死率、ICU留住时间、机械通气时间、血液净化、血行感染方面均优于传统治疗组。结论表明强化胰岛素治疗可以降低外科ICU患者病死率。强化胰岛素治疗研究结果发表后引起了全世界的广泛关注。强化胰岛素治疗也成为各国学者关注和研究的热点。但其后发表的一些各种类型试验的研究结果及其后进行的一些荟萃分析并没能证实强化胰岛素治疗在病死率方面的获益。

2009年《新英格兰杂志》发表了NICE-SUGAR研究结果，它是迄今为止规模最大的针对强化胰岛素治疗的多中心RCT研究。被认为是强化胰岛素治疗研究史上又一里程碑式的发现。这是一项大样本的随机对照试验。涉及4个国家和两个大洲，42家医院的外科和内科成人ICU，38个学院的三级保健医院和4个社区医院参加研究。纳入6104例患者，随机分成两组，强化胰岛素治疗组和传统治疗组。强化胰岛素治疗组目标血糖水平为81~108mg/dl（4.5~6.0mmol/L），传统治疗组目标血糖水平为 180mg/dl（10.0mmol/L）及以下。研究结果显示：强化胰岛素治疗组所有主要及次要观察指标都显著差于常规治疗组。强化胰岛素治疗组90天病死率显著升高，发生严重低血糖的患者比例明显升高。强化胰岛素治疗组在ICU住院日、多器官功能衰竭患者比例、机械通气时间、肾脏替代时间、血培养阳性率和输血比例方面与常规治疗组相比没有差异。结果表明在ICU患者强化胰岛素治疗增加病死率，增加低血糖发生率。与4.5~6.0mmol/L的目标血糖相比，10.0mmol/L及以下的血糖水平能降低病死率。

三项最近的研究显示：强化胰岛素治疗并不能降低死亡率，但低血糖发生率显著升高。Thiele等证实低血糖是死亡率升高的独立危险因素。对于颅脑损伤的患者，应避免低血糖的发生。低血糖对正常大脑带来特定风险，而对受损的大脑风险更大。严重低血糖可产生或加重局灶性神经缺陷、脑病、癫痫持续、永久性认知功能障碍和死亡。严重低血糖的单次发作与死亡率升高独立相关。很多研究均表明不同程度的低血糖与病死率升高相关。早期发生的低血糖增加ICU留住时间及住院病死率。严重低血糖增加ICU病死率和住院病死率。有研究表明轻到中度的低血糖（BG 55~69mg/dl）增加死亡率。由此可知，低血糖危害更大，胰岛素治疗中应尽量避免低血糖的发生。

胰岛素治疗过程中，低血糖的预防尤为重要，即使采取了合理的防范措施，低血糖仍有可能发生，应立即识别并进行治疗。发生严重低血糖时，首先要停止胰岛素治疗，静脉注射葡萄糖溶液是标准治疗，葡萄糖应用的最佳剂量目前仍没有定论。恢复正常的血糖以确保患者安全非常重要，但过度治疗导致高血糖也应避免。因为这可能导致血糖波动增加而影响患者预后。美国糖尿病协会推荐静脉注射剂量为15~20g，5~15分钟后复查血糖，必要时重复。

血糖测量的最佳频率没有定论。不稳定的患者（例如：输注儿茶酚胺，激素，改变葡萄糖摄入的患者）应至少每小时测量血糖一次。发生低血糖后应每15分钟测量一次，直至血糖稳定。一项4588例患者的研究显示：延迟血糖测量会增加严重低血糖的发生率。很多每4小时测一次血糖的胰岛素治疗方案低血糖的发生率都超过10%。每4小时测一次血糖会影响低血糖的识别，因此不推荐常规应用。除非所应用的胰岛素治疗方案有很低的低血糖发生率。

标准的胰岛素治疗方案对胰岛素治疗的安全应用非常重要，由于其内容各不相同，现存方案间的比较异常困难，但其关键特征值得探讨。计算机程序化的输注方案比纸质方案能更好地完成血糖控制。但商业费用使其应用受到限制。胰岛素输注方案有效性的指标包括：每位患者血糖的均值和中位数，血糖变异，达到特定终点的时间。监测低血糖事件来评估输注方案的安全性。低血糖发生率很重要，但单次严重的低血糖事件也不容忽视。

研究表明血糖变异与重症患者病死率独立相关，血糖变异是在胰岛素输注期间用来评估血糖对患者预后影响的最好指标。在某些重症患者群体中，较高的血糖变异是病死率升高的独立危险因素。但目前用来评估血糖变异的最佳指标仍没有定论。计算变异的相对简单的指标有平均血糖标准差、变异系数。在一些不同的研究中对一些更复杂的指标也做出了评估，包括平均血糖偏移幅度，血糖不稳定指数，最大血糖改变等。最近发表的血糖变异性的生物学机制之一是因血糖快速改变所诱导的细胞水平的氧化应激。血糖水平波动可能导致血浆渗透性改变，引起细胞和器官水平的损伤。减小血糖变异能否降低死亡率尚不明确，有待进一步研究。

1.Van den Berghe G，Wouters PJ，Bouillon R，et al.Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill：Insulin dose versus glycemic control.Crit Care Med，2003，31：359-366.

2.Falciglia M，Freyberg RW，Almenoff PL，et al.Hyperglycemia-related mortality in critically ill patients varies with admission diagnosis.Crit Care Med，2009，37（12）：3001-3009.

3.Van den Berghe G，Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients.N Engl J Med，2001，345：1359-1367.

4.The NICE-SUGAR Investigators.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients.N Engl J Med，2009，360：1283-1297.

5.Wiener RS，Wiener DC，Larson RJ.Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults：a meta analysis.JAMA，2008，300（8）：933-944.

6.Dellinger RP.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2008.Crit Care Med，2008 Jan，36（1）：296-327.

7.American College of Physicians，Use of intensive insulin therapy for the management of glycemic control in hospitalized patients：a clinical practice guideline from the American College of Physicians.，Ann Intern Med.2011，154（4）：260-267.

8.Jacobi J，Bircher N，Krinsley J.Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically illpatients.Crit Care Med，2012，40（12）：3251-3276.

9.Bagshaw SM，Egi M，George C，et al.Australia New Zealand Intensive Care Society Database Management Committee：Early blood glucose control and mortality in critically ill patients in Australia.Crit Care Med，2009，37：463-470.

10.Finney SJ，Zekveld C，Elia A，et al.Glucose control and mortality in critically ill patients.JAMA，2003，290：2041-2047.

11.Gentile NT，Seftchick MW，Huynh T，et al.Decreased mortality by normalizing blood glucose after acute ischemic stroke.Acad Emerg Med，2006，13：174-180.

12.Bilotta F，Caramia R，Paoloni FP，et al.Safety and efficacy of intensive insulin therapy in critical neurosurgical patients.Anesthesiology，2009，110：611-619.

13.Thiele RH，Pouratian N，Zuo Z，et al.Strict glucose control does not affect mortality after aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Anesthesiology，2009，110：603-610.

14.Krinsley JS，Grover A.Severe hypoglycemia in critically ill patients：Risk factors and outcomes.Crit Care Med，2007，35：2262-2267.

15.Egi M，Bellomo R，Stachowski E，et al.Hypoglycemia and outcome in critically ill patients.Mayo Clin Proc，2010，85：217-224.

16.Bagshaw SM，Bellomo R，Jacka MJ，et al.The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on the outcome of critical illness.Crit Care，2009，13：R91.

17.Krinsley JS，Schultz MJ，Spronk PE，et al.Mild hypoglycemia is independently associated with increased mortality in the critically ill.Crit Care，2011，15：R173.

18.Meyfroidt G，Keenan DM，Wang X，et al.Dynamic characteristics of blood glucose time series during the course of critical illness：Effects of intensive insulin therapy and relative association with mortality.Crit Care Med，2010，38：1021-1029.

19.American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2012.Diabetes Care，2012，35（Suppl 1）：S11-S63.

20.Juneja R，Roudebush CP，Nasraway SA，et al.Computerized intensive insulin dosing can mitigate hypoglycemia and achieve tight glycemic control when glucose measurement is performed frequently and on time.Crit Care，2009，13：R163.

21.Brunkhorst FM，Engel C，Bloos F，et al.German Competence Network Sepsis（SepNet）：Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis.N Engl J Med，2008，358：125-139.

22.Eslami SAbu-Hanna A，de Jonge E，de Keizer NF.Tight glycemic control and computerized decision-support systems：A systematic review.Intensive Care Med，2009，35：1505-1517.

23.Dossett LA，Cao H，Mowery NT，et al.Blood glucose variability is associated with mortality in the surgical intensive care unit.Am Surg，2008，74：679-685；discussion 685.