一、流行病学及病因学

肾癌约占成人恶性肿瘤的2%～3%。在流行病学上，肾癌发病具有明显地区、性别、种族以及年龄差异的特点。2015年发布的全球癌症数据（Globocan数据）显示[3]，2012年全球肾癌发病率和病死率分别为4.4/10万和1.8/10万，男性分别为6.0/10万和2.5/10万，女性分别为3.1/10万和1.2/10万。在世界范围内，各国家或地区肾癌发病率存在巨大差异，发达国家较发展中国家高，其中北美、澳大利亚/新西兰、欧洲地区发病率较高（男性发病率10/10万以上），而非洲与太平洋岛国地区较低（不足1.5/10万）。城市人口高于农村人口，男性高于女性，美国非洲裔人比其他族裔美国人肾癌发病率高10%～20%。

我国肾癌发病近年来呈快速增长趋势，已经成为我国常见恶性肿瘤之一，总体上男性发病率、病死率明显高于女性，男女比例约为2∶1，城市地区的发病率和病死率明显高于农村地区[4]。据国家癌症中心全国恶性肿瘤登记数据显示[5]：2011年中国肾癌新发患者45，096例，发病率为3.35/10万，其中男性和女性发病率分别为4.38/10万和2.26/10万。城市和农村发病率分别为4.73/10万和1.89/10万，占所有癌症发病的1.34%，位列所有恶性肿瘤发病率第15位。发病年龄可见于各年龄段，35岁以下少见，但35岁以上则发病率快速升高，至75～80岁达到高峰（14.7/10万）。全国肾癌病死率为1.12/10万，其中男性和女性分别为1.43/10万和0.81/10万，城市和农村分别为1.44/10万和0.79/10万，占所有癌症死亡的0.72%，位居所有癌症病死率第16位。

依据是否具有家族遗传性特点，可以把肾癌分为遗传性肾癌和散发性肾癌两种。临床上所诊断的肾癌大多数都是散发性肾癌。20世纪90年代初，通过对遗传性肾癌分子遗传学深入研究，也揭示了部分散发性肾癌发病的分子生物学机制。Von Hippel-Lindau（VHL）基因异常是散发性肾癌最常见的基因异常，超过50%的散发性肾透明细胞癌中都存在该基因的突变或沉寂。散发性非透明细胞肾细胞癌中，也存在一些特殊的分子改变，例如Ⅰ型乳头状肾细胞癌存在Met的高度激活，Ⅱ型乳头状肾细胞癌存在延胡索酸水化酶的突变，嫌色细胞癌存在c-Kit的过度表达。

遗传性肾癌是指具有特定基因改变并具有家族聚集倾向的肾癌，约占全部肾癌的2%～4%。最常见的类型包括：由Von Hipple-Lindau（VHL）基因异常引起的VHL综合征（双侧多发的肾透明细胞癌和肾囊肿），MET基因相关的遗传性乳头状肾细胞癌（Ⅰ型），延胡索酸水化酶基因异常引起的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（非Ⅰ型肾乳头状细胞癌），Birt-Hogg-Dubé综合征（多发性嫌色细胞肾癌、杂合性嫌色细胞和嗜酸细胞肾肿瘤、乳头状肾细胞癌）、HRPT2基因相关的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（混合性上皮和基质肿瘤、乳头状肾细胞癌）、TSC1/TSC2相关的结节硬化病（双侧多发性血管平滑肌脂肪瘤、双侧淋巴血管平滑肌瘤）。

大量流行病学研究已经发现了一些与肾癌发病相关的因素，目前具有循证医学证据的肾癌发病相关因素有以下5个：①遗传[6]；②吸烟[7]；③肥胖[8]；④高血压及抗高血压治疗[9]；⑤与终末期肾病长期透析相关的获得性囊性肾脏疾病[10]。

二、诊断

（一）症状

局限性肾癌一般没有明显症状，通常经健康体检或因其他原因进行影像学检查而发现，因而没有任何症状的局限性肾癌病例越来越多，有症状或体征的肾癌患者逐渐减少，特别是有血尿、疼痛和肿块三联经典表现的肾癌患者已很少见。2010年中华泌尿外科学会统计了国内23家医疗中心2007年8月至2008年10月收治的1975例初诊肾癌患者临床资料[11]，发现62.7%的患者没有任何临床表现，均因健康体检或其他疾病做腹部影像学检查（B超或CT/MRI）发现和诊断肾癌。另外37.3%的患者因具有一定的临床表现就医而诊断肾癌，这些有临床表现的患者中腰痛最多见（60.5%），其次是血尿（45.6%）、　高血压（12.7%）、　贫血（12.8%）、　消瘦（11.8%）、　肾功能异常（9.1%）、肝功能异常（7.5%）、肿物（7.0%）、发热（5.5%）、血小板计数异常（5.1%）和其他表现（21.7%），同时具备疼痛、血尿和肿块经典肾癌临床表现的患者很少见。在1975例病例中影像学检查发现有远处转移者占8.9%，术后病理证实有淋巴结转移者占6.4%。转移性肾癌因转移部位和程度的不同可出现骨骼疼痛、骨折、严重贫血、咳嗽和咯血等。文献报道肾癌患者10%～40%有副瘤综合征[12]，临床表现为高血压、贫血、体重减轻、恶病质、发热、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症和凝血机制异常等。

（二）体征

早期肾癌很少有症状、更少有体征。目前约不到10%的肾癌患者有体征，体积巨大的肾癌可出现腹部肿块，有淋巴结转移的患者可出现左侧锁骨上淋巴结肿大，有下腔静脉癌栓严重阻塞静脉回流者可出现双下肢水肿，左肾肿瘤肾静脉癌栓患者可出现不受体位改变而变化的左侧精索静脉曲张等。

（三）实验室检查

主要的实验室检查项目应包括肾功能（血清尿素氮、肌酐和肾小球滤过率）、肝功能、血钙、血糖、血沉、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶，此外，还应包括血常规、尿常规和凝血功能。对邻近或累及肾盂的肾肿瘤患者还需做尿细胞学检查。对孤立肾的肾肿瘤、双肾肿瘤、肾功能指标异常和存在使肾功能受损的疾病（如糖尿病、慢性肾盂肾炎、多囊肾、对侧肾结石等）患者需行核素肾图检查，了解肾功能情况，并对肾功能不全等级进行评定。

（四）影像学检查

肾癌临床诊断和临床分期主要依据影像学检查。

1.腹部B超或彩色多普勒超声检查

是发现肾肿瘤最简便和常用的方法。肾超声造影检查有助于鉴别肾肿瘤良恶性，适用于慢性肾功能衰竭或碘过敏而不适宜行增强CT扫描的肾肿瘤患者以及复杂性肾囊肿患者的鉴别诊断。

2.腹部CT/MRI检查

腹部平扫加增强CT扫描检查是临床诊断肾癌和进行临床分期最主要的手段，对肾脏囊性病变鉴别诊断则需做薄层平扫加增强扫描。MRI扫描检查在肾癌与出血性肾囊肿的鉴别诊断以及确定静脉癌栓范围方面具有优势。

3.胸部X线摄片

胸部正、侧位X线摄片是肾癌患者手术前常规检查项目。

4.其他影像学检查

对于临床局限性（T1-2期）肾癌患者，通常不需做胸部CT、脑MRI/CT、核素骨扫描、PET-CT检查，以下情况时可考虑选择这些检查项目：

（1）胸部CT扫描检查指征：

①胸部X线片有可疑病灶；②临床分期≥Ⅲ期的患者（推荐分类为1类）。

（2）头部MRI/CT扫描检查指征：

有头痛或相应神经系统症状患者（推荐分类为1类）。

（3）核素骨显像检查指征：

①有相应骨症状；②碱性磷酸酶增高；③临床分期≥Ⅲ期的患者（推荐分类为1类）。

（4）PET/PET-CT检查指征：

需明确有无远处转移病灶，或需对全身治疗进行疗效评价的患者。

（五）肾穿刺活检检查

临床上影像检查诊断为肾癌且适合手术（包括根治性肾切除和保留肾单位手术）治疗的患者，不建议肾肿瘤穿刺活检。

对影像学检查难以判断良恶性的肾脏肿瘤患者，可选择保留肾单位手术或定期（3～6个月）影像学复查，必要时可考虑肾肿瘤穿刺活检。

不宜手术治疗的（年迈体弱、或有手术禁忌）肾癌患者或不能手术治疗的晚期肾癌患者，全身系统治疗前行肾肿瘤穿刺活检明确病理诊断（包括病理类型），有助于选择治疗用药。选择消融治疗的肾癌患者，应行肾肿瘤穿刺活检获取病理诊断（推荐分类2A类）。

三、分期

推荐采用2017年第8版AJCC的TNM分期和临床分期（表2、表3）[13]（1类推荐）。

表2　第8版AJCC肾癌的TNM分期系统

第8版AJCC肾癌的TNM分期系统（续表）

表3　第8版AJCC肾癌临床分期

四、病理

遗传性肾癌患者通常青壮年时期发病，肿瘤病灶多为双侧或多发。而散发性肾癌患者一般发病年龄较晚，且多为单侧、单发。有2%～4%的散发型肾癌患者可先后或同时累及双侧肾脏。肾癌多位于肾脏上、下两极，瘤体大小差异较大，国内统计1975例肾癌患者临床资料结果显示：初诊肾癌患者肿瘤最大径0.5～30cm，平均值为5.4cm[11]。

（一）组织学分类

根据2016年世界卫生组织（WHO）肿瘤分类[14]，肾细胞癌包括以下13种病理亚型：透明细胞肾细胞癌，乳头状肾细胞癌（Ⅰ型，Ⅱ型），透明细胞乳头状肾细胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma），嫌色细胞肾细胞癌，集合管癌（又称Bellini集合管癌），髓样癌，小管囊性癌，遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌，获得性囊性肾病相关性肾细胞癌，小眼转录因子家族染色体易位相关性肾细胞癌，琥珀酸脱氢酶缺乏肾细胞癌，黏液管状及梭形细胞癌，未能分类的肾细胞癌。多房囊性肾细胞癌由于其良好的生物学行为，在2016年WHO分类中，这个肿瘤被更名为“低度恶性潜能的多房囊性肾细胞肿瘤”以更准确反映其生物学行为[14]。

（二）组织学分级

以前肾细胞癌病理分级采用Fuhrman分级系统（根据肿瘤细胞的细胞核和核仁的形状和大小来分）[15]。2013年国际泌尿病理学会（ISUP）在Fuhrman分级基础上提出新的分级系统[16]，该系统根据肿瘤细胞的核仁明显程度和核的形状来分级，该分级系统在2016年被世界卫生组织接纳和推荐（称为WHO/ISUP分级系统）（表4）[14]。

肾细胞癌分为四级（1到4级），级别越高，预后越差。如伴有肉瘤样变和横纹肌样分化，那么该肿瘤的细胞核分级为4级（最高级）。肾细胞癌的核分级是根据分级最高区域来确定（分级最高区域需要达到1个400倍视野确认）。WHO/ISUP核分级适用于透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌，而嫌色细胞肾细胞癌目前不分级，其他类型的肾细胞癌目前也还没有推荐使用的分级系统。

表4　肾细胞癌WHO/ISUP核分级标准

（三）病理诊断报告的规范化

病理诊断报告为治疗提供依据，病理报告应当包括必要的信息。病理报告内容依标本名称而有所不同。

1.穿刺活检标本

肿瘤的类型以及肿瘤细胞的WHO/ISUP核分级（如适用）。

2.肾部分切除标本

标本名称，手术方式，肿瘤类型，肿瘤大小，肿瘤细胞WHO/ISUP核分级（如适用），伴有肉瘤样变或伴有横纹肌样分化时需要指出所占比例，是否有肿瘤坏死及所占比例，是否有脉管癌栓，肿瘤是否突破肾脏被膜而侵犯肾周围脂肪组织，手术切缘情况（肾实质，肾周围脂肪组织），肿瘤的病理分期pTN。

3.根治性肾切除标本

标本名称，手术方式，肿瘤类型，肿瘤大小，瘤细胞WHO/ISUP核分级（如适用），伴有肉瘤样变或伴有横纹肌样分化时需要指出所占比例，是否有肿瘤坏死及所占比例，是否有脉管癌栓，大血管（下腔静脉，肾静脉）是否受累，肿瘤是否侵犯肾盂脂肪组织，肿瘤是否突破肾脏被膜而侵犯肾周围脂肪组织，肾上腺是否受累，手术切缘情况（输尿管、肾静脉、腔静脉、肾周脂肪切缘），淋巴结情况，肿瘤的病理分期pTN。

五、预后影响因素

影响肾癌患者预后最主要的因素是病理分期。此外，组织学分级、患者的体力状态评分、症状、肿瘤中是否有组织坏死、一些生化指标异常和变化等因素也与肾癌预后有关。一般认为嫌色细胞癌预后好于透明细胞癌；乳头状肾细胞癌Ⅰ型预后好于Ⅱ型；集合管癌预后较透明细胞癌差[17-19]。

接受根治性手术的早、中期肾癌患者术后预后评估系统可参照加利福尼亚大学洛杉矶分校的UISS评分方案（表5）。转移性肾癌患者预后评分建议采用NCCN《肾癌临床实践诊治指南》推荐的转移性肾癌预后的危险因素评分（表6），患者体能状态评分标准参见表7。

表5　UISS危险分级[20]

UISS危险分级[20]（续表）

表6　转移性肾癌预后的危险因素评分[1]

低危：0；中危：1～2个危险因素；高危：≥3个危险因素

表7　体力状态评分标准

体力状态评分标准（续表）

六、外科治疗

综合影像学检查结果评价临床分期（clinical stage grouping，cTNM分期），根据cTNM分期初步制定治疗原则。对于早期肾癌来说，手术是最重要的治疗手段，及早并且选择适合的手术方式对于肾癌的预后起到关键作用。

（一）局限性及局部进展性肾癌的外科治疗

局限性肾癌是指肿瘤局限于肾脏被膜内，包括临床分期为T1和T2的肿瘤。随着影像学技术广泛应用及健康体检的普及，局限性肾癌在肾癌患者中所占比例已经超过50%。而局部进展性肾癌是指肿瘤突破肾脏被膜累及肾周脂肪或肾窦脂肪，但仍局限于Gerota筋膜内，或肿瘤累及肾静脉或下腔静脉的情况。虽然目前肾癌分子生物学方面取得了巨大进展，但是对于局限性和局部进展性肾癌患者而言，外科手术仍然是首选的可能使肾癌患者获得治愈的治疗方式（推荐分类为1类）[21-25]。

1.保留肾单位手术（nephron sparing surgery，NSS）

对于局限性肾癌患者，可行保留肾单位手术（推荐分类为2A类）。多数回顾性文献证实接受保留肾单位手术后患者的慢性肾病（CKD）发生率低于根治性切除术者[26-31]，但迄今惟一的一项随机对照临床研究结果显示保留肾单位手术治疗肾癌，与根治性肾切除相比，患者生存上并没有获益[32]。具体手术可采用开放式手术、腹腔镜手术或机器人手术系统实施手术，手术可经腹腔或经后腹腔入路进行，尚无证据显示几种手术方式肿瘤控制方面存在显著差异[33-38]。对于腹腔镜下完成保留肾单位手术有困难的患者，应该首先考虑开放式保留肾单位手术。

如技术上可行，临床分期为T1a的肾癌，均应推荐NSS[1，2]（推荐分类为2A类），对于T1b期，甚至T2期，也可考虑NSS。手术中需要切除的肿瘤周围正常肾实质的厚度并非一个关键性问题，只要保证最终手术标本切缘阴性[2，39，40]（推荐分类2A类）。

文献报告3～8%的NSS会出现术后病理切缘阳性（PSM），但只有那些具有不良病理特征（Ⅲ-Ⅳ级）的患者的术后复发风险增高，因此PSM后的RN应谨慎选择[41-44]。

2.肾根治性切除术（radical nephrectomy，RN）

出于对术后慢性肾病（CKD）及其相关心脑血管事件发生率增加的考虑，RN在T1a期肾癌适用范围越来越窄。传统根治性肾切除手术范围包括：肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、区域淋巴结。当前观念已发生变化，不推荐术中常规行肾上腺切除和区域淋巴结清扫。

保留同侧肾上腺的根治性肾切除术适应证[45，46]（推荐分类为2A类）：①临床分期为Ⅰ或Ⅱ期；②肿瘤位于肾中、下部分；③术前CT显示肾上腺正常。如手术中发现同侧肾上腺异常，应切除同侧肾上腺[47]。

当前尚无证据表明淋巴结清扫能够使患者获益，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的一项Ⅲ期临床随机对照试验[48]，共入组772例局限性肾癌患者，目的是评价区域淋巴结清扫（LND）在局限性肾癌外科治疗中的价值。患者随机分为RN组（389例）与RN+LND组（383例），中位随访12.6年。结果显示两组患者在并发症发生率、总生存期、疾病进展时间、无疾病进展生存期方面均无明显差别。故不推荐对局限性肾癌患者行区域或扩大淋巴结清扫术（推荐分类为1类）。但对于可疑存在区域淋巴结转移的患者（术前影像学提示或术中探查发现），可考虑行区域淋巴结清扫[48]。对于具有不良预后因素（cN+、肉瘤样分化、大肿瘤）的患者，回顾性研究表明行扩大淋巴清扫可以延长CSS[49，50]。

3.肾癌合并下腔静脉瘤栓的处理

肾癌患者中，4%～10%可能合并腔静脉瘤栓，对于没有转移的病例有可能通过手术切除而获得治愈。临床大多根据Mayo Clinic的瘤栓五级分类法进行分级[40]（表8），推荐术前进行MRI检查（或增强CT）明确瘤栓累及范围，以利于制定治疗方案。对于是否需要体外循环或下腔静脉节段切除，需根据瘤栓范围和浸润性决定。由于手术复杂，围手术期并发症发生率及病死率较高，应该由经验丰富的多学科团队联合手术。

表8　Mayo Clinic瘤栓五级分类法

4.肾动脉介入栓塞

一些研究结果显示术前肾动脉栓塞对延长患者生存期、减少术中出血及降低手术后并发症方面并无明显益处[51，52]。

5.消融治疗

射频消融（radio-frequency ablation，RFA）、冷冻消融（cryoablation）、　高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）可以用于不适合手术的小肾癌患者治疗，应严格按适应证慎重选择（推荐分类为2B类）。

治疗适应证：不适于开放性和腹腔镜下外科手术者、需尽可能保留肾单位功能者、有全身麻醉禁忌者、肾功能不全者、其肿瘤最大径<4cm且位于肾周边的肾癌患者[53-55]。

6.观察随访

对于预期寿命短、高龄、合并症较多的肾脏小肿瘤患者，密切观察随访也是一个合理的选择（推荐分类为2B类）[56-59]。

（二）转移性肾癌的外科治疗

1.减瘤性肾切除术适应证

对体能状态良好、低危险因素（表5）的患者应首选外科手术（推荐分类为1类）[60，61]。

2.姑息性肾切除术适应证

对肾肿瘤引起严重血尿、疼痛等症状的患者为缓解改善症状，提高生存质量。

3.转移灶的手术治疗

对根治性肾切除术后出现孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、体能状态良好的患者可选择外科手术治疗。对伴发转移的患者，可视患者身体状况，转移灶切除手术与肾脏手术同时进行或分期进行[62]。

七、内科治疗

局限性肾癌的治疗以外科治疗为主，依据术后组织学确定侵袭范围进行准确的病理分期（pTNM），然后制定术后治疗方案，包括是否进行术后辅助治疗。而对于进展性肾癌，尤其转移性肾癌，需要以内科治疗为主的多学科综合治疗，在提高患者生存同时，最大程度改善患者生活质量。

（一）术后辅助治疗

20%～30%局限性肾癌患者会出现肿瘤复发，中位复发时间为术后1～2年，大多数患者发生于3年内。目前，并未发现术后辅助治疗能够使肾肿瘤完全切除的患者获益。随机对照临床研究结果显示术后辅助细胞因子治疗（IFN-α、IL-2）、放疗和化疗均不能降低患者复发率和转移率[63]。关于接种自体肿瘤疫苗的研究，也未发现治疗后能使患者获益。

抗血管生成靶向药物在转移性肾癌的治疗中取得了良好效果，靶向药物辅助治疗相关研究，如ASSURE、S-TRAC、PROTECT等研究评价了索拉非尼、舒尼替尼以及培唑帕尼用于肾癌术后辅助治疗的疗效，其结果相继揭晓。ASSURE研究显示[64]，1943例术后分期≥T1bNxM0的肾癌患者随机接受舒尼替尼或索拉非尼或安慰剂辅助治疗1年，三组的中位无病生存时间 （DFS）分别为5.8年、6.1年和6.6年，无统计学差异；在公布数据时已经记录生存事件的患者中，三组的5年生存率也无差异。S-TRAC研究[65]纳入了615例复发高危的肾癌术后患者随机接受舒尼替尼或安慰剂辅助治疗1年，两组的中位DFS分别为6.8年和5.6年，具有统计学显著性差异（P=0.03），但治疗相关不良事件发生率分别为98.4%和75.7%，3级以上不良事件发生率分别为63.4%与21.7%，而生存数据目前尚未成熟。PROTECT研究纳入了1538例高危复发肾癌术后接受培唑帕尼或安慰剂辅助治疗1年，结果显示其主要研究终点培唑帕尼600mg，qd治疗不能改善无病复发生存时间。

因此，目前对于术后辅助靶向治疗仍然具有争议，密切观察随访仍然是局限性和局部进展性肾癌术后的推荐方案，对于高危复发转移的患者推荐积极参与临床试验。

（二）转移性肾癌的内科治疗

自索拉非尼2005年批准用于转移性肾细胞癌治疗以来，转移性肾癌的治疗进入靶向治疗时代，美国食品药品管理局（FDA）已批准了10项药物，这些药物从作用机制方面主要分为抗VEGF/VEGFR途径（代表药物：索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、乐伐替尼）、抑制mTOR途径（代表药物：依维莫司和替西罗莫司）和免疫检查点抑制剂（代表药物：PD-1单抗Nivolumab[纳武单抗]）。目前，我国国家食品药品监督管理局（CFDA）已经批准索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、依维莫司和阿昔替尼用于转移性肾癌的治疗。与细胞因子治疗相比，这些靶向药物明显提高了疗效，并延长患者生存期。

1.透明细胞为主型肾细胞癌

（1）透明细胞型肾细胞癌的一线治疗

1）靶向治疗

透明细胞型肾细胞癌的一线治疗首选分子靶向治疗。研究发现大部分肾透明细胞癌中细胞存在VHL基因缺失或失活，从而引起HIF基因上调，导致PDGF、VEGF、CaIX等基因过度表达，这些肿瘤发生、发展的生物学机制有可能是透明细胞型肾细胞癌分子靶向治疗的应用基础。

舒尼替尼

舒尼替尼（sunitinib）是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为血管内皮生长因子受体1-2（VEGFR1-2）、　血小板衍生生长因子受体（PDGFR-α，PDGFR-β）、干细胞生长因子受体（c-KIT）以及FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3），具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖的作用[66]。

国际随机对照多中心Ⅲ期临床试验比较舒尼替尼与干扰素α（IFN-α）一线治疗转移性肾癌的疗效与安全性研究，结果独立分析显示舒尼替尼客观缓解率为31%，中位无进展生存（PFS）为11个月，中位总生存（OS）为26.4个月，显著优于对照组干扰素治疗（ORR：6%，中位PFS：5个月，　中位OS：21.8个月）[67，68]。　舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究结果显示客观有效率为31.1%，其中位PFS为14.2个月，中位OS为30.7个月[69]。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐舒尼替尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为：50mg，qd口服，4/2方案（服药4周，停药2周）给药（推荐分类为1类）。考虑舒尼替尼4/2给药方案血液学毒性不良反应发生率高，可选择2/1方案（服药2周，停药1周），耐受性提高，疗效未受影响[70]。国内也进行了尝试舒尼替尼2/1方案给药治疗转移性肾癌，结果类似[71]，推荐分类为2A类。

索拉非尼

索拉非尼（sorafenib）是最早上市用于转移性肾癌的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR，以及c-KIT、FLT-3、MET等靶点，抑制肿瘤生长[72]。

一项索拉非尼一线治疗转移性肾癌的国际随机对照Ⅱ期试验结果显示其中位无进展生存为5.7个月，与干扰素治疗相当[73]。后续一项将索拉非尼作为对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验（TIVO-1研究）显示索拉非尼客观有效率为24%，中位PFS时间为9.1个月，中位总生存时间为29.3个月[74]。

国内索拉非尼的注册临床研究为一项来自研究者发起的多中心临床研究（IIT研究），共纳入62例患者，结果显示客观有效率为19.4%，疾病控制率为77.4%，中位PFS为9.6个月[75]。

最新一项多中心研究对845例晚期肾癌患者一线索拉非尼或舒尼替尼治疗后的生存和预后因素进行了回顾性分析。结果显示索拉非尼组的中位PFS时间略优于舒尼替尼组（11.1个月vs.10.0个月，P=0.028），两组的中位OS无差异，均为24个月。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为400mg，bid（推荐分类为2A类）。

培唑帕尼

培唑帕尼（pazopanib，曾用名为帕唑帕尼）同样是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR1-3，PDGFRα-β和c-KIT[76]。

培唑帕尼治疗转移性肾癌的临床数据来源于其国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示培唑帕尼的中位PFS为11.1个月，客观缓解率为30%，显著优于安慰剂对照组，最终生存分析显示中位OS为22.6个月[77，78]。另外一项培唑帕尼与舒尼替尼对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（COMPARZ研究）[79]，国内多家中心参与了该临床试验，独立评估显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位PFS分别为8.4与9.5个月，统计学达到非劣效，次要研究终点方面：ORR分别为31%与25%，中位OS分别为28.4与29.3个月，生活质量评分培唑帕尼优于舒尼替尼。该研究共纳入包含中国受试者在内共计367例的亚洲患者，亚组分析显示亚洲患者培唑帕尼治疗组中位无进展生存时间为8.4个月，与欧美人群无显著性差异[80]。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐培唑帕尼用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗，用法为800mg，qd（推荐分类为1类）。

阿昔替尼

阿昔替尼（axitinib）为新一代VEGFR多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其与索拉非尼对照用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究结果显示两者中位PFS分别为10.1与6.5个月，未达到研究设定的统计学差异，亚组分析显示阿昔替尼对于接受过肾切除术以及ECOG评分为0的患者优势更显著[81]。

目前国内缺乏阿昔替尼一线治疗转移性肾癌的临床数据，因此基于国外临床研究数据，CSCO肾癌专家委员会推荐阿昔替尼可以作为选择性晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗（推荐分类为2A），具体用法为5mg，bid。

卡博替尼

卡博替尼（cabozantinib）是MET及VEGFR双通道的口服小分子激酶抑制剂，一项Ⅱ期多中心随机研究（CABOSUN）比较了卡博替尼和舒尼替尼一线治疗中危或高危（Heng氏评分）肾透明细胞癌患者的疗效。157例患者按照1∶1的比例随机接受一线卡博替尼（60mg，qd）或者舒尼替尼（50mg，4/2方案）治疗，结果显示卡博替尼组PFS显著优于舒尼替尼治疗组，两组中位PFS分别为8.2与5.6个月，ORR分别为46%和18%，OS分别为30.3与21.8个月[82]。

基于国外临床研究数据，CSCO肾癌专家委员会推荐卡博替尼可以作为中高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗（推荐分类为2A），具体用法为60mg，qd。

贝伐珠单抗+IFN-α

贝伐珠单抗（bevacizumab）为抗血管生成的抗VEGF单克隆抗体，其与IFN-α联合用于转移性肾癌的一线治疗，其主要的Ⅲ期临床数据来自国外的AVOREN研究以及CALGB90206研究，均证实了其临床疗效。AVOREN研究结果显示贝伐珠单抗联合干扰素-α一线治疗获得的中位PFS为10.2个月、客观有效率为30.6%，中位OS达到23.3个月，均优于单纯干扰素对照组[83]。另一项大宗临床试验CALGB 90206研究也获得了类似的结果[84]。国内贝伐珠单抗的适应证是用于转移性结直肠癌的治疗，尚缺乏治疗转移性肾癌的相关临床数据。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐贝伐珠单抗联合IFN-α可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌的一线治疗（推荐分类为1类），具体用法为：贝伐珠单抗10mg/kg，q2w，干扰素-α9MIU，tiw。

替西罗莫司

替西罗莫司（temsirolimus，CCI-779）为mTOR抑制剂，除了通过抑制mTOR信号抗肿瘤作用，还具有抑制血管生成作用，主要抑制缺氧诱导因子HIF-1的转录，减少对血管相关生长因子如VEGF/PDGF/TGF等的刺激，从而达到抑制肿瘤血管生成的作用[85，86]。

替西罗莫司一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床数据来自国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究（ARCC研究）[87]，入组患者均为预后评分为高危的患者，结果显示替西罗莫司单药治疗的中位OS为10.9个月，中位PFS为5.5个月，明显优于IFN-α治疗组。一项替西罗莫司治疗亚洲人群非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究[88]，入组了中国、日本及韩国82例转移性肾癌患者，结果显示临床获益率为48%，客观有效率为11%，中位PFS时间为7.3个月。

替西罗莫司未在中国批准上市，但基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐替西罗莫司可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的一线治疗（推荐分类为1类），用法为：25mg，qw，直至进展。

2）细胞因子治疗

靶向药物问世之前，中、高剂量干扰素-α（IFN-α）或白细胞介素-2（IL-2）一直被作为转移性肾透明细胞癌标准的一线治疗方案，客观反应率约为15%。但大剂量IL-2治疗副作用明显，国内没有相应的IL-2制剂，因此转移性肾透明癌的细胞因子治疗主要为干扰素-α为主。

干扰素-α

有较多临床研究证实，中、高剂量IFN-α（900万单位以上）治疗转移性肾癌患者PFS时间较安慰剂延长1倍以上[89]，特别是那些预后因素评分低、中危的肾透明细胞癌患者临床获益的可能性更大。虽然IFN-α联合IL-2可提高转移性肾癌治疗的有效率，但IFN-α联合IL-2与单独应用IFN-α的PFS无明显统计学差别。

结合我国具体情况，CSCO肾癌专家委员会认为对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者，可以推荐中、高剂量IFN-α作为可选择的治疗（推荐分类为1类），用法为：IFN-α每次9MIU，IH，3次/周，共12周。

白细胞介素-2

1992年，美国FDA批准高剂量白细胞介素-2用于转移性肾癌的治疗，其客观有效率达15%～25%，完全缓解率约为3%～5%，有效持续时间长，患者总生存获益[90]。但高剂量IL-2静脉注射治疗，严重不良反应发生率高，不再被广泛采用，皮下给药以及降低给药剂量，疗效无显著改变，治疗耐受性获得提高[91-93]。

国内曾开展了一项重组人源化白细胞介素-2（proleukin）皮下注射治疗转移性肾癌的临床研究[94]，结果显示客观有效率为19.4%，疾病稳定44.4%，中位疾病进展时间6个月，中位总生存为22.5个月。严重不良反应（≥3级）少见，主要表现为多系统1～2级的轻中度不良反应。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐大剂量IL-2（proleukin）可以用于一般情况较好，心肺功能正常的转移性肾透明细胞患者治疗，用法为：18MIU/d，IH，5d/w×1w，9MIU q12h d1-2，9MIU qd d3-5×3w，休1周后重复（推荐分类为2A类）。

（2）透明细胞型肾细胞癌的二线治疗

1）靶向治疗

靶向药物治疗失败的二线治疗

依维莫司

依维莫司（everolimus）为口服给药的mTOR抑制剂，其用于转移性肾癌的临床数据主要来自于一项国际性多中心随机对照Ⅲ期临床研究（RECORD-1）[95，96]，研究设计将依维莫司与安慰剂对照用于治疗先前接受靶向药物治疗失败的转移性肾癌，结果显示依维莫司较安慰剂对照组显著延长中位PFS，达4.9个月，临床获益率为64%，中位OS为14.8个月。其中一线使用索拉非尼或舒尼替尼治疗失败的患者，二线接受依维莫司治疗的中位PFS时间为5.4个月，疾病进展风险降低69%[95]。

一项国内患者接受依维莫司治疗的多中心注册临床研究（L2101研究），证实了依维莫司作为TKI治疗失败后二线靶向治疗的疗效及安全性，疾病控制率61%，中位PFS为6.9个月[97]，临床获益率为66%，1年生存率为56%，1年无进展生存率为36%。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐依维莫司作为转移性肾癌TKI治疗失败后的二线治疗药物（推荐分类为1类），具体用法为依维莫司10mg，qd。

阿昔替尼

阿昔替尼（axitinib）用于晚期肾癌一线治疗失败后的临床数据主要基于一项与索拉非尼比较治疗细胞因子或TKI制剂治疗后进展的转移性肾癌的随机对照多中心国际Ⅲ期临床试验（AXIS研究）[98，99]，结果显示阿昔替尼治疗能显著延长中位PFS，达6.7个月，客观有效率为19%，中位OS为20.1个月。分层分析显示既往一线接受舒尼替尼治疗的患者，阿昔替尼治疗组较索拉非尼对照组显著延长了中位PFS时间，分别为4.8与3.4个月。

一项亚洲转移性肾癌患者二线接受阿昔替尼治疗的注册临床研究[100]，其中大部分为中国患者，其设计与AXIS研究类似，结果显示阿昔替尼中位PFS为6.5个月，客观有效率为23.7%。亚组分析显示既往接受舒尼替尼治疗患者二线接受阿昔替尼的中位PFS时间为4.7个月。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐阿昔替尼作为转移性肾癌的二线治疗（推荐分类为1类），具体用法为阿昔替尼5mg，bid。

卡博替尼

卡博替尼（cabozantinib）与依维莫司随机对照用于TKI制剂治疗失败后晚期肾癌治疗的Ⅲ期随机对照多中心研究（METEOR研究），共入组628例既往接受过一线或一线以上抗血管靶向治疗的晚期肾细胞癌患者，2015年9月底公布的临床研究结果显示：与依维莫司对照，卡博替尼能显著改善TKI治疗失败后晚期肾癌的无进展生存，达到7.4个月，客观有效率21%，并获得生存延长趋势[101]。2016年6月公布了METEOR研究的最终结果，显示卡博替尼与依维莫司治疗组获得的中位OS分别为21.4个月以及16.5个月，ORR分别为17%和3%，均具有统计学显著差异[102]。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐卡博替尼作为转移性肾癌TKI治疗失败后的二线治疗药物（推荐分类为1类），具体用法为卡博替尼60mg，qd。

乐伐替尼联合依维莫司

乐伐替尼（lenvatinib）为一新型酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）、PDGFR-α、RET以及KIT[103]。一项乐伐替尼联合依维莫司治疗与单药乐伐替尼、单药依维莫司对照治疗既往抗VEGF治疗进展后转移性肾癌的Ⅱ期临床研究[104]，结果显示联合治疗组中位无进展生存时间达到14.6个月，中位总生存25.5个月，显著优于对照组，为晚期肾癌二线治疗提供了新的选择。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐乐伐替尼联合依维莫司作为转移性肾癌TKI治疗失败后的二线治疗（推荐分类为2A类），具体用法为索拉非尼400mg Bid，贝伐珠单抗5mg/kg Q2w。

索拉非尼增量治疗

索拉非尼用于一线治疗的国际多中心Ⅱ期临床研究进行了疾病进展后索拉非尼增量的疗效与安全性研究[73]，受试者索拉非尼标准剂量治疗进展后，给予索拉非尼增量至600mg，bid治疗，结果显示增量治疗获得的中位PFS为3.6个月，不良反应能够耐受。另外，其他关于索拉非尼增量治疗的临床研究，包括增量至800mg，bid，其结果大体类似[105，106]。国内多家医院开展了相应工作，大部分患者能够从增量治疗中获益[107]。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼增量作为转移性肾癌既往索拉非尼标准剂量失败后的二线治疗（推荐分类为2B类），具体用法为索拉非尼600mg，bid，可以逐渐增量至800mg，bid。

其他TKI靶向药物

近年来，两项前瞻性二线靶向治疗临床研究（INTORSECT研究、AXIS研究），对照组均为索拉非尼，其中INTORSECT研究入组患者均为舒尼替尼治疗失败的患者，二线索拉非尼的中位PFS时间分别为3.9个月，中位总生存16.6个月[108]。而AXIS研究中，二线索拉非尼治疗的中位PFS时间为4.7个月，中位OS为19.2个月，而其中既往舒尼替尼治疗失败患者获得的中位PFS时间为3.4个月[98]。

舒尼替尼作为二线靶向治疗方面，SWITCH研究结果显示索拉非尼进展后序贯舒尼替尼的中位PFS时间为5.4个月[109]。另外一项Ⅱ期临床研究显示贝伐珠单抗治疗进展后接受二线舒尼替尼靶向治疗，客观有效率为23%，中位PFS时间可达30周[110]。

一项Ⅱ期临床研究显示培唑帕尼治疗既往一线接受舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗失败的转移性肾透明细胞癌患者，结果显示客观有效率为27%，疾病稳定为49%，中位PFS时间为7.5个月，24个月的生存率为43%[111]。另外一项回顾性研究显示，培唑帕尼二线治疗获得的客观有效率为43%，中位PFS为11个月[112]。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼可以用于舒尼替尼治疗进展后的二线治疗（推荐分类为2B类），推荐舒尼替尼可以用于索拉非尼治疗进展后的二线治疗（推荐分类为2B类），推荐培唑帕尼可以用于转移性肾癌二线治疗（推荐分类为2B类）。

靶向药物联合治疗

晚期肾癌靶向治疗药物作用于不同的靶点达到抗肿瘤血管生成的治疗效应，通过这些不同药物的联合应用，以期达到靶向药物抗肿瘤协同效应[113]。国外已开展了不同靶向药物联合的临床研究，如BeST研究[114]，证实了靶向药物联合治疗的安全性与可行性。

国内一项索拉非尼联合贝伐珠单抗用于晚期肾癌二线靶向治疗的Ⅱ期临床研究[115]，入组了23例既往一线接受过TKI治疗失败的患者，结果显示总体客观有效率13.0%，疾病控制率69.6%，中位PFS为7.0个月，3/4级不良反应主要为手足皮肤反应及腹泻。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼联合贝伐珠单抗可以用于转移性肾癌接受TKI治疗失败后的二线治疗（推荐分类为2B类），具体用法为索拉非尼400mg，bid，贝伐珠单抗5mg/kg，q2w。

细胞因子治疗失败后的二线治疗

转移性肾癌一线接受细胞因子治疗失败后的后续治疗，抗血管受体酪氨酸激酶抑制剂均有不错的疗效。索拉非尼用于转移性肾透明细胞癌细胞因子治疗失败的Ⅲ期临床随机研究结果显示，索拉非尼中位PFS为5.9个月，较安慰剂显著延长无进展生存，中位总生存为19.3个月[116]。舒尼替尼二线治疗细胞因子失败的转移性肾癌Ⅱ期试验结果显示有效率45%，中位PFS 8.4个月，中位总生存为23.9个月[117，118]。培唑帕尼治疗转移性肾癌的国际多中心Ⅲ期临床研究的亚组分析显示既往接受细胞因子治疗失败后，培唑帕尼治疗组较安慰剂组显著延长了中位PFS时间，达到7.4个月[77，78]。

阿昔替尼作为新型抗血管受体酪氨酸激酶抑制剂，其用于转移性肾癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，根据既往一线治疗情况进行了亚组分析，结果显示既往一线接受细胞因子治疗的患者，阿昔替尼治疗的中位PFS为12.1个月，较对照组显著延长中位PFS时间[98，99]。

因此，基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会将阿昔替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼作为1类证据推荐可以用于转移性肾癌细胞因子治疗失败后的二线治疗。

2）免疫治疗

随着对免疫系统和肿瘤之间相互作用的了解，新型免疫治疗逐步涌现，免疫检查点抑制剂药物，特别是抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗，未来有可能用于晚期肾癌的治疗[119，120]。

CheckMate025研究是抗PD-1单抗—纳武单抗与依维莫司对照治疗既往抗血管治疗失败的晚期肾癌的一项Ⅲ期临床试验，该临床研究共入组821例晚期肾癌患者，既往接受过一线或二线抗血管生成治疗，随机接受纳武单抗或依维莫司治疗，主要研究终点为OS。2015年9月底公布了该临床研究的最终结果，显示两组的中位OS分别为25.0个月与19.6个月，纳武单抗治疗显著改了OS，而次要研究终点方面，ORR分别为25%与5%，中位PFS分别为4.6个月与4.4个月[121]。虽然PD-1单抗治疗对于无进展生存改善不明显，但生存优势明显。

基于上述临床试验结果，CSCO肾癌专家委员会推荐纳武单抗用于转移性肾癌接受抗血管生成治疗失败后的二线治疗（推荐分类为1类），具体用法为：纳武单抗3mg/kg，q2w。

（3）透明细胞为主型肾细胞癌的三线治疗

索拉非尼

一项转移性肾癌三线靶向治疗的Ⅲ期临床试验（GOLD研究）[122]，入组了既往接受了一线舒尼替尼且二线接受依维莫司治疗后进展的转移性肾透明细胞癌患者，结果显示索拉非尼三线治疗的中位PFS时间为3.6个月，中位总生存时间为11个月，这是目前惟一一项评估多靶点受体酪氨酸激酶用于转移性肾癌的三线靶向治疗的Ⅲ期临床研究。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼作为转移性肾癌三线治疗（推荐分类为2A类）。

依维莫司

对于低危或中危的患者，RECORD-1研究亚组分析既往接受了舒尼替尼及索拉非尼治疗的患者，三线依维莫司治疗获得的中位PFS为3.78个月，显著优于安慰剂对照，因此依维莫司可作为一线及二线均接受抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（VEGFr-TKI）治疗失败之后的三线治疗（推荐分类为2A类）[95，96]。

靶向药物联合治疗

晚期肾癌的三线治疗，可以尝试靶向药物联合治疗，索拉非尼联合贝伐珠单抗、乐伐替尼联合依维莫司都是可能作为选择。一项国内开展的多中心Ⅱ期临床研究，入组了先后接受舒尼替尼、依维莫司治疗后的转移性肾癌患者，三线随机接受索拉非尼联合贝伐珠单抗或单药索拉非尼治疗，初步结果显示两组中位PFS分别为6.5与3.5个月，索拉非尼联合贝伐珠单抗治疗可能更优[123]。

免疫治疗及其他

纳武单抗与依维莫司对照用于晚期肾癌的CheckMate025研究中，治疗组中将纳武单抗作为三线治疗患者的比例为28%，因此对于既往接受过一线、二线靶向治疗失败后的晚期肾癌患者，纳武单抗可以作为治疗选择。

卡博替尼与依维莫司治疗晚期肾癌的Ⅲ临床研究，同样纳入了既往接受过二线治疗的人群，卡博替尼治疗组中这些三线人群比例约为27-29%，因此对于三线治疗患者，卡博替尼可以作为治疗选择。

2.非透明细胞型肾细胞癌的治疗

晚期非透明细胞癌患者的治疗，由于样本量少，缺乏相应的大宗随机对照临床试验。舒尼替尼、索拉非尼以及依维莫司的扩大临床研究以及小样本的Ⅱ期研究显示这些靶向药物治疗非透明细胞型肾癌有效，但其疗效要差于透明细胞型肾癌[124-127]。

TKI制剂

依维莫司与舒尼替尼比较用于晚期非透明细胞癌一线靶向治疗的随机对照Ⅱ期临床研究（ASPEN研究）[128]，结果显示舒尼替尼治疗改善了患者无进展生存期，中位PFS为8.3个月，而依维莫司治疗组为5.6个月，中位总生存分别为31.5个月与13.2个月。

国内一项索拉非尼与吉西他滨、顺铂联合一线治疗晚期肾集合管的国内多中心Ⅱ期临床研究[129]，初步结果显示客观有效率为30.8%，中位PFS为8.7个月，中位OS为12.5个月。

基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐舒尼替尼推荐用于晚期非透明细胞型肾细胞癌的一线治疗（推荐分类为2A类），索拉非尼与吉西他滨、顺铂联合用于晚期肾集合管癌的一线治疗（推荐分类为2B类），索拉非尼也可以用于其他类型非透明细胞型肾细胞癌的一线治疗（推荐分类为3类）。

mTOR抑制剂

预后评分为高危的患者，替西罗莫司的Ⅲ期临床研究（ARCC研究）纳入72例非透明细胞癌患者[88]，结果显示替西罗莫司治疗优于IFN-α治疗。基于上述临床数据，CSCO肾癌专家委员会推荐替西罗莫司可以用于高危非透明细胞肾细胞癌的治疗（推荐分类为2A类）。

伴有肉瘤样分化的肾细胞癌患者，预后差。靶向治疗及细胞因子治疗失败的患者，可考虑化疗或化疗联合靶向治疗[114，130]。化疗药物可选择吉西他滨、多柔比星（推荐分类为3类）[103，104，115-135]。

表9　转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的治疗策略（CSCO肾癌专家委员会一致推荐在下述任何情况首选参加临床研究）

转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌的治疗策略（续表）

表10　转移性或不可切除性非透明细胞型肾细胞癌的治疗策略（CSCO肾癌专家委员会一致推荐在下述任何情况首选参加临床研究）

（三）靶向药物主要不良反应的处理原则

转移性肾癌靶向治疗为主，相关不良反应不同于细胞毒性药物。肾癌靶向药物虽然都是抗血管生成抑制剂，但具体作用靶点各有侧重不同，相应不良反应可能有较大差异。其中常见的不良反应包括高血压、血液学毒性、手足皮肤反应、消化道反应、甲状腺功能改变、水肿、乏力等；少见但严重的不良反应有肝脏毒性、间质性肺炎、心脏毒性等目前不良反应评价标准推荐使用通用毒性常见不良事件评价标准（CTCAE）。

1.手足皮肤反应

手足皮肤反应（HFSR）是靶向药物最常见不良反应，多见于受体酪氨酸激酶制剂，如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼以及阿昔替尼等，发生率约20～30%，表现为影响到手足的一系列症状，如皮肤触痛与感觉异常，以及红斑、水疱、过度角化、皮肤干裂和硬结下大水疱等。国内有研究认为预防性应用尿素软膏可降低索拉非尼导致的手足皮肤反应[136]。

1/2级手足皮肤反应可继续治疗，同时采取一些对症支持治疗，如外用尿素软膏，加强皮肤护理，都能够控制在0-1级，因此不需要停药或减量。而3级则需要减量或停药，待症状好转后减一个剂量水平进行治疗。

2.高血压及其他心血管不良反应

肾癌靶向治疗药物可能导致的心血管不良反应主要包括高血压、左心室射血分数（LVEF）下降、心肌缺血或心肌梗死（MI）、QT间期延长，其中主要为高血压，其他发生率相对较低。高血压多发生于用药后1～2周，一般伴随用药持续存在，常规抗高血压药物大多可以控制，而发生难以控制的高血压也可以通过药物减量或停药而得到缓解。所以靶向治疗期间，需要监测血压，一旦出现血压升高，积极抗高血压药物治疗。

心肌缺血以及QT间期延长等并发症虽然发病率低，但由于其严重性，有可能危及生命，因此对于既往心血管病史的患者，接受治疗前应充分进行安全性评估。

3.骨髓抑制

抗血管生成靶向药物中，对骨髓抑制明显的药物主要为舒尼替尼，尤其3/4级血小板降低，虽然欧美人群发生率不高，但亚洲人群发生率较高，可达21.9%～29%[69，83]，因此接受舒尼替尼期间需要密切监测血常规。一旦出现3/4级血小板减少，应暂停舒尼替尼治疗，待骨髓功能恢复后考虑减量治疗。

4.间质性肺炎

间质性肺炎表现为肺的非感染性、非恶性浸润特征，通常发生在起始治疗后2～6个月，可能是无症状或非特异性呼吸道症状（咳嗽或呼吸困难），通常是轻度至中度的且可逆，也有些是严重的，甚至是致命的。依维莫司Ⅲ期临床研究结果显示非感染性肺炎发生率为14%[95，96]，国内注册临床研究（L2101研究）显示间质性肺炎的发生率为22%[97]，应该引起重视。一旦发生间质性肺炎，应暂停依维莫司治疗，给予糖皮质激素治疗，待好转后，依维莫司可以从最低剂量恢复使用，如再次复发，应停用依维莫司。

因此应该避免给严重慢性阻塞性肺疾病或严重肺纤维化的患者使用依维莫司治疗。

5.腹泻

接受靶向治疗的患者应该被告知有发生腹泻的可能性。应对患者的基线排便情况进行评估，从而判断腹泻的发生程度。发生腹泻时可咨询营养科医师进行饮食调整，避免食入含有乳糖和咖啡因等成分的食物，1-2级的腹泻可以口服补液，可使用蒙脱石散剂、洛哌丁胺等止泻药物来控制症状。3-4级的腹泻需要尽早给予止泻药物干预，并需要考虑暂停治疗直至毒性恢复至1级或症状消失。如果需要住院输液等处理，则需要在恢复靶向治疗时考虑剂量减量[137]。

6.外周水肿

培唑帕尼和舒尼替尼等药物可能引起外周水肿表现，根据COMPARZ研究结果，培唑帕尼和舒尼替尼所致外周水肿的发生率分别为11%和17%，其中3-4级反应的发生率不足1%[79]。多数的患者在发生外周水肿后不影响日常生活，可予以观察，必要时可给予利尿剂脱水治疗，一般不需要进行靶向药物的减量。

7.肝脏毒性

靶向药物可能导致肝脏毒性，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素等肝功能指标的升高。COMPARZ研究显示[79]，培唑帕尼和舒尼替尼治疗后的ALT升高比例达到了60%和43%，AST升高比例达到61%和60%，总胆红素升高比例为36%和27%，ALP升高达28%和24%。其中绝大多数为1-2级肝功能损害，但培唑帕尼组的3-4级ALT升高达17%，3-4级AST升高达12%；舒尼替尼组的这两个数据分别为<5%和3%。因此，要求在靶向药物治疗前评估基线肝功能水平，治疗过程中还应定期监测肝功能。出现1-2级肝功能损害时可使用口服或静脉护肝药物治疗。出现3-4级肝功能损害时，应考虑暂停靶向治疗，同时给予护肝药物治疗，可考虑不同作用机制的护肝药物联合治疗，必要时还可至肝病专科就诊，指导护肝治疗。待肝功能恢复至1级或正常后，恢复靶向药物治疗，并予以减量。

8.免疫介导的不良反应

以纳武单抗为代表的免疫检查点抑制剂可在多个靶器官包括皮肤、甲状腺、肺部、心肌、肝脏、肠道、肾脏等产生自身免疫性反应，从而发生皮肤瘙痒和严重皮疹、自身免疫性甲状腺炎、肺炎、肝炎、肠炎和肾炎等。但3-4级的免疫介导不良事件仅占不到2%。早期发现和治疗是处理免疫介导不良事件的关键。大多数的免疫相关不良事件可以通过对症治疗和使用糖皮质激素而得到较好的控制。轻中度不良反应恢复后可恢复抗PD-1单抗药物治疗[138]。

（四）特殊部位转移的治疗原则

研究显示[139]，肾癌常见的转移部位分别为肺（45.2%）、骨（29.5%）、淋巴结（21.8%）、　肝（20.3%）、　肾上腺（8.9%）、　脑（8.1%）、　腹膜后（6.9%）等。　其中肝、骨、脑的转移由于具有压迫周围神经或组织、严重影响生活质量以及预后不良等特点而在处理上存在一些特殊性。

1.肾癌骨转移

肾癌骨转移部位多见于脊柱、骨盆和四肢近端骨骼，主要症状为病变部位进行性疼痛加重；在X线摄片下主要表现为溶骨性骨质破坏，因此转移部位容易发生病理性骨折，甚至压迫脊髓引起截瘫。此类患者应采用以靶向药物为主，结合手术、放疗、骨保护剂等相结合的综合治疗。对孤立或承重骨转移灶可考虑手术方法切除转移灶；承重骨骨转移伴有骨折风险的患者可采用预防性内固定术等方法以避免骨相关事件的发生。对于已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状符合下列3个条件的患者推荐首选手术治疗：①预计患者存活期>3个月；②体能状态良好；③术后能改善患者的生活质量，有助于接受进一步的靶向治疗、放疗和护理。经皮椎体成形术可用于治疗脊柱溶骨性破坏和椎体病理性塌陷，可提高转移部位硬度和受力压强，缓解局部疼痛[140]。局部姑息性低剂量放射治疗对减轻骨转移疼痛有一定作用。另外，同时使用骨保护剂药物，包括双膦酸盐和地诺单抗、镭223，可减少骨相关事件的发生[141]。

2016年ASCO年会的一项METEOR研究的亚组分析显示，METEOR研究纳入的658例晚期肾癌患者中，有142例患者存在骨转移，其中的112例患者同时存在骨和内脏转移。结果显示，骨转移患者接受卡博替尼治疗后的中位PFS是7.4个月，而依维莫司组为2.7个月；而对于同时存在骨和内脏转移的患者，卡博替尼或依维莫司治疗后的中位PFS分别为5.6个月和1.9个月[142]。提示卡博替尼可能适合用于肾癌骨转移患者的治疗。

2.肾癌脑转移

对脑转移灶，放疗的效果优于外科手术治疗，且放疗可以兼顾多发脑转移，配合地塞米松和脱水剂可以明显缩小肿瘤及水肿带，缓解颅内高压症状和其他神经症状。对体能状态良好、单纯脑转移的患者（脑转移灶≤3个，脑转移瘤最大直径≤3cm）首选立体定向放疗（γ刀、X刀、三维适形放疗、调强适形放疗）或脑外科手术联合放疗；对多发脑转移患者（脑转移灶>3个，脑转移瘤最大直径>3cm），可考虑行全颅放疗。然后需根据患者的耐受力，进行全身抗肿瘤药物治疗[143]。

3.肾癌肝转移

肾癌肝转移患者，通常预后较差，应首先考虑全身靶向药物治疗，如全身治疗无效，可考虑联合肝脏转移灶的局部治疗，如消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、立体定向放射治疗、以及高强度聚焦超声治疗（HIFU）等，这些治疗可作为综合治疗的一部分，可提高肝转移灶的局部控制，单独使用治疗意义不大。

八、随访

常规随访内容包括：①病史询问。②体格检查。③实验室检查，包括尿常规、血常规、尿素氮、肌酐、肾小球滤过率、乳酸脱氢酶、肝功能、碱性磷酸酶和血清钙。如果有碱性磷酸酶异常升高或（和）有骨转移症状如骨痛，需要进行骨扫描检查。④胸部平扫CT扫描。⑤肾肿瘤伴有急性神经系统迹象或症状的患者须即刻进行头部神经系统横断面CT或MRI扫描或基于相应节段症候的脊髓扫描。

（一）术后随访

对接受手术治疗的pT1N0/NxM0期肾癌患者应在术后3～12个月内做腹部CT或MRI检查作为基线片，以后每年进行1次，连续3年进行腹部影像学超声、CT或MRI检查，每年1次连续3年行胸部CT以确定是否有肺转移。对接受手术治疗的pT2-4N0/NxM0肾癌患者影像学检查时限改为每6个月1次至少持续3年，此后，每年1次[144]。

（二）局部治疗患者的随访

对接受冷冻和射频等局部治疗的pT1aN0/NxM0期肾癌患者，应在术后3～6个月内做腹部CT或MRI检查作为基线片，以后每年进行1次（包括腹部和胸部影像学检查）；如果随访中发现原肾脏病灶增大、出现新的强化、或出现新病灶，则需要对病灶进行穿刺活检。

（三）晚期患者的随访

对接受全身系统治疗的复发/转移性Ⅳ期肾癌患者，应尽可能在系统治疗前对全身所有可评价病灶（病灶最大径超过1cm）进行CT或MRI的影像学检查，作为基线片，以后应根据病情和治疗方案需要，每6～16周进行相同的影像学检查比较病灶大小、数量的变化以评价系统治疗的疗效。具体的随访策略，见表11。

表11　肾癌患者的随访策略

肾癌患者的随访策略（续表）

[1]Motzer RJ， Jonasch E， Agarwal N， et al.Kidney Cancer， Version 2.2017， NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Canc Netw， Jun 2017， 15 （6）： 804-834.PMID： 28596261.

[2]Ljungberg B， Bensalah K， Canfield S， et al.EAU guidelines on renal cell carcinoma： 2014 update. Eur Urol， May 2015， 67 （5）： 913-924.PMID： 25616710.

[3]Ferlay J， Soerjomataram I， Dikshit R， et al.Cancer incidence and mortality worldwide： sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012.Int J Cancer， Mar 01 2015， 136 （5）： E359-386. PMID：25220842.

[4]赫捷，陈万青.2012年中国肿瘤登记年报.北京：军事医学科学出版社；2012.

[5]Si-Wei Zhang， Su-Jun Han， Rong-Shou Zheng， et al.Kidney cancer incidence and mortality in China，2011.由国家癌症中心全国肿瘤防治研究办公室提供，待发表.

[6]Latif F， Tory K， Gnarra J， et al.Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene.Science， May 28 1993， 260 （5112）： 1317-1320.PMID： 8493574.

[7]Hunt JD， van der Hel OL， McMillan GP， et al.Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking：meta-analysis of 24 studies.Int J Cancer， Mar 10 2005， 114 （1）： 101-108.PMID： 15523697.

[8]Pischon T， Lahmann PH， Boeing H， et al.Body size and risk of renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition （EPIC）.Int J Cancer， Feb 01 2006， 118 （3）：728-738.PMID：16094628.

[9]Dhote R， Thiounn N， Debre B， et al.Risk factors for adult renal cell carcinoma.Urol Clin North Am， May 2004， 31 （2）： 237-247.PMID： 15123404.

[10]Foshat M， Eyzaguirre E.Acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma： review of pathogenesis， morphology， ancillary tests， and clinical features.Arch Pathol Lab Med， Apr 2017， 141（4）： 600-606.PMID： 28353376.

[11]李鸣，何志嵩，高江平，等.多中心肾癌临床特征分析.中华泌尿外科杂志，2010，31（2）：77-80.

[12]Palapattu GS， Kristo B， Rajfer J.Paraneoplastic syndromes in urologic malignancy： the many faces of renal cell carcinoma.Rev Urol， Fall 2002， 4 （4）： 163-170.PMID： 16985675.

[13]Amin MB， Edge SB， Greene FL， et al， editors.AJCC cancer staging manual.8th ed.New York：Springer；2017.

[14]Moch H， Cubilla AL， Humphrey PA， et al.The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-Part A： renal， penile， and testicular tumours.Eur Urol， Jul 2016，70 （1）： 93-105.PMID： 26935559.

[15]Fuhrman SA， Lasky LC， Limas C.Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma.Am J Surg Pathol， Oct 1982， 6 （7）： 655-663.PMID： 7180965.

[16]Delahunt B， Cheville JC， Martignoni G， et al.The International Society of Urological Pathology（ISUP） grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters.Am J Surg Pathol，Oct 2013， 37 （10）： 1490-1504.PMID： 24025520.

[17]Moch H， Gasser T， Amin MB， et al.Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma：a Swiss experience with 588 tumors. Cancer， Aug 01 2000， 89 （3）： 604-614.PMID： 10931460.

[18]Amin MB， Amin MB， Tamboli P， et al.Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms： an experience of 405 cases.Am J Surg Pathol， Mar 2002， 26 （3）： 281-291. PMID：11859199.

[19]Motzer RJ， Bacik J， Mariani T， et al.Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear-cell histology.J Clin Oncol， May 01 2002， 20 （9）： 2376-2381. PMID：11981011.

[20]Zisman A， Pantuck AJ， Dorey F， et al.Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system.J Clin Oncol， Mar 15 2001， 19 （6）： 1649-1657.PMID： 11250993.

[21]Godley PA， Stinchcombe TE.Renal cell carcinoma.Curr Opin Oncol， May 1999， 11 （3）： 213-217.PMID：10328597.

[22]Paul R， Mordhorst J， Busch R， et al.Adrenal sparing surgery during radical nephrectomy in patients with renal cell cancer： a new algorithm.J Urol， Jul 2001， 166 （1）： 59-62.PMID： 11435823.

[23]李青，程继义，王振声，等.肾癌369例临床分析.中华泌尿外科杂志，2001，23：496-499.

[24]潘柏年，徐仁方，郭晓，等.肾癌525例临床分析.中华泌尿外科杂志，2000，3：135-137.

[25]殷长军，眭元庚，吴宏飞，等.肾癌根治术326例报告.中华泌尿外科杂志，2002，23： 392-394.

[26]Huang WC， Levey AS， Serio AM， et al.Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours： a retrospective cohort study.Lancet Oncol， Sep 2006， 7 （9）： 735-740. PMID：16945768.

[27]Go AS， Chertow GM， Fan D， et al.Chronic kidney disease and the risks of death， cardiovascular events，and hospitalization.N Engl J Med， Sep 23 2004， 351 （13）： 1296-1305.PMID： 15385656.

[28]Thompson RH，Boorjian SA，Lohse CM，et al.Radical nephrectomy for pT1a renal masses may be associated with decreased overall survival compared with partial nephrectomy.J Urol， Feb 2008， 179（2）： 468-471； discussion 472-463.PMID： 18076931.

[29]Weight CJ， Larson BT， Gao T， et al.Elective partial nephrectomy in patients with clinical T1b renal tumors is associated with improved overall survival.Urology， Sep 2010， 76 （3）： 631-637. PMID：20451967.

[30]Weight CJ， Lieser G， Larson BT， et al.Partial nephrectomy is associated with improved overall survival compared to radical nephrectomy in patients with unanticipated benign renal tumours.Eur Urol，Aug 2010， 58 （2）： 293-298.PMID： 20546991.

[31]Kim SP， Thompson RH， Boorjian SA， et al.Comparative effectiveness for survival and renal function of partial and radical nephrectomy for localized renal tumors：a systematic review and meta-analysis.J Urol， Jul 2012， 188 （1）： 51-57.PMID： 22591957.

[32]Van Poppel H，Da Pozzo L， Albrecht W，et al.A prospective， randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma.Eur Urol， Apr 2011， 59 （4）： 543-552.PMID： 21186077.

[33]Hemal AK，Kumar A.A prospective comparison of laparoscopic and robotic radical nephrectomy for T1-2N0M0 renal cell carcinoma.World J Urol， Feb 2009， 27 （1）： 89-94.PMID： 18704439.

[34]Hemal AK， Kumar A， Kumar R， et al.Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors： a　long-term　prospective　comparison.J　Urol，　Mar　2007，　177　　（ 3 ）：　862-866. PMID：17296361.

[35]Gill IS， Kavoussi LR， Lane BR， et al.Comparison of 1， 800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors.J Urol， Jul 2007， 178 （1）： 41-46.PMID： 17574056.

[36]Lane BR，Gill IS.7-year oncological outcomes after laparoscopic and open partial nephrectomy.J Urol， Feb 2010， 183 （2）： 473-479.PMID： 20006866.

[37]Gong EM， Orvieto MA，Zorn KC， et al.Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal tumors.J Endourol， May 2008， 22 （5）： 953-957.PMID： 18363510.

[38]Marszalek M，Meixl H，Polajnar M，et al.Laparoscopic and open partial nephrectomy：a matchedpair comparison of 200 patients.Eur Urol， May 2009， 55 （5）： 1171-1178.PMID： 19232819.

[39]李泉林，关宏伟，张丽芝，等.早期肾癌保肾手术切除范围的探讨.中华外科杂志，2003，2：81-83.

[40]Blute ML， Leibovich BC， Lohse CM， et al.The Mayo Clinic experience with surgical management，complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus.BJU Int， Jul 2004， 94 （1）： 33-41.PMID： 15217427.

[41]Shah PH，Moreira DM，Okhunov Z，et al.Positive surgical margins increase risk of recurrence after partial nephrectomy　forhigh　risk　renaltumors.J　Urol，　Aug　2016， 196　　（ 2）：　327-334. PMID：26907508.

[42]Steinestel J， Steffens S， Steinestel K， et al.Positive surgical margins in nephron-sparing surgery：risk factorsand　therapeutic　consequences.World　J　Surg　Oncol，　Aug　08　2014， 12： 252. PMID：25103683.

[43]　Bensalah K， Pantuck AJ， Rioux-Leclercq N， et al.Positive surgical margin appears to have negligible impact on survival of renal cell carcinomas treated by nephron-sparing surgery.Eur Urol，Mar 2010， 57 （3）： 466-471.PMID： 19359089.

[44]Lopez-Costea MA， Bonet X， Perez-Reggeti J， et al.Oncological outcomes and prognostic factors after nephron-sparing surgery in renal cell carcinoma.Int Urol Nephrol， May 2016， 48 （5）： 681-686. PMID：26861062.

[45]牛志宏，许纯孝，王家耀，等.肾癌根治术是否应常规切除同侧肾上腺？中华泌尿外科杂志，1998， 19： 161-163.

[46]Wunderlich H， Schlichter A， Reichelt O， et al.Real indications for adrenalectomy in renal cell carcinoma.Eur Urol， Apr 1999， 35 （4）： 272-276.PMID： 10087387.

[47]Novick AC， Streem S， Montie JE， et al.Conservative surgery for renal cell carcinoma： a singlecenter experience with 100 patients.J Urol， Apr 1989， 141 （4）： 835-839.PMID： 2926874.

[48]Blom JH，van Poppel H，Marechal JM，et al.Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection： final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC） randomized phase 3 trial 30881.Eur Urol， Jan 2009， 55 （1）： 28-34.PMID： 18848382.

[49]Kwon T， Song C， Hong JH， et al.Reassessment of renal cell carcinoma lymph node staging：analysis of patterns of progression.Urology， Feb 2011， 77 （2）： 373-378.PMID： 20817274.

[50]Capitanio U，Suardi N，Matloob R， et al.Extent of lymph node dissection at nephrectomy affects cancer-specific survival and metastatic progression in specific sub-categories of patients with renal cell carcinoma （RCC）.BJU Int， Aug 2014， 114 （2）： 210-215.PMID： 24854206.

[51]May M，Brookman-Amissah S，Pflanz S， et al.Pre-operative renal arterial embolisation does not provide survival benefit in patients with radical nephrectomy for renal cell carcinoma.Br J Radiol，Aug 2009， 82 （981）： 724-731.PMID： 19255117.

[52]　Subramanian VS，　Stephenson AJ， Goldfarb DA，　et al.Utility of preoperative renal artery embolization for management of renal tumors with inferior vena caval thrombi.Urology， Jul 2009， 74（1）： 154-159.PMID： 19428069.

[53]Ankem MK， Nakada SY.Needle-ablative nephron-sparing surgery.BJU Int， Mar 2005， 95 Suppl 2： 46-51.PMID：15759352.

[54]Rabinovitch RA， Zelefsky MJ， Gaynor JJ， et al.Patterns of failure following surgical resection of renal cell carcinoma： implications for adjuvant local and systemic therapy.J Clin Oncol， Jan 1994，12 （1）： 206-212.PMID： 8270978.

[55]Baird AD，Woolfenden KA，Desmond AD，et al.Outcome and survival with nonsurgical management of renal cell carcinoma.BJU Int， May 2003， 91 （7）： 600-602.PMID： 12699467.

[56]Jewett MA， Mattar K， Basiuk J， et al.Active surveillance of small renal masses： progression patterns of early stage kidney cancer.Eur Urol， Jul 2011， 60 （1）： 39-44.PMID： 21477920.

[57]Smaldone MC， Kutikov A， Egleston BL， et al.Small renal masses progressing to metastases under active surveillance： a systematic review and pooled analysis.Cancer， Feb 15 2012， 118 （4）： 997-1006.PMID：21766302.

[58]Crispen PL， Viterbo R， Boorjian SA， et al.Natural history， growth kinetics， and outcomes of untreated clinically localized renal tumors under active surveillance.Cancer， Jul 01 2009， 115（13）： 2844-2852.PMID： 19402168.

[59]Rosales JC， Haramis G， Moreno J， et al.Active surveillance for renal cortical neoplasms.J Urol，May 2010， 183 （5）： 1698-1702.PMID： 20299038.

[60]Motzer RJ， Bacik J， Schwartz LH， et al.Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic　renalcell　carcinoma.J　Clin　Oncol，　Feb　01　2004，　22　　（ 3）：　454-463. PMID：14752067.

[61]Flanigan RC， Mickisch G， Sylvester R， et al.Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer： a combined analysis.J Urol， Mar 2004， 171 （3）： 1071-1076.PMID： 14767273.

[62]Kavolius JP， Mastorakos DP， Pavlovich C， et al.Resection of metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol， Jun 1998， 16 （6）： 2261-2266.PMID： 9626229.

[63]Smaldone MC， Fung C， Uzzo RG， et al.Adjuvant and neoadjuvant therapies in high-risk renal cell carcinoma.Hematol Oncol Clin North Am， Aug 2011， 25 （4）： 765-791.PMID： 21763967.

[64]Haas NB， Manola J， Uzzo RG， et al.Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk， non-metastatic renal-cell carcinoma （ECOG-ACRIN E2805）： a double-blind， placebo-controlled， randomised，phase 3 trial.Lancet， May 14 2016， 387 （10032）： 2008-2016.PMID： 26969090.

[65]Ravaud A， Motzer RJ， Pandha HS， et al.Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy.N Engl J Med， Dec 08 2016， 375 （23）： 2246-2254.PMID： 27718781.

[66]Motzer RJ， Michaelson MD， Redman BG， et al.Activity of SU11248， a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor，in patients with metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol， Jan 01 2006， 24 （1）： 16-24.PMID： 16330672.

[67]Motzer RJ， Hutson TE， Tomczak P， et al.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma.N Engl J Med， Jan 11 2007， 356 （2）： 115-124.PMID： 17215529.

[68]Motzer RJ， Hutson TE， Tomczak P， et al.Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol，Aug 01 2009， 27 （22）： 3584-3590.PMID： 19487381.

[69]秦叔逵.索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的单臂、开放、前瞻性多中心的IV期临床研究.中国，北京.第15届全国临床肿瘤学大会暨2012年CSCO学术年会.

[70]Najjar YG， Mittal K， Elson P， et al.A 2 weeks on and 1 week off schedule of sunitinib is associated with decreased toxicity in metastatic renal cell carcinoma.Eur J Cancer， Apr 2014， 50 （6）： 1084-1089.PMID：24559686.

[71]崔传亮，李思明，迟志宏，等.舒尼替尼服药2周/停药1周方案一线治疗转移性肾细胞癌患者的探索性研究.中华肿瘤杂志，2015，37（5）：375-378.

[72]Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis.Cancer Res， Oct 01 2004， 64 （19）： 7099-7109.PMID： 15466206.

[73]Escudier B， Szczylik C， Hutson TE， et al.Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol，Mar 10 2009， 27 （8）： 1280-1289.PMID： 19171708.

[74]Motzer RJ， Nosov D， Eisen T， et al.Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma： results from a phase III trial.J Clin Oncol， Oct 20 2013， 31（30）： 3791-3799.PMID： 24019545.

[75]周爱萍，何志嵩，于世英，等.索拉非尼治疗转移性肾癌的临床试验.中华泌尿外科杂志，2009， 30 （1）： 10-14.

[76]Sonpavde G， Hutson TE， Sternberg CN.Pazopanib， a potent orally administered small-molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma.Expert Opin Investig Drugs， Feb 2008， 17（2）： 253-261.PMID： 18230058.

[77]Sternberg CN， Davis ID， Mardiak J， et al.Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma： results of a randomized phase III trial.J Clin Oncol， Feb 20 2010， 28 （6）： 1061-1068. PMID：20100962.

[78]Sternberg CN， Hawkins RE， Wagstaff J， et al.A randomised， double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma：final overall survival results and safety update.Eur J Cancer， Apr 2013， 49 （6）： 1287-1296.PMID： 23321547.

[79]Motzer RJ， Hutson TE， Cella D， et al.Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med， Aug 22 2013， 369 （8）： 722-731.PMID： 23964934.

[80]Jun Guo， Jin Jie， Yiran Huang， et al.Comparison of PFS and safety for Asian compared to North American and European populations in the phase III trial of pazopanib versus sunitinib in patients with treatment-naive RCC （COMPARZ）.J Clin Oncol， 2013， 31 （suppl 6； abstr 366）.

[81]Hutson TE， Lesovoy V， Al-Shukri S， et al.Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma： a randomised open-label phase 3 trial.Lancet Oncol， Dec 2013， 14 （13）： 1287-1294.PMID： 24206640.

[82]Choueiri TK， Halabi S， Sanford BL， et al.Cabozantinib versus sunitinib as Initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk：The alliance A031203 CABOSUN trial.J Clin Oncol， Feb 20 2017， 35 （6）： 591-597.PMID： 28199818.

[83]Escudier B， Pluzanska A， Koralewski P， et al.Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma： a randomised， double-blind phase III trial.Lancet， Dec 22 2007，370 （9605）： 2103-2111.PMID： 18156031.

[84]Rini BI， Halabi S， Rosenberg JE， et al.Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma：final results of CALGB 90206.J Clin Oncol， May 01 2010， 28 （13）： 2137-2143.PMID： 20368558.

[85]Sarbassov DD，Guertin DA，Ali SM，et al.Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictormTOR complex.Science， Feb 18 2005， 307 （5712）： 1098-1101.PMID： 15718470.

[86]Hudson CC， Liu M，Chiang GG， et al.Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin.Mol Cell Biol， Oct 2002， 22 （20）： 7004-7014. PMID：12242281.

[87]Hudes G， Carducci M， Tomczak P， et al.Temsirolimus， interferon alfa， or both for advanced renalcell carcinoma.N Engl J Med， May 31 2007， 356 （22）： 2271-2281.PMID： 17538086.

[88]Sun Y， Rha S， Lee SH， et al.Phase II study of the safety and efficacy of temsirolimus in East Asian patients with advanced renal cell carcinoma.Jpn J Clin Oncol， Sep 2012， 42 （9）： 836-844. PMID：22844126.

[89]Motzer RJ， Bacik J， Murphy BA， et al.Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma.J Clin Oncol， Jan 01 2002， 20 （1）： 289-296. PMID：11773181.

[90]Bukowski RM.Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma：the role of interleukin-2. Cancer， Oct 01 1997， 80 （7）： 1198-1220.PMID： 9317170.

[91]Rosenberg SA， Yang JC， White DE， et al.Durability of complete responses in patients with metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2：identification of the antigens mediating response.Ann Surg， Sep 1998， 228 （3）： 307-319.PMID： 9742914.

[92]Yang JC，Sherry RM，Steinberg SM，et al.Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer.J Clin Oncol， Aug 15 2003， 21 （16）： 3127-3132. PMID：12915604.

[93]Geertsen PF， Gore ME， Negrier S， et al.Safety and efficacy of subcutaneous and continuous intravenous infusion rIL-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma.Br J Cancer， Mar 22 2004， 90（6）： 1156-1162.PMID： 15026795.

[94]盛锡楠，李峻岭，郭军，等.重组人源化白细胞介素-2治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床研究.中华肿瘤杂志，2008，30：129-133.

[95]Motzer RJ， Escudier B， Oudard S， et al.Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma： a double-blind， randomised， placebo-controlled phase III trial.Lancet， Aug 09 2008， 372 （9637）：449-456.PMID：18653228.

[96]Motzer RJ， Escudier B， Oudard S， et al.Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma ： final results and analysis of prognostic factors.Cancer， Sep 15 2010， 116 （18）： 4256-4265. PMID：20549832.

[97]Guo J， Huang Y， Zhang X， et al.Safety and efficacy of everolimus in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma resistant to vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitortherapy： an　open-labelphase　1b　study.BMC　Cancer， Mar21　2013， 13： 136. PMID：23514360.

[98]Rini BI， Escudier B， Tomczak P， et al.Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma （AXIS）： a randomised phase 3 trial.Lancet， Dec 03 2011， 378（9807）： 1931-1939.PMID： 22056247.

[99]Motzer RJ， Escudier B， Tomczak P， et al.Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma：overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol， May 2013， 14 （6）： 552-562.PMID： 23598172.

[100]Qin S， Bi F， Jin J， et al.Axitinib versus sorafenib as a second-line therapy in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma： results from a randomized registrational study.Onco Targets Ther， 2015， 8： 1363-1373.PMID： 26089686.

[101]Choueiri TK， Escudier B， Powles T， et al.Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma.N Engl J Med， Nov 05 2015， 373 （19）： 1814-1823.PMID： 26406150.

[102]Choueiri TK， Escudier B， Powles T， et al.Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma （METEOR）： final results from a randomised， open-label， phase 3 trial.Lancet Oncol，Jul 2016， 17 （7）： 917-927.PMID： 27279544.

[103]Schlumberger M， Tahara M，Wirth LJ，et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer.N Engl J Med， Feb 12 2015， 372 （7）： 621-630.PMID： 25671254.

[104]Motzer RJ HT， Glen H， et al.Randomized phase II， three-arm trial of lenvatinib （LEN）， everolimus （EVE）， and LEN+EVE in patients （pts） with metastatic renal cell carcinoma （mRCC）.J Clin Oncol， 2015， 33 （suppl； abstr 4506）.

[105]Amato R， Zhai J， Willis J， et al.A phase II trial of intrapatient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma.Clin Genitourin Cancer， Sep 2012， 10 （3）： 153-158. PMID：22551785.

[106]Mancuso A， Di Paola ED， Leone A， et al.Phase II escalation study of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who have been previously treated with anti-angiogenic treatment.BJU Int， Jan 2012， 109 （2）： 200-206.PMID： 22212284.

[107]Wang HK， Zhang HL， Zhu Y， et al.A Phase II trial of dosage escalation of sorafenib in Asian patients with metastatic renal cell carcinoma.Future Oncol， Oct 2014， 10 （12）： 1941-1951. PMID：25386811.

[108]Hutson TE， Escudier B， Esteban E， et al.Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol， Mar 10 2014， 32 （8）： 760-767.PMID： 24297950.

[109]Eichelberg C， Vervenne WL， De Santis M， et al.SWITCH： A randomised， sequential， openlabel study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatmentof　metastatic　renal　cell　cancer.Eur　Urol，　Nov　2015，　68　　（ 5）：　837-847. PMID：25952317.

[110]Rini BI， Michaelson MD， Rosenberg JE， et al.Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma.J Clin Oncol，Aug 01 2008， 26 （22）： 3743-3748.PMID： 18669461.

[111]Hainsworth JD， Rubin MS， Arrowsmith ER， et al.Pazopanib as second-line treatment after sunitinib or bevacizumab in patients with advanced renal cell carcinoma：a Sarah Cannon Oncology Research Consortium Phase II Trial.Clin Genitourin Cancer， Sep 2013， 11 （ 3）： 270-275. PMID：23665131.

[112]Rautiola J， Utriainen T， Peltola K， et al.Pazopanib after sunitinib failure in patients with metastatic renal cell carcinoma.Acta Oncol， Jan 2014， 53 （1）： 113-118.PMID： 23721300.

[113]Sosman JA， Puzanov I， Atkins MB.Opportunities and obstacles to combination targeted therapy in renal cell cancer.Clin Cancer Res， Jan 15 2007， 13 （2 Pt 2）： 764s-769s.PMID： 17255307.

[114]　Flaherty KT， Manola JB， Pins M， et al.BEST： A randomized phase II study of vascular endothelial growth factor， RAF kinase， and mammalian target of rapamycin combination targeted therapy with bevacizumab， sorafenib， and temsirolimus in advanced renal cell carcinoma--A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group （E2804）.J Clin Oncol， Jul 20 2015， 33 （21）： 2384-2391.PMID：26077237.

[115]盛锡楠，迟志宏，崔传亮，等.索拉非尼联合贝伐珠单抗用于晚期肾癌二线靶向治疗的Ⅱ期临床研究.中国新药杂志，2014，23（3）：317-320.

[116]Escudier B， Eisen T，Stadler WM，et al.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma.N Engl J Med， Jan 11 2007， 356 （2）： 125-134.PMID： 17215530.

[117]Motzer RJ， Rini BI， Bukowski RM， et al.Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA， Jun 07 2006， 295 （21）： 2516-2524.PMID： 16757724.

[118]Motzer RJ， Rini BI， Michaelson MD， et al.Phase 2 trials of SU11248 show antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma （RCC）.J Clin Oncol， 2005，23 （suppl； abstr 4508）.PMID： 27946523.

[119]Brahmer JR， Tykodi SS，Chow LQ，et al.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.N Engl J Med， Jun 28 2012， 366 （26）： 2455-2465.PMID： 22658128.

[120]Pal SK，Hu A，Chang M， et al.Programmed death-1 inhibition in renal cell carcinoma： clinical insights　and　future　directions.Clin　Adv　Hematol　Oncol，　Feb　2014，　12　　（ 2）：　90-99. PMID：24892254.

[121]Motzer RJ， Escudier B， McDermott DF， et al.Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma.N Engl J Med， Nov 05 2015， 373 （19）： 1803-1813.PMID： 26406148.

[122]Motzer RJ， Porta C， Vogelzang NJ， et al.Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma： an open-label， randomised phase 3 trial.Lancet Oncol， Mar 2014， 15 （3）： 286-296.PMID： 24556040.

[123]Jun Guo， Xinan Sheng， Zhihong Chi， et al.A randomized， open-label， multi-center phase II study to compare bevacizumab plus sorafenib versus sorafenib for the third-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma （NCT02330783）.J Clin Oncol， 2015， 33 （suppl； abstr e15591）.

[124]Choueiri TK， Plantade A， Elson P， et al.Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophoberenalcellcarcinoma.JClin　Oncol， Jan 01 2008， 26 （ 1）： 127-131. PMID：18165647.

[125]Stadler WM，Figlin RA，McDermott DF，et al.Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America.Cancer， Mar 01 2010， 116 （5）：1272-1280.PMID：20082451.

[126]Tannir NM， Plimack E， Ng C， et al.A phase 2 trial of sunitinib in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma.Eur Urol， Dec 2012， 62 （6）： 1013-1019.PMID： 22771265.

[127]Escudier B， Molinie V， Bracarda S， et al.Open-label phase 2 trial of first-line everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma：RAPTOR final analysis.Eur J Cancer， Dec 2016， 69： 226-235.PMID： 27680407.

[128]Andrew J.Armstrong SB， Tim Eisen， et al.Final clinical results of a randomized phase II international trial of everolimus vs.sunitinib in patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma（ASPEN）.J Clin Oncol， 2015， 33 （suppl； abstr 4507）.

[129]Xinan Sheng， Chuanliang Cui， Zhihong Chi， et al.A pilot， open-label phase II study of sorafenib combined with cisplatin plus gemcitabine for the treatment of patients with advanced renal collecting duct carcinoma.J Clin Oncol， 2014， 32 （suppl； abstr e15554）.

[130]Dutcher JP，Nanus D.Long-term survival of patients with sarcomatoid renal cell cancer treated with chemotherapy.Med Oncol， Dec 2011， 28 （4）： 1530-1533.PMID： 20717755.

[131]Tannir NM，Thall PF， Ng CS，et al.A phase II trial of gemcitabine plus capecitabine for metastatic renal cell cancer previously treated with immunotherapy and targeted agents.J Urol， Sep 2008， 180（3）： 867-872； discussion 872.PMID： 18635226.

[132]Richey SL， Ng C， Lim ZD， et al.Durable remission of metastatic renal cell carcinoma with gemcitabine and capecitabine after failure of targeted therapy.J Clin Oncol， Mar 10 2011， 29 （8）： e203-205.PMID：21172884.

[133]Haas NB， Lin X， Manola J， et al.A phase II trial of doxorubicin and gemcitabine in renal cell carcinoma with sarcomatoid features： ECOG 8802.Med Oncol， Jun 2012， 29 （ 2）： 761-767. PMID：21298497.

[134]Nanus DM， Garino A， Milowsky MI， et al.Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma.Cancer， Oct 01 2004， 101 （7）： 1545-1551.PMID： 15378501.

[135]Daniel C.Cho JAS， Mario Sznol， et al.Clinical activity， safety， and biomarkers of MPDL3280A，an engineered PD-L1 antibody in patients with metastatic renal cell carcinoma （mRCC）.J Clin Oncol，2013， 31 （suppl； abstr 4505）.

[136]Ren Z， Zhu K， Kang H， et al.Randomized controlled trial of the prophylactic effect of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions in patients with advanced hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol， Mar 10 2015， 33 （8）： 894-900.PMID： 25667293.

[137]Zhou A.Management of sunitinib adverse events in renal cell carcinoma patients：the Asian experience.Asia Pac J Clin Oncol， Jun 2012， 8 （2）： 132-144.PMID： 22524572.

[138]Eigentler TK， Hassel JC， Berking C， et al.Diagnosis， monitoring and management of immunerelated adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy.Cancer Treat Rev， Apr 2016， 45： 7-18.PMID：26922661.

[139]Bianchi M， Sun M，Jeldres C， et al.Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma：a population-based analysis.Ann Oncol， Apr 2012， 23 （4）： 973-980.PMID： 21890909.

[140]何慧清，许晓军，任志娟.经皮椎体成形术缓解多发性骨髓瘤疼痛和预防截瘫的疗效.实用肿瘤杂志， 2005， 20 （5）： 438-439.

[141]肾癌骨转移临床诊疗专家共识 （2008版）.中华肿瘤杂志，2010，32（4）：317-319.

[142]Escudier BJ， Powles T， Motzer RJ， et al.Efficacy of cabozantinib （C） vs everolimus （E） in patients （pts） with advanced renal cell carcinoma （RCC） and bone metastases （mets） from the phase III METEOR study.J Clin Oncol， 2016， 34 （suppl； abstr 4558）.

[143]Samlowski WE，Majer M，Boucher KM，et al.Multidisciplinary treatment of brain metastases derived from clear cell renal cancer incorporating stereotactic radiosurgery.Cancer， Nov 01 2008，113 （9）： 2539-2548.PMID： 18780316.

[144]Donat SM， Diaz M， Bishoff JT， et al.Follow-up for clinically localized renal neoplasms： AUA guideline.J Urol， Aug 2013， 190 （2）： 407-416.PMID： 23665399.