心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。调查数据显示，我国30～85岁居民中房颤患病率为0.77%［1］。血栓栓塞并发症是房颤致死致残的主要原因，而卒中是最常见的表现类型。房颤是卒中的独立危险因素，罹患房颤可使卒中风险增加5倍［2］。而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高［3］，给患者及社会带来严重经济负担。大量临床研究证实，抗凝治疗在房颤卒中预防中占有重要地位，合理应用抗凝药物可显著降低缺血性卒中发生率，并得到国内外众多权威指南的广泛推荐［4-6］。然而目前我国房颤患者抗凝治疗显著不足［1］，且传统抗凝药物华法林需定期监测凝血相关指标和调整剂量、与多种药物和（或）食物存在相互作用，限制了其临床广泛应用。

新型口服抗凝药物具有起效迅速、疗效可预测、无需常规凝血监测和常规调整剂量等优势。其中直接Xa因子抑制剂利伐沙班在我国获准用于非瓣膜病房颤患者预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞。本专家建议旨在帮助我国广大临床工作者合理规范使用利伐沙班（此专家建议待房颤卒中预防适应证批准后参考）。下面重点讨论利伐沙班在非瓣膜病房颤患者使用的相关临床问题。

一、利伐沙班的作用机制及药理学特征［7-14］

Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。每分子Xa因子活化产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。与凝血酶相比，Xa因子作用较单一，仅有促进凝血和炎症反应的作用。

利伐沙班特异性、直接抑制游离和结合的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。口服吸收迅速，2～4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%～100%。利伐沙班15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。与人体血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率较高，约92%～95%。利伐沙班主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7～11小时。在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg，1次／天与10mg，2次／天血浆峰浓度与谷浓度90%的区间范围重叠［13］，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成［14］。

二、利伐沙班适用人群和剂量［15］

对于CHADS₂≥1（具有以下任一项：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或一过性脑缺血发作病史）且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者，建议利伐沙班20mg，1次／天。对肌酐清除率（Ccr）30～49ml／min的患者，建议给予15mg，1次／天。对Ccr15～29ml／min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg，1次／天。

三、禁忌证

利伐沙班禁用于下述患者：对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏；有活动性出血；伴有凝血异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准（Child-Pugh）B和C级肝硬化；孕妇及哺乳期；Ccr＜15ml／min；血小板低于20×10⁹／L。

四、利伐沙班抗凝活性的检测

临床试验证实，利伐沙班抗凝作用可预测性好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积、与药物和食物相互作用少、无需常规监测凝血指标［10，16-19］。临床常用指标，如凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、国际标准化比值（INR）等不能反映利伐沙班的抗凝作用，不建议服用利伐沙班的患者进行上述检测［20］。但是，服用利伐沙班的患者如PT明显延长，可能提示出血风险增加。

尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但是在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险［20］，测定时应注明采血时间。服药2～4小时测为峰浓度，而下次服药前测为谷浓度。根据临床情况选择恰当采血时间。

1.PT

采用Neoplastin Plus法测定PT可评估利伐沙班的抗凝作用。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，与利伐沙班血药浓度的相关性差。而Neoplastin Plus法使用的检验试剂国际敏感度指数（ISI）较高，与利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依赖性［12，17］。

2.抗Xa因子活性测定

采用显色底物法抗Xa因子活性可测定利伐沙班血浆浓度［21］。由于Xa因子活性的抑制程度与利伐沙班血浆浓度密切相关，该方法测定利伐沙班血浆浓度特异性强，灵敏度高［20，22-23］。

五、利伐沙班用于非瓣膜病房颤卒中预防的研究证据

利伐沙班用于非瓣膜病房颤患者与华法林疗效对比（ROCK ET-AF）的Ⅲ期临床研究［17］采用随机、双盲、临床终点事件驱动设计，共纳入14264例非瓣膜病房颤患者，利伐沙班20mg每天1次与华法林（INR2～3）比较，结果显示，在意向治疗（ITT）人群，利伐沙班和华法林组主要疗效终点事件年发生率（卒中或非中枢神经系统全身性栓塞事件）分别为1.7%和2.2%（非劣效性检验P＜0.001）；而治疗期人群中，利伐沙班组主要疗效终点事件相对风险降低21%（优效检验P＜0.001）；次要疗效终点事件［卒中、非中枢神经系统性栓塞、心肌梗死（MI）和血管性死亡的复合事件］相对风险显著降低15%（P＝0.01），且利伐沙班组MI和全因死亡风险亦有降低趋势。利伐沙班组大出血和临床相关的非大出血事件率与华法林组相当。与华法林组相比，利伐沙班组患者颅内出血、关键器官出血和致死性出血的相对风险分别降低33%、31%和50%。

亚组分析显示［24-30］，包括复律、MI、卒中和（或）短暂脑缺血发作（TIA）、肾功能不全、老年人、心力衰竭和糖尿病各亚组主要疗效终点和安全性终点与研究总体结果一致。

ROCKET-AF研究中共纳入496例中国非瓣膜病房颤患者，结果显示利伐沙班组卒中或全身性栓塞事件率与华法林组相当（HR＝0.44，95%CI0.18～1.08）；利伐沙班显著降低出血性卒中风险（P＝0.036）。利伐沙班组大出血发生率较低（1.98%比3.92%，P＝0.174）。与华法林相比，利伐沙班显著降低关键器官出血（P＝0.036）、颅内出血（P＝0.036）及致命性出血的风险（P＝0.013）。肝功能异常发生率也低于华法林组。

六、利伐沙班在特殊情况下的使用

（一）围术期［21，31］

1.术前

长期服用利伐沙班的患者，如拟行择期手术，建议停用利伐沙班24小时后手术。

如需急诊手术，应停利伐沙班后至少12小时（最好为24小时）；如不能等待停药12小时后进行，可检测抗Xa活性，并权衡出血风险和急诊手术必要性。

低出血风险手术时，如体表脓肿切开或简单拔牙（不超过3颗），无需停药。尽量避免在利伐沙班给药后2～4小时进行有创操作。

2.术后

手术（择期或急诊手术）或有创操作后，如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8～12小时恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接。

3.轴索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）

轴索麻醉（脊柱／硬膜外麻醉）或脊柱／硬膜外穿刺时，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿风险。患者应至少停药24小时，否则不推荐进行轴索麻醉，改为全麻。接受有创性脊柱穿刺（如腰穿）的患者，利伐沙班给药需延迟24小时。

4.硬膜外留置导管

术后使用硬膜外留置导管的患者如抗凝治疗有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险，不建议使用利伐沙班。

（二）特殊患者［21，33］

1.高龄

高龄（年龄≥75岁）既是血栓栓塞也是出血的重要危险因素［32-33］。利伐沙班在老年人的半衰期为11～13小时，较年轻人（5～9小时）延长。同时，年龄与肾功能密切相关，肾小球滤过率随着年龄增加而降低。因此，需要估算并严密监测老年人的肾功能变化。

（1）对于肾功能正常的老年患者，推荐20mg，1次／天；对于Ccr≥50ml／min的老年患者，推荐20mg，1次／天；对于Ccr30～49ml／min的老年患者，推荐15mg，1次／天。应定期监测肾功能。

（2）建议年龄≥75岁且体重≤50kg的患者给药剂量为15mg，1次／天。

2.高出血风险患者

对于HAS-BLED［34］评分≥3的患者，建议剂量为15mg，1次／天。

3.肾功能不全

所有非瓣膜病房颤患者应该定期评估肾功能（Ccr或肾小球滤过率）。

（1）轻度肾不全（Ccr50～80ml／min）：剂量20mg，1次／天，建议每年复查肾功能。

（2）中度肾不全（Ccr30～49ml／min）：剂量15mg，1次／天，建议每半年复查肾功能。

（3）重度肾不全（Ccr15～29ml／min）：慎用利伐沙班，如需使用，剂量为15mg，1次／天；每3个月复查肾功能。

（4）Ccr＜15ml／min：不建议使用利伐沙班；对已用药患者，如肾脏功能恶化至Ccr＜15ml／min，应停药。

注：Ccr＝［（140－年龄）×体重（kg）］／［0.814×血浆肌酐（μmol／L）］，计算过程中应注意肌酐的单位，女性计算时需乘以系数0.85。

4.肝功能异常

轻度肝损害患者（Child-Pugh分级A）无需调整剂量。

利伐沙班禁用于凝血功能障碍、出血风险高的肝病患者，包括肝硬化患者（Child-Pugh分级B和C）。

5.非瓣膜病房颤合并急性冠状动脉综合征（ACS）和（或）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者

（1）房颤患者发作ACS：服用利伐沙班的非瓣膜病房颤患者，发生ACS时，应暂停利伐沙班，并给予双重抗血小板治疗（DAPT）。但对于出血风险高的患者应先仅给予阿司匹林，在利伐沙班停药24小时后再考虑DAPT治疗。

对于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，不推荐溶栓治疗，强烈建议直接PCI治疗；但若只能进行溶栓治疗，待利伐沙班停药24小时后再给予其他抗凝：如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和磺达肝癸钠。

对于非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，应尽量在利伐沙班停药24小时后再行冠状动脉造影术和介入治疗。

对于准备行PCI患者，建议经桡动脉途径，以降低穿刺部位出血风险；如有适应证或条件允许，建议行球囊血管成形术或裸金属支架（BMS），以减少（长期）三联治疗的必要性；术中可同时给予静脉抗凝治疗，推荐比伐卢定，但术后应立即停药；应尽量避免使用糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa拮抗剂；术后尽量缩短双联或三联治疗时间。

对于多支冠状动脉病变患者，建议行心脏旁路移植术，以避免长期三联治疗。

目前尚无新型ADP受体拮抗剂如普拉格雷、替卡格雷等与利伐沙班联合治疗的证据。

（2）房颤合并ACS的长期治疗：口服抗凝药物联合抗血小板治疗会增加出血风险，应综合采用GRACE、CHA2DS2／CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分系统评估患者动脉粥样硬化血栓形成、心源性卒中和出血风险并进行个体化治疗。

对于非瓣膜病房颤合并ACS患者未行PCI的患者，可选择单联抗血小板如氯吡格雷联合华法林。如进行PCI术，根据临床具体情况推荐三联或双联抗栓治疗（抗血小板联合抗凝治疗）。应尽量缩短三联治疗时间［建议裸金属支架置入术后治疗1个月；药物洗脱支架（DES）治疗3个月，至多6个月］，除非患者缺血性事件残余风险较高。之后可考虑单联抗血小板治疗联合华法林治疗。在该领域利伐沙班还缺乏研究证据，但是利伐沙班可与单个抗血小板联合。

（3）稳定性冠心病（CAD）：对于CAD患者新发房颤的治疗，可单独给予华法林抗凝治疗，不建议联合抗血小板治疗。利伐沙班可作为华法林的替代药物。

6.非瓣膜病房颤复律和（或）射频消融

ROCKET-AF研究中364例行心脏复律和射频消融患者的分析结果显示，利伐沙班组与华法林组患者长期卒中发生率和生存率差异无统计学意义；但是尚无更大规模的前瞻性研究证据。

对房颤患者行心脏复律之前，应口服抗凝治疗至少3周。对于服药依从性较好的患者，利伐沙班可安全有效地替代华法林；若患者依从性较差，应先行经食管超声心动图（TEE）检查以排除左心房血栓。复律后继续抗凝治疗至少4周。

建议射频消融术前抗凝3周，射频消融后至少抗凝2个月。对卒中高风险患者，特别是年龄≥75岁或有卒中和（或）TIA史，在射频消融后需长期抗凝治疗［35］。

7.非瓣膜病性房颤合并急性缺血性卒中

（1）急性期：对利伐沙班用药48小时内者，不建议进行重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗，可考虑介入治疗进行血运重建。

（2）恢复期：缺血性卒中急性发作后，如梗死体积小且无继发性颅内出血风险时，可继续利伐沙班治疗。建议遵从“1-3-6-12”原则，即：TIA发作后1天、轻度梗死（非致残性小梗死）发生后3天、中度梗死发生后6天、重度梗死（累及大部分动脉供血区的大梗死）发生后12天（甚至3周），可给予利伐沙班。

（三）抗凝药物之间的转换［21］

由于不同的抗凝药物作用机制和药物代谢动力学不同，当患者需要从一种抗凝药物转换为另一种时，需兼顾疗效和安全性。

1.由华法林转为利伐沙班

如果患者从华法林转换为利伐沙班，应先停华法林，密切监测INR。INR≤2.0时可立即给予利伐沙班。INR在2.0～2.5之间（目标范围低值）时可开始给利伐沙班，但最好为次日给药。INR＞2.5，应连续监测INR到上述范围再开始给药。

2.由利伐沙班转为华法林

从利伐沙班转换为华法林的患者，需重叠使用两个药物直至INR≥2.0，停利伐沙班。应晨服华法林和晚餐时服利伐沙班，华法林从标准剂量起始，并根据INR调整剂量。应在利伐沙班给药24小时后，即下一次利伐沙班给药之前检测INR。第1个月内，严密监测INR，直至INR稳定（即连续3次监测INR均为2.0～3.0）。

3.与静脉或皮下注射抗凝药物转换

对接受静脉或皮下注射抗凝药物（LMWH和磺达肝癸钠）治疗的患者，应于下次注射抗凝药物时给予利伐沙班。静脉普通肝素治疗患者，停药后即可给予利伐沙班。如利伐沙班患者需转换为注射用抗凝药物，应于下次利伐沙班给药时开始。

（四）联合用药［21］

联合用药可能影响利伐沙班的药代动力学和药效学，尤其是在高出血风险（例如肾功能不全）患者应该注意。总体上，与利伐沙班存在相互作用的药物较少。利伐沙班主要通过CYP3A4代谢，为转运体蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。利伐沙班在与影响这些通路的药物联合使用时应谨慎（表1）。

表1 联合用药对利伐沙班血浆浓度影响及推荐级别

注：由于决奈达隆使用的临床数据有限，应避免与利伐沙班联合使用。CYP：细胞色素P450；P-gp：P-糖蛋白

与其他抗凝药物和抗血小板药物联合使用会增加出血风险，必须评估获益-风险后谨慎使用。利伐沙班可与小剂量阿司匹林≤100mg／d合用，不建议利伐沙班与双联抗血小板联合（阿司匹林联合氯吡格雷或者其他噻吩并吡啶药物，例如噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛）。

与非甾体消炎药物（例如萘普生和布洛芬）联用可能增加出血风险。

七、利伐沙班的不良反应及处理原则［21］

主要不良反应为出血，其他常见不良反应包括恶心、γ-谷酰胺转肽酶（GGT）升高和转氨酶升高。轻微出血包括鼻衄、牙龈出血、淤斑、月经量增多等；严重出血表现为消化道出血、肉眼血尿等；危及生命的出血如颅内出血等。严重出血的年发生率＜1%。

1.预防

非瓣膜病房颤患者在抗凝治疗前及治疗过程中应注意评估患者出血风险（推荐HAS-BLED评分）［34，36］。HASBLED评分0～2者属于低出血风险患者，HAS-BLED≥3时提示出血风险增加；但HAS-BLED≥3不是抗凝治疗的禁忌，与低出血风险患者相比，高出血风险患者可从降低卒中风险中更多获益，应积极改善可纠正的出血危险因素，如良好控制血压、定期评估肾功能、尽量减少联合用药（如抗血小板药物和非甾体消炎药物等）。并注意严密临床监测。

2.处理［21］

根据出血严重程度和部位个体化处理。

发生轻度或局部出血时，首先应延迟或暂停给药，行局部压迫止血。

严重出血时停用利伐沙班；可给予药用炭或洗胃，减少药物吸收。进行局部压迫，根据情况评估是否需要采取手术，给予补液、输血、血流动力学支持治疗等措施。必要时可给予止血治疗，如凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、新鲜冷冻血浆（FFP）、重组凝血因子Ⅶa（rFⅦa）。

危及生命的出血：停用利伐沙班；如可能应手术止血；同时给予补液、输血、血流动力学等支持治疗，并积极给予PCC、FFP等止血治疗。

3.药物过量处理

由于吸收程度有限，服用利伐沙班50mg会出现上限效应，血浆药物水平不会随剂量增加而进一步升高。如果利伐沙班用药过量，应首先评估患者是否出血。无出血的患者，服药后短时间内可使用活性炭或洗胃，减少吸收，监测相关的凝血指标（见四、利伐沙班抗凝活性的检测）；如发生出血，参考出血的处理。

八、患者的长期管理

对服用利伐沙班的房颤患者，应定期随访与管理。利伐沙班每天1次给药有利于提高患者依从性。患者接受抗凝治疗后1个月及此后每3个月随访1次。建议在抗凝专业门诊进行患者随访。评估内容包括：服药依从性、血栓栓塞事件、出血事件、其他不良事件、联合用药情况及血液学检查评估等（具体内容见表2）。

表2 患者随访与管理建议

续表

注：TIA：短暂脑缺血发作；PPI：质子泵抑制剂；Ccr：肌酐清除率

九、利伐沙班在心血管疾病治疗的现状和展望

全球已有超过7.5万例患者入组利伐沙班多个大型国际临床研究，对其进行多领域疗效和安全性评价。目前利伐沙班在全球已广泛用于择期髋、膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防，非瓣膜病房颤患者卒中和全身性栓塞预防，以及VTE治疗和二级预防。在利伐沙班已经上市的欧美国家，目前已有500万例患者的用药经验。包括28项抗凝研究的meta分析结果也证实［37］，与对照组相比，利伐沙班均显著降低冠状动脉事件风险。此外，Xa因子抑制剂的特异性拮抗剂PRT4445的临床研究预计将于2013年下半年完成，体外实验和临床前实验证实，PRT4445可快速、持续逆转利伐沙班抗凝活性。

与传统抗凝治疗比较，利伐沙班可以简化非瓣膜病房颤患者的抗凝治疗，改善临床预后。应了解使用新型口服抗凝药可能会面临的问题，遵循推荐意见，尤其在特殊患者人群，以取得最佳的临床效果。

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