1　前言

在器官资源问题得到根本性解决之前，不断拓展器官来源是器官移植领域的永恒主题。亲属活体肾移植是解决器官短缺的有效方式之一，且已在全世界各移植中心成熟开展。跨越血型障碍的肾移植为这类患者带来了福音，从而部分缓解器官短缺问题。

1955年，Hume等[1]首次报道了10例ABO血型不相容肾移植（ABO-incompatible kidney transplantation，ABOi-KT），遗憾的是，8例发生了超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR），导致肾功能丧失。Alexandre等[2]在1987年首次报道了26例成功的ABOi-KT，为了克服排斥反应，作者在肾移植术前反复进行血浆置换（plasma exchange，PE），以去除受者体内预存的ABO血型抗体，术中同时进行了脾切除，以抑制术后由于血型抗体反弹引起的免疫排斥反应，达到了较好的效果，由此建立了ABOi-KT的基本框架。

早期的方案通常在移植术前或术中同时进行脾切除。然而，随着研究的深入发现，脾切除后受者不仅免疫功能低下，增加术后感染风险，还可能出现不明原因的胃肠道消化功能不良等不良反应，增加死亡风险，而且对抑制ABO血型抗体产生作用有限[3]。因此，2001年瑞典Tyden等首次介绍了不进行脾切除，而在术前使用利妥昔单抗的方法，成功进行了ABOi-KT[3-4]。到目前为止，术前利妥昔单抗的应用和去除血浆预存ABO血型抗体的处理构成了ABOi-KT术前处理的基本框架，也是其区别于ABO血型相容肾移植（ABO-compatible kidney transplantation，ABOc-KT）所在，为大多数移植中心所采用。

日本是全世界进行ABOi-KT最多的国家，目前已超过2400例，每年约30%的活体肾移植是ABOi-KT[5-7]。Opelz等[8]分析，2005至2012年在欧洲和澳大利亚协同移植研究注册的ABOi-KT有1420例，约占活体肾移植总数的4.2%。美国进行此类移植的比例相对较小，但这个数字在逐年增加[9]。自2006年12月我国开展此类手术以来[10]，常规进行ABOi-KT的移植中心数量和病例数都在不断增加。

为了避免HAR及加速性排斥反应，ABOi-KT需要在术前对受者进行血浆处理，以去除受者体内天然存在的ABO血型抗体。去除血浆ABO血型抗体的方法有多种。美国Montgomery等主要采用多次PE或PE联合使用静脉注射免疫球蛋白的方法[11]；日本Takahashi等则以双重滤过血浆置换（double filtration plasmaphresis，DFPP）为主要手段，去除血浆蛋白中的抗体成分[12]；瑞典Tyden等则主要使用血型抗原免疫吸附柱，特异性地去除受者体内ABO血型抗体[13]。目前，还没有足够的证据表明这3种处理方式孰优孰劣[14]。

ABOi-KT的围手术期处理方案经过多年的改进，现已具有与ABOc-KT相同、甚至更好的预后。Takahashi等[6]报道，自2001年摒弃脾切除采用新的方案以来，日本进行的1427例ABOi-KT，其1、3、5、9年移植物存活率分别达到96%、93%、91%和83%，与ABOc-KT存活率相当。Montgomery等[9]对美国280个移植中心1995至2012年进行的738例ABOi-KT总结发现，术后14d是ABOi-KT的高风险期，移植肾功能丧失的风险高于ABOc-KT组；而14d后两组受者、移植肾存活率均没有显著差异。这可能是因为术后2周是ABOi-KT移植肾发生免疫适应的关键时期，2周后移植肾对ABO血型抗体成功产生免疫适应[15]。Tyden等[16]综合了瑞典和德国3个中心60例受者的数据，在长达61个月的随访中，ABOi-KT组移植物存活率为97%，而同期开展的274例ABOc-KT组则为95%，受者生存率均为98%，两组无统计学差异。Fuchinoue等[17]报道60例ABOi-KT受者5年生存率为100%，高于ABOc-KT组的88.4%。因此，ABO血型已经不再是肾移植的独立危险因素。

为了使ABOi-KT有一个可操作方案，我们根据国际上已发表的文献，结合中国开展此项工作积累的相关经验，特制定本指南，供同道参考。由于目前国际上进行的ABOi-KT主要是活体肾移植，心脏死亡器官捐献（donor after cardiac death，DCD）供肾鲜有应用，因此本指南也主要探讨基于亲属活体的ABOi-KT。

2　ABOi-KT的适应证与禁忌证

2.1　适应证

ABOi-KT适用于终末期肾脏疾病患者，其适应证和禁忌证与ABOc-KT相似（表1）。也可参考2010年人民卫生出版社出版的《临床诊疗指南：器官移植分册》之《亲属活体肾脏移植临床诊疗指南》章节[18]。但ABOi-KT尤其适用于短时间内难以找到ABO血型匹配肾源，且具有以下情况之一者：①通过透析进行肾脏替代疗法效果差或（和）并发症多，危及生命；②患者不能接受其他肾脏替代疗法。

表1　ABO血型不相容肾移植适应证［18，25-26］

血浆处理之前受者基础血型抗体滴度与预后的关系目前仍存在争议。早期研究提示术前血型抗体基础滴度高与术后抗体介导排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）发生率及移植物失功呈正相关[19-21]。近来也有研究表明基础抗体滴度和术后移植物存活率无关，在日本部分移植中心，初始血型抗体滴度高于1∶1024仍不作为禁忌证，而瑞典及欧洲移植中心通常不对初始血型抗体滴度高于1∶128的患者进行移植[22-23]。无论如何，高滴度的基础抗体意味着较多的血浆处理次数、手术费用、术后抗体反弹、凝血功能紊乱[23-24]。

推荐意见：

1.进行血浆处理前，ABO血型不相容肾移植（ABOi-KT）受者的ABO血型抗体滴度，抗A IgG、IgM和抗B IgG、IgM抗体滴度要求均低于1∶256。（1-C）

2.局灶节段性肾小球硬化等原发病复发率相对较高，此类受者接受血浆处理及使用利妥昔单抗可以降低复发风险。（1-B）

3.抗肾小球基底膜病一般认为应该待抗基底膜抗体消失后进行，但血浆处理可降低相关抗体滴度，利妥昔单抗可以抑制相关抗体产生，因此有经验的移植中心可以在告知受者及家属风险后进行研究性移植。（2-C）

4.1型糖尿病并肾功能衰竭，如ABO血型不相容，也可以行胰肾联合移植。（1-B）

2.2　禁忌证

表2　ABO血型不相容肾移植禁忌证［18，27］

推荐意见：

5.既往ABO血型相容肾移植史不是ABOi-KT受者再次移植的禁忌证（1B）；而有ABOi-KT移植史的受者再次肾移植建议选择血型相容的供者（2-C）。

6.交叉配型阳性受者，可通过血浆置换（PE）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和使用利妥昔单抗跨越血型和配型障碍，移植成功并获得较好预后。（2-B）

3　ABOi-KT供者的手术适应证和禁忌证［18，27］

表3　ABO血型不相容肾移植供者手术适应证

表4　ABO血型不相容肾移植供者手术禁忌证

推荐意见：

7.在知情同意原则下，HBV、HCV阳性供者分别可以移植给HBV、HCV阳性受者。（1-B）

8.由于PE及双重滤过血浆置换（DFPP）能去除ABOi-KT受者血中包括抗HBsAg在内的抗体，因此建议在HBV、HCV阳性供肾移植给阴性受者前，检测受者血浆处理后血中抗HBsAg浓度，参照ABOc-KT指南执行；或仅在紧急情况下，符合知情同意原则，可以移植给阴性受者。（1-C）

4　组织配型

HLA匹配率和移植预后相关[28]。通常需要鉴定HLA-A、HLA-B、HLA-DR这3类在移植中最重要的抗原。为避免发生HAR，必须交叉配型。淋巴细胞毒交叉配合试验（complement dependent cytotoxicity，CDC）阴性受者，部分经ELISA或更敏感的Luminex分析仍显示阳性，提示其体内仍存在供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA），DSA的存在是独立危险因素，与术后AMR发生及移植物失功呈正相关，但是对移植受者生存率没有影响[29-31]。

部分研究提示O型受者较其他血型受者发生AMR的几率高[32]，但证据强度以及可重复性不足[16]。

推荐意见：

9.ABOi-KT供受者组织配型要求：HLA错配位点≤3个（1C）；淋巴毒交叉配合试验（CDC）<10%（1A）；群体反应性抗体（PRA）<20%（1C）；供者特异性抗体（DSA）阴性（Luminex平均荧光强度<1000）（1-B）。

10.部分PRA高但经CDC及Luminex检测显示DSA阴性者，仍可以移植。（1-D）

5　抗CD20单抗的应用

利妥昔单抗是一种嵌合型鼠抗人CD20单抗，CD20表达于人正常的初始B细胞与成熟B细胞，是B淋巴细胞的标志。利妥昔单抗特异性地与CD20抗原结合，可能通过补体依赖的CDC直接诱导B细胞凋亡或抗体依赖细胞介导的细胞毒反应而清除B细胞。最初应用于B淋巴细胞淋巴瘤的治疗，近来有文献报道其可有效防治体液性排斥反应[33]。目前，利妥昔单抗的应用已经在ABOi-KT中替代脾切除，成为常规手段[34-35]。使用抗CD20抗体与其他不含CD20的血浆处理方案相比，具有较好的移植物存活率，但其统计学意义尚存在争议[8，36-37]。

推荐意见：

11.ABOi-KT受者推荐使用利妥昔单抗，可根据CD19⁺B细胞的比例选择以下方案，并在使用过程中根据其比例变化做适当调整：CD19⁺B细胞比例在10%～15%者，术前4周、2周和24h分别使用100、100、100mg；CD19⁺B细胞比例≥15%者，术前4周、2周和24h分别使用200、100、100mg；CD19⁺B细胞比例≤10%者，术前4周、2周分别使用100、100mg；儿童及体质量低的受者酌情减量。（1-C）

12.对PRA阳性受者，推荐联合使用利妥昔单抗、DFPP或（和）PE，必要时可使用抗人胸腺免疫球蛋白（ATG）/抗CD3单克隆抗体（OKT3）等多抗或单抗。（2-C）

6　血浆处理

ABOi-KT受者术前处理的中心环节是尽可能清除体内抗A、抗B血型抗体，以避免发生HAR[38]。主要从3个方面入手：降低预存的ABO血型抗体滴度水平；降低ABO血型抗体反弹；调整好受者的凝血功能状态。ABOi-KT术前去除血型抗体的方法主要有：PE、DFPP和血浆免疫吸附3种处理方式。应用DFPP会去除绝大多数凝血因子，特别是纤维蛋白原，故现在一般与PE配合使用，以减轻由此造成的凝血功能紊乱综合征和低蛋白、低灌注综合征。

由于血型抗体测定方法及采用血浆处理方案的差异，不同国家的不同移植中心在手术当天对ABO血型抗体滴度的要求也存在差异，从1∶4到1∶32不等，但均能取得较好效果[12，23，39-40]。

术后2周内血浆的处理存在争议：有人认为应该在术后根据抗体滴度[11]或者不管抗体滴度，在固定时间点抢先进行血浆处理[39]；也有意见认为术后抗体滴度对预后没有影响，因此术后不进行血浆处理[12，23]。2周后免疫适应建立，血型抗体滴度不再考虑[6]。

推荐意见：

13.ABOi-KT手术当天对抗A和抗B血型抗体滴度要求：成年受者IgM≤1∶16且IgG≤1∶16；儿童受者IgM≤1∶64且IgG≤1∶64。　（1-B）

14.对合并凝血功能紊乱、严重低蛋白血症的受者术前血浆处理使用PE，并使用AB型血浆作为置换液。（1-B）

15.术前血浆处理过程中可同时执行血液透析、连续肾脏替代疗法、灌流等。（未分级）

16.术前血浆处理过程中避免肺水肿、心力衰竭。（1-A）

17.术前血浆处理过程中适当使用糖皮质激素，避免由于血制品输注带来的不良反应，如过敏反应等（2-B）；推荐使用枸橼酸钠抗凝（2-C）。

18.对于术前血浆处理后血型抗体滴度反弹较快的受者，推荐联合IVIG。（2-B）

19.DFPP一般与PE配合使用，推荐在PE和DFPP时以新鲜AB型血浆作为补充。（2-B）

20.PE后推荐使用抗生素预防感染（2C）；对于需要大量新鲜冰冻血浆行PE的受者（如血栓性血小板减少性紫癜），推荐注射乙肝免疫球蛋白（2-B）。

21.术后2周内监测血型抗体滴度，对于IgG或IgM血型抗体滴度≥1∶32者，建议进行1～2次PE（2C）；2周后不再进行PE（1-A）。

7　血型抗体滴度的监测

血型抗体滴度推荐检查方法包括：盐水介质凝集试验、胶体介质凝集试验、酶处理红细胞的凝集试验、抗球蛋白试验及其改良方法抗球蛋白试验、低离子凝聚胺试验。不同的实验方法之间，甚至相同的实验方法在不同的实验室测定同一份样本的血型抗体滴度存在较大偏差[41]。因此移植过程应该在同一实验室使用同一方法测定血型抗体滴度。

推荐意见：

22.ABOi-KT术前和术后均应监测抗A IgG、抗A IgM、抗B IgG和抗B IgM血型抗体。（1A）

23.术前分别在配型时、接受免疫抑制剂前后、接受利妥昔单抗前后、PE或（和）DFPP前后监测抗体滴度。（未分级）

8　免疫抑制方案

在ABOi-KT术前1周开始使用经典三联免疫抑制治疗，通常为他克莫司0.05～0.10mg·kg^-1·d^-1、霉酚酸酯1～2g/d或霉酚酸钠1.440g/d、甲泼尼龙20～80mg/d。术后3d内甲泼尼龙推荐使用高剂量，一般为500mg/d；之后逐渐减量，直至病情稳定后低剂量维持。与ABOc-KT相比，ABOi-KT受者术后30d可采用相同的免疫抑制方案。糖皮质激素撤除目前存在争议，有部分报道在ABOi-KT术后7d或1个月后停用激素，对排斥反应发生率、移植物存活均没有影响[23，42]。

推荐意见：

24.对存在高危或高致敏因素的受者（例如高PRA水平、再次移植、移植肾功能延迟恢复等），使用ATG或（和）IL-2受体单克隆抗体进行免疫诱导治疗。（1-C）

25.普遍采用CNI联合1种抗增殖类药物加糖皮质激素的三联免疫抑制方案作为免疫抑制维持治疗的初始方案，并将他克莫司作为CNI的一线药物。（1-B）

26.对糖皮质激素撤除方案普遍持谨慎态度，在没有严重并发症的情况下不主张完全停用，而倾向于小剂量维持。（2-B）

9　凝血功能紊乱的监测与治疗

由于大多ABOi-KT受者肝功能正常，很多移植中心在PE和DFPP后，常以白蛋白作为替代液，由此可能导致血小板减少，凝血因子丢失[23]。通常可以通过测定活化部分凝血活酶时间（active partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）分别反映内源性和外源性凝血情况。然而，■因子的丢失可能不会被这2种方法检测到[43]，导致APTT和PT处于正常值范围的出血。

推荐意见：

27.ABOi-KT手术当天对凝血功能要求：活化部分凝血活酶时间（APTT）24～46s；血浆凝血酶时间（TT）11～21s；纤维蛋白原（Fib）1.2～4.0g/L；D-二聚体<0.3mg/L。　（1-B）

28.术前常规检测PT、APTT、血小板、D-二聚体、血浆钙离子浓度；如果有出血证据，则输入新鲜AB型血浆，有条件的中心可根据检测凝血功能异常的具体情况补充相应凝血因子或凝血酶原复合物（1B）；术中、术后监测血浆钙离子浓度、血常规以及凝血指标（2-B）。

29.血浆处理过程中必须监测凝血功能（1A）；血浆处理时、处理后24h内或移植72h内应高度注意可能出现的消耗性凝血功能紊乱和（或）血栓性微血管病（2-C）。

30.外科性术后出血，则行手术止血；凝血因子丢失所致出血，则输入新鲜AB型血浆、冷沉淀，建议少使用止血药物；纤溶亢进致凝血功能紊乱出血，输入新鲜AB型血浆、冷沉淀和血小板时，同时使用肝素抗凝。（1-D）

31.低温和酸中毒可加重凝血功能障碍，整个围手术期建议使用电热毯等保温措施，维持体温不低于36℃，并维持内环境酸碱平衡。（1-D）

10　并发症及处理

10.1　外科并发症

ABOi-KT与ABOc-KT受者外科并发症发生率没有显著差异，包括：出血、血栓、移植肾动脉狭窄、移植肾自发破裂、动静脉瘘、输尿管瘘、输尿管梗阻、附睾炎以及睾丸鞘膜积液[40，44]。由于术前多次血浆处理，凝血因子、血小板损失或功能异常，肝素、枸橼酸钠等抗凝药物的应用，可能导致受者凝血功能紊乱，有文献报道这可能增加出血概率[45-46]。但是随着利妥昔单抗的应用、血浆处理次数的减少以及出血倾向减少，对于术前凝血功能正常的受者通常可根据术后凝血功能状态给予抗凝药物，其长期效果可能优于未抗凝者[47]。其他外科常见并发症及处理见《亲属活体肾脏移植临床诊疗指南》[18]。

推荐意见：

32.如凝血功能正常，术后给予6000IU低分子肝素，2次/d，持续3～7d；病情稳定后给予口服抗血小板药物如阿司匹林。（1-B）

33.如受者术后因低凝所致局部血肿，可不积极清除血肿。（2-B）

10.2　排斥反应

通常在临床上观察到移植受者血清肌酐升高和尿量减少时，需要考虑排斥反应的发生。移植肾穿刺活检是诊断排斥反应的金标准。ABOi-KT和ABOc-KT排斥反应发生率没有显著区别[6]。但术后48h至2周是ABOi-KT排斥反应的高发期，处理不当可能导致此时间段ABOi-KT排斥反应发生率高于ABOc-KT[9]。C4d染色对ABOi-KT体液排斥反应诊断没有指导意义[48]。

10.2.1　HAR

通过术前HLA配型及CDC、DSA检测，术前血浆处理去除血型抗体，一般不会发生HAR。

推荐意见：

34.ABOi-KT术后HAR尚无有效的治疗方法，一旦确诊需立即行移植肾切除手术。（1-A）

10.2.2　加速性排斥反应

加速性排斥反应一般发生在术后48h至7d。

推荐意见：

35.ABOi-KT术后发生加速性排斥反应的受者，建议使用PE联合大剂量IVIG，利妥昔单抗剂量增加至375mg/m²，必要时行挽救性脾切除（1-C）；同时及时调整免疫抑制方案，防止停药后再发生急性排斥反应（AR）（1-B）；对于极少数治疗无效的病例，应该尽早切除移植肾（2-C）。

10.2.3　急性排斥反应（acute rejection，AR）

AR一般可发生在术后任何阶段，但一般在术后3个月内。迟发的AR多在免疫抑制剂停用或减量、合并感染等情况时出现。

推荐意见：

36.移植肾多普勒彩色超声检查是目前AR较为理想的非创伤性诊断手段。（1-A）

37.推荐使用糖皮质激素作为急性细胞性排斥反应的初始用药，短期内连续发生AR，冲击量应当控制在5g以内（1D）；对于激素治疗效果不佳和复发的急性细胞性排斥反应受者，建议使用淋巴细胞清除性抗体，包括抗淋巴细胞球蛋白、ATG、OKT3（2-C）。

38.建议使用以下1个或多个方案治疗抗体介导的AR，可联用或不用糖皮质激素冲击治疗：PE、IVIG、蛋白酶体抑制剂、淋巴细胞清除性抗体。（2-C）

39.在治疗的同时应当及时调整免疫抑制剂治疗方案。（2-C）

10.2.4　慢性排斥反应

慢性排斥反应目前尚无特效药物，只能通过减少术前HLA错配、减少供肾缺血再灌注损伤、预防感染等手段进行预防。术后定期随访中若发现血清肌酐水平升高、蛋白尿等情况，应尽快入院筛查原因。

推荐意见：

40.免疫活动明显的受者可考虑加强免疫抑制方案，如加用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。如无逆转可能，应停用免疫抑制剂，恢复血液透析治疗，等待再次肾移植。（2B）

10.3　感染

ABOi-KT通常采用更强的免疫抑制，包括多次血浆处理及利妥昔单抗的使用。部分研究证实ABOi-KT受者发生CMV、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、多瘤病毒感染及肺炎概率高于ABOc-KT[49-50]。尚没有足够的证据表明利妥昔单抗增加感染的风险[51]。血浆处理过程中血液与外界接触，操作经验不足可能带来感染风险；但血浆处理后受者的低免疫球蛋白及低补体状态可能是感染增加的主要原因[52-54]。

应综合受者的免疫状态和感染情况考虑是否降低免疫抑制剂剂量。潜伏病毒的激活及结核复发或感染提示免疫抑制可能过度。细菌感染考虑降低糖皮质激素用量，病毒感染考虑减少他克莫司用量。出现中性粒细胞减少、免疫球蛋白比例低下等情况时，应首先考虑使用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和输注丙种球蛋白。

推荐意见：

41.ABOi-KT术后CMV感染发病率较高，大多表现为不明原因发热、白细胞和血小板减少、全身乏力、酸痛以及轻度的肝肾功能损害，推荐使用定量PCR检测血浆中CMV拷贝数确诊。（1-B）

42.除在CMV阴性供受者之间进行移植外，推荐预防性使用更昔洛韦或缬更昔洛韦，必要时可以使用CMV超敏免疫球蛋白。（2-C）

10.4　系统并发症

ABOi-KT与ABOc-KT相比，不会增加消化、心血管、代谢、骨关节、生殖等系统的并发症。

10.5　肿瘤

肾移植术后肿瘤发病率明显增加，约为同龄普通人群的100倍，但ABOi-KT与ABOc-KT相比，二者在肿瘤发生率上没有区别[55]。CNI停用或减量是治疗肾移植术后肿瘤的基础，或可将其替换为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

推荐意见：

43.当受者出现快速发生或复发的鳞癌，或全身多处出现皮肤癌变时，必须考虑更换或停用免疫抑制剂。（2-A）

44.有些受者以苯丁酸氮芥或环磷酰胺代替硫唑嘌呤，皮肤变化可以恢复，但常常导致移植物排斥反应。（2-D）

11　术后管理及随访

ABOi-KT术后随访和ABOc-KT相似。术后2周免疫适应已建立，血型抗体滴度检测不再必要。

推荐意见：

45.ABOi-KT术后定期随访，积极鼓励受者建立健康的生活方式，适量运动、合理饮食、根据需要减轻体质量；注意评估受者抑郁和焦虑状况。（未分级）

12　结语

ABOi-KT在日本和欧美国家目前已经常规开展。与ABOc-KT相比，ABOi-KT在移植物存活和受者预后方面均无差异，甚至更优。最近ABOi-KT供器官已经成功向DCD扩展[56-57]，因此，推广该术式可以在一定程度上缓解我国移植器官短缺的现状。在ABOi-KT成功开展后，ABO血型不相容心脏移植、肝移植等均得以成功开展[58]。ABOi-KT应用的血浆处理技术也改善了HLA高度致敏的受者预后[59]，使肾移植在跨越HLA的障碍上向前迈进了一大步。

然而，ABOi-KT目前依然存在一些待解决的问题，一些机制有待深入研究，治疗的成本/效益问题尚待进一步优化。在血浆处理方面，不同移植中心通常有不同的处理方案；可接受的抗体滴度不同移植中心有不同的标准；利妥昔单抗的应用及其剂量、疗程也存在多样性。在免疫适应机制方面，虽然有大量研究，但是核心和关键的原因仍未确定。对免疫适应机制的进一步阐明将有助于优化选择治疗方案，并为治疗方案的个体化应用提供依据。

13　利益声明

本指南的发布不存在与任何公司、机构或个人之间的利益冲突。

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