2012 年，西班牙慢性阻塞性肺疾病指南（Spanish guidelines for management of chronic obstru-ctive pulmonary disease，GesEPOC）率先制定了基于临床表型的个体化药物治疗方案，并不断获得新证据的支持。近期，GesEPOC 2017 发布，对慢阻肺风险分层、表型确定、稳定期慢阻肺药物治疗策略等内容进行了更新，旨在为慢阻肺提供更加个体化的治疗方案。本文对 GesEPOC 2017 进行了简要介绍和解读。

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种高发病率和高死亡率的疾病，造成了严重的家庭和社会负担，是当前社会面临的主要公共健康问题之一。慢阻肺临床表现差异很大，因此必须根据风险分层和临床表型进行个体化治疗 ^[1,2]。2012 年，西班牙慢阻肺指南（Spanish guidelines for management of chronic obstructive pulmonary disease，GesEPOC）首次建立了基于临床表型的个体化药物治疗方案。这种方法后来被其他国家指南所采纳，并不断获得新的证据支持。2017 年，GesEPOC 2017 发布。在新版指南中，原来的病情严重程度分类已被更简单的风险分层（低危或高危）所替代，新的风险分层基于肺功能、呼吸困难等级、急性加重史进行评估，且推荐仅对高危患者确定临床表型 ^[3]。GesEPOC 2017 采取了与 2012 年相同的临床表型，但对哮喘 - 慢阻肺重叠（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO）的诊断标准进行了更新。GesEPOC 2017 也对稳定期慢阻肺药物治疗策略进行了更新，根据患者的风险分层和临床表型，采取不同的药物治疗，更加倾向于个体化治疗。本文对 GesEPOC 2017 进行简要介绍和解读。

1 慢阻肺的诊断

对于吸烟或既往吸烟＞ 10 包年的成年人，出现呼吸道症状即疑诊为慢阻肺。肺功能检查时，使用支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first second，FEV₁）/ 用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜0.7即可确诊为慢阻肺。但值得注意的是，采用固定比值可能导致年轻人漏诊，老年人过度诊断 ^[4]。

流行病学研究显示，75% 以上的慢阻肺患者漏诊，漏诊者无论有无症状，发生急性加重和罹患肺炎的风险均增加，漏诊且有症状的慢阻肺患者死亡风险增加 ^[5]。最近的研究显示，慢阻肺早期干预有效 ^[6]。这些证据均表明，需要对慢阻肺患者进行全面诊断和早期治疗，而肺功能作为诊断慢阻肺的“金标准”，对慢阻肺高危人群（40 岁以上，累计吸烟史＞ 10 包年），不论有无呼吸道症状，进行肺功能检查均具有重要意义。

2 风险分层

对确诊的慢阻肺患者必须评估风险等级。风险等级定义为慢阻肺患者出现急性加重、疾病进展、未来并发症、需要更多的医疗资源或更高的死亡率的可能性。鉴于需要简化风险分层并调整诊断和治疗干预水平，GesEPOC 2017 提出了一种新的风险分层方法，分为 2 个风险等级，即低风险和高风险。这种风险分层并不意味着不同医疗水平之间的转诊。风险评估中所考虑的因素包括：采用支气管扩张剂后 FEV₁ 占预计值百分比（FEV₁% 预计值）评估气流受限程度；采用改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（modified British Medical Research Council， mMRC）评价呼吸困难程度和急性加重史（图 1）。界值的确定参照慢阻肺全球创议（global initiative for obstructive lung disease，GOLD）^[7]，FEV₁% 预计值为 50% 认为是区分重度、极重度、轻中度气流受限的界值；经治疗 mMRC 评分≥2 分或未经治疗 mMRC 评分＞ 2 分认为是呼吸困难程度高；中度急性加重 [ 至少需要全身激素和（或）抗生素的门诊治疗 ] 次数≥2 次或因急性加重而住院治疗认为将来急性加重风险更高。风险水平越高，越需要进行诊断和（或）治疗干预（表 1，表 2）。

GesEPOC 2017 不再采用 BODE（body mass in d ex，airflow obstruction，dyspnea，and exercise capa city）指数或 BODEx 指数，而是根据肺功能、 mMRC 评分及急性加重史对患者进行风险分层。与 GOLD 判断患者未来风险仅采用急性加重频率的单一指标相比，GesEPOC 2017 采用了多维指标，对临床实践的指导意义更大。同时，风险分层的简化进一步增加了临床实用性。此处提到的急性加重是指中重度急性加重，这一点与 GOLD 2017 不同。

3 确定临床表型

不同的临床表型有不同且特异的治疗策略。 GesEPOC 2017 仅推荐对高风险慢阻肺患者进行表型分型。GesEPOC 将慢阻肺表型分为四种：①非急性加重表型；②ACO ；③急性加重肺气肿型；④急性加重慢性支气管炎型（图 2）。

3.1 非急性加重表型 

近1 年发生中度急性加重次数≤1 次，未住院治疗。此类患者的生活质量下降、肺功能丧失、死亡风险相对于急性加重表型较低。

3.2 ACO 

根据最近的 GesEPOC 和西班牙哮喘管理指南（Spanish guidelines on the management of asthma，GEMA）^[8]，慢阻肺患者同时满足目前指南规定的支气管哮喘的诊断标准，或临床症状符合支气管哮喘特征，如支气管舒张试验强阳性 [FEV₁ 增加＞ 400 ml 且改善率＞ 15%，和（或）外周血嗜酸性粒细胞＞ 300 个 /mm³]，即可诊断为 ACO（图 3）。

3.3 急性加重肺气肿型 

任何慢阻肺患者近 1 年发生中度急性加重次数≥2 次或因慢阻肺急性加重住院次数≥1 次为急性加重型。肺气肿可以通过肺功能残气量 / 肺总量和一氧化碳弥散量测定，当考虑手术治疗或患者频繁发生急性加重时，建议行胸部 CT 检查。

3.4 急性加重慢性支气管炎型 

慢性支气管炎表现为咳嗽、咳痰，症状持续 2 年以上，每年持续 3 个月以上，建议行高分辨率计算机体层摄影术（high resolution computed tomography，HRCT）检查，以判断患者是否有支气管扩张；稳定期也应行痰培养检查，特别是痰液呈黄色或灰色时，反复出现痰培养阳性结果，提示患者有慢性支气管炎。

不同的临床表型有不同且特异的治疗方法。 GesEPOC 2017 基于风险分层和临床表现提出的表型更真实地反映了慢阻肺的个体化差异，贴近临床实践，可更好地指导慢阻肺的个体化治疗。此外， GesEPOC 2017 明确提出 ACO 并简化了诊断标准，临床实用性进一步提高。

4 稳定期慢阻肺的治疗

慢阻肺治疗的大体目标包括：减少呼吸道症状，减少急性加重频率和严重程度，改善患者预后。治疗时必须同时兼顾患者短期受益（疾病控制）和中长期目标（减少急性加重风险）。任何慢阻肺的治疗都必须采取一系列治疗措施：戒烟、适度营养、适合患者年龄和病情的活动、评估和治疗合并症以及疫苗接种等。GesEPOS 2017 主要介绍了慢阻肺的药物治疗。

4.1 低风险慢阻肺的治疗 

不推荐抗炎治疗，药物治疗应包括长效支气管扩张剂（long acting bronchodilators，LABD），就预防急性加重而言，长效抗胆碱能药物（long acting muscarinic antagonists， LAMA）的效果优于长效β₂ 受体激动剂（long acting β₂ agonists，LABA），首选LAMA^[9]。根据病情，按需使用短效支气管扩张剂（short acting bronchodilators，SABD），但绝大多数有症状的慢阻肺患者应持续接受 LABD 治疗。使用单支气管扩张剂治疗后仍有明显症状或运动受限时，建议改为双支气管扩张剂（LAMA/LABA）治疗。

4.2 高风险非急性加重表型慢阻肺的治疗 

相对于单支气管扩张剂，LABA 与 LAMA 联合能明显改善患者呼吸困难症状，提高生活质量，减少急救药物的使用 ^[10]。此类表型慢阻肺患者的初始治疗是联合使用支气管扩张剂（LAMA/LABA）。使用双支气管扩张剂治疗仍持续出现呼吸困难的患者可加用茶碱（缓释剂型，每次 200 ～ 300 mg，每天 2 次），与支气管扩张剂呈现叠加效应，使用时注意避免不良反应。

4.3 ACO 的治疗 

ACO 表现为更强的支气管嗜酸性粒细胞炎症，吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）/LABA 作为首选药物能改善肺功能和呼吸道症状，减少急性加重次数。需要定期随访，评估治疗反应，选择最低限度的 ICS 长期吸入治疗。病情更加严重的患者可考虑 ICS/LABA/LAMA 三联治疗。三联治疗对于存在可逆性气流受限的慢阻肺患者有良好的效果 ^[11]。

4.4 高风险急性加重肺气肿表型慢阻肺的治疗 

LABA/LAMA 联合作为治疗除外 ACO 的急性加重表型的一线治疗。如两药联合治疗后急性加重情况未得到很好的控制，推荐使用三联药物治疗（LAMA/LABA/ICS）。对于急性加重表型患者，长期使用羧甲司坦和 N- 乙酰半胱氨酸能减少急性加重发作次数 [12,13]。

4.5 高风险急性加重慢性支气管炎型慢阻肺的治疗 

起始治疗为双支气管扩张剂，根据每例患者的特征确定最佳治疗方案，可选择的药物包括 ICS、化痰药、抗生素。磷酸二酯酶 -4 抑制剂可以预防表现为慢性咳嗽和咳痰、频发急性加重的重度慢阻肺患者的急性加重 ^[14]。罗氟司特与 LABD（LABA 或 LAMA）或三联（LABA/LAMA/ICS）联用时，可以预防急性加重。常规使用剂量为每次 0.5 mg，每天 1 次。罗氟司特已被建议作为二线药物治疗急性加重慢性支气管炎型和严重气流受限的慢阻肺患者，应关注其不良反应，同时避免与茶碱联用。 GesEPOC 2017推荐对近1年急性加重发作次数≥3 次的高危慢阻肺患者长期使用大环内酯类抗生素以减少急性加重发作次数。具体方案为：红霉素，每次 250 mg，每日 2 次，持续 1 年；阿奇霉素，每次 500 mg，每日 1 次，每周用药 3 天，持续 1 年，或阿奇霉素，每次 250 mg，每日 1 次，持续 1 年，如果冬季（11 月至次年 5 月）未发生急性加重，则继续使用。这一治疗方法需要参考患者的临床指标、听觉、肝功能、痰培养及药敏试验结果等，应严格监测可能发生的不良反应，如 QT 间期延长、听力损害、细菌耐药等，并每年评估治疗可能的风险与收益。由于喹诺酮类抗生素是治疗重度慢阻肺急性加重的首选抗生素，保持此类抗生素的敏感性很重要。因此不推荐长期使用喹诺酮类抗生素作为预防用药。慢阻肺合并支气管扩张患者，抗感染治疗应遵从支气管扩张治疗指南。

此外，GesEPOC 2017 还提到了长期家庭氧疗和α₁- 抗胰蛋白酶增强疗法，在此不作过多阐述。

5 稳定期慢阻肺初始治疗流程和随访期调整治疗方案

稳定期慢阻肺的初始治疗流程见图 4。需要注意的是，在改变治疗方案前，需要检查患者吸入技术掌握的程度，检查是否有合并症导致的相关症状。

当慢阻肺疾病进展、症状持续或加重、发生急性加重时，应增加治疗药物。但当治疗后患者症状改善或达到稳定状态，是否能够减药或撤药，目前证据仍然不足。年龄、合并症改变、症状季节性变化和急性加重、新药上市、治疗策略调整及卫生学和非药物措施的更新等都会影响治疗，应定期重新评估调整慢阻肺的药物治疗。更加个体化的治疗有助于改善患者预后。目前已有的证据包括：①支气管扩张剂治疗仅在给药期间发挥作用，撤除支气管扩张剂、使用低效支气管扩张剂或减少使用时间将导致患者肺功能和（或）症状恶化；②与哮喘类似，在 ACO 患者中尝试减少 ICS 剂量直至最小有效剂量，但不建议撤除 ICS ；③急性加重表型患者如药物减量，必须根据临床判断，从最不重要、短期或长期内可能出现不良反应的药物开始减量；④长期使用 ICS 可能出现一系列不良反应。必须评估每例患者使用 ICS 的风险 - 效益比。目前一致认同“撤除 ICS 是可行的”这一观点，但何时撤除，尚未达成共识。临床实践中，对所有超适应证应用 ICS 的患者，均推荐撤除 ICS。对有 ICS 相关不良反应（既往肺炎、骨质疏松、控制不佳的糖尿病、皮肤脆弱等）的重度患者，也考虑撤除 ICS。近 1 年未出现急性加重的稳定期患者，若血嗜酸性粒细胞＜ 300 个 /mm³，也推荐撤除 ICS。

GesEPOC 2017 提出了初始治疗和随访期治疗调整概念，根据疾病状态等多种因素调整药物治疗，而不是如 GOLD 升降阶梯的治疗策略，更加符合临床实践。

6 小结

GesEPOC 2017 简化了风险分层标准，仅在高危患者中确定临床表型，更新了治疗策略，增加了撤除 ICS 的建议，加入了多种新证据，使该指南更加适用于临床实践。临床表型的提出是慢阻肺个体化治疗的一大进步，但无论是 GOLD、GesEPOC，还是中国指南，已知的临床表型都具有局限性，不能囊括所有慢阻肺患者，也不能显示慢阻肺合并症，对未来急性加重的判断也不精确。相信随着微生物组学、基因组学、大数据、物联网技术的发展，以及更多循证医学证据的加入，会有更多新的临床表型被发现，个体化治疗也会更加精确。

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